Les maladies génétiques

MODULE PEDIATRIE
Les maladies génétiques
Novembre 2006
I) DEFINITION.




Groupe de maladies caractérisées par une anomalie de fonctionnement ou une absence
d'une partie du patrimoine génétique.
6000 maladies.
Rares pour la plupart.
3 grands groupes :
o maladies chromosomiques.
o Maladies monogéniques.
o Maladies multifactorielles (plusieurs gènes +/- facteurs environnementaux).
II) LE PATRIMOINE GENETIQUE L’ADN.


Ensemble des gènes (génotype), identique à chaque cellule, qui constitue l'information de
fonctionnement des cellules (3 milliards de bases en double hélice).
Conditionne les caractères physiques d'un individu (phénotype).
III) LES CHROMOSOMES.


46 chromosomes chez l'homme :
o 23 provenant de la mère.
o 23 provenant du père.
o 22 autosomes.
o 2 chromosomes sexuels.
Caryotype : forme compacte de l'ADN en métaphase.
IV) LES GENES.





Environ 30 000 gènes.
Deux exemplaires (allèles) paternel et maternel du même gène.
homozygote = identique.
hétérozygote = différents.
Dominant = s'exprime à l'état hétérozygote.


Récessif = s'exprime à l'état homozygote.
codominant = les deux allèles s'expriment.
Loi de Mendel
FEMME
HOMME
B
b
B
BB
Bd
b
Bd
dd
V) ANOMALIES CHROMOSOMIQUES.









1 naissance/300.
Accidentelles dans 98 % (non liées à un remaniement chromosomique hérité d'un des
parents).
Avortements spontanés dans 90 % des cas.
Explique 2/3 des fausses couches du 1e trimestre.
Facteurs favorisant :
o âge maternel.
o Inducteurs de l'ovulation.
o Radiations ionisantes.
o Antimitotique.
Les différentes anomalies :
o anomalies de nombre.
o Anomalies de structure (cassure chromosomique suivie d'un recollement anormale).
o Anomalies monogéniques :
 plus de 5000 maladies la plupart rares.
 Anomalies d'un seul gène.
 Erreur de code génétique de différents types (anomalies dans la fabrication
des protéines correspondantes).
 Acquis par mutation de novo.
 Transmis par la loi de Mendel.
Maladie à transmission autosomique dominante :
o exemple : Achonroplasie, maladie de Marfan, myotomie de Steinert.
o Expressivité variable : manifestation clinique différente chez les sujets atteints.
o Pénétrance : chez le porteur du gène muté % de ceux qui développent la maladie.
Maladie à transmission autosomique récessive :
o exemple : mucoviscidose, Thalassémie, maladies métaboliques.
Maladies génétiques récessives liées au chromosome X. :
o exemple : daltonisme, hémophilie, myopathie de Duchenne.
o Dans le cas théorique d'une mutation récessive :
 seuls les garçons sont atteints.
 Les femmes hétérozygotes (ou conductrices) ne développent pas la maladie.
 Une femme hétérozygote à :


 un risque sur deux d'avoir un garçon atteint.
 Un risque sur deux d'avoir une fille conductrice.
Un garçon mon atteint de la maladie n'a pas de risque de transmettre la
maladie.
Il n'y a jamais de transmission d'un père à son fils.
VI) MALADIES MULTIFACTORIELLES.



Transmission polygénique.
Influence de l'environnement :
o facteur déclenchant.
o Gènes de prédisposition.
Exemple :
o fente palatine, bec de lièvre.
o Maladies cardio-vasculaires.
o Épilepsie.
o Cancer du sein, du colon.
o Diabète...
VII) AUTRES MODES DE TRANSMISSION.



VIII)



ADN mitochondriale.
o Présent dans l'ovule, transmission mère enfant.
À empreinte parentale.
o Expression différente en fonction du parent transmetteur.
o Exemple : syndrome Angelman, Prader Willy.
À mutation variable.
o Syndrome X. fragile, maladie de Steinert.
MOYEN DE DIAGNOSTIC.
Clinique description du phénotype correspondant à l'anomalie génétique.
Mode de transmission compatible.
Mise en évidence de l'anomalie :
o chromosomique caryotype +/- haute résolution, puces à ADN.
o Génétique FISH (gène connu).
A) Quand rechercher une maladie génétique pendant la grossesse ?
 âge maternel avancé.
 Grossesses antérieures avec anomalie chromosomique.





mortinaissance antérieure avec anomalie chromosomique.
Remaniement chromosomique équilibré (translocation, inversion,...) Ou non (marqueur,
mosaïque, aneuploïdie sexuelle) chez un des parents.
Dépistage maternel sérique anormal.
Anomalie foetale décelée à l'échographie.
Examen qui n'est pas sans risque (1 % des fausses couches).
B)






Quand rechercher une maladie génétique après la naissance ?
phénotype évocateur d'un syndrome chromosomique courant.
Hypotonie néonatale, dysmorphie, malformations.
Ambiguïté sexuelle.
Retard mental, troubles du comportement, dysmorphie, malformations.
Troubles du développement sexuel et de la croissance.
Phénotype d'un syndrome avec micro délétion, duplication.
IX) PRISE EN CHARGE.




Pluridisciplinaire : médicale, paramédicale.
Association de malades.
Conseils génétiques.
Espoir : thérapie génique.