publicité • OCTOBRE 2010 Réponses à vos questions sur MULTAQMC MULTAQMC peut-il être utilisé chez les enfants? L’innocuité et l’efficacité du médicament n’ont pas été établies chez les enfants âgés de moins de 18 ans et l’utilisation de MULTAQMC n’est donc pas recommandée dans leur cas.1 Qu’est-ce que MULTAQMC et quelle est son indication? MULTAQMC (chlorhydrate de dronédarone) est un agent antiarythmique indiqué pour le traitement des patients qui présentent ou qui ont déjà présenté une fibrillation auriculaire (FA), afin de réduire le risque d’hospitalisation pour cause d’affection cardiovasculaire attribuable à la fibrillation auriculaire1. Quelles sont les contre-indications de MULTAQMC? MULTAQMC est contre-indiqué : • chez les patients qui souffrent d’insuffisance cardiaque congestive grave (de stade IV selon la NYHA) ou d’une autre affection entraînant un état hémodynamique instable; • chez les patients qui présentent un bloc auriculoventriculaire du deuxième ou du troisième degré ou une maladie du nœud sinusal (sauf s’il est utilisé conjointement avec un stimulateur cardiaque qui fonctionne); • chez les patients qui souffrent de bradycardie (< 50 bpm); • chez les patients qui prennent en concomitance de puissants inhibiteurs de la CYP 3A4, tels que le kétoconazole, l’itraconazole, le voriconazole, la cyclosporine, la télithromycine, la clarithromycine, la néfazodone et le ritonavir; • chez les patients qui prennent en concomitance des médicaments pouvant provoquer des torsades de pointes, tels que les phénothiazines, les antidépresseurs tricycliques et certains macrolides administrés par voie orale, les antiarythmiques de classes I et III; • chez les patients qui présentent un intervalle QT ≥ 500 ms calculé selon la formule de Bazett; • en présence d’une insuffisance hépatique grave; • durant la grossesse et l’allaitement; et • chez les patients qui ont déjà présenté des réactions d’hypersensibilité à la dronédarone ou à l’un des composants du produit ou du contenant1. MULTAQMC peut-il être utilisé durant la grossesse? L’emploi de MULTAQMC est contre-indiqué chez les femmes enceintes ou qui pourraient le devenir. Les femmes capables d’avoir des enfants doivent utiliser des moyens contraceptifs efficaces durant le traitement par MULTAQMC 1. MULTAQMC peut-il être utilisé durant l’allaitement? On ne sait pas si MULTAQMC est excrété dans le lait maternel. Par conséquent, on doit conseiller aux mères à qui l’on prescrit un traitement par MULTAQMC de mettre fin à l’allaitement1. MULTAQMC peut-il être utilisé chez les personnes âgées? MULTAQMC a été étudié sur plus de 4 500 patients âgés de 65 ans ou plus présentant une fibrillation auriculaire ou un flutter auriculaire (dont plus de 2 000 patients âgés de 75 ans ou plus). MULTAQMC s’est révélé d’une efficacité et d’une innocuité comparables chez les personnes âgées et les patients plus jeunes1. Sous quelle forme et à quelle puissance est présenté MULTAQMC? MULTAQMC se présente en comprimés destinés à l’administration par voie orale. Chaque comprimé de MULTAQMC renferme du chlorhydrate de dronédarone équivalant à 400 mg de dronédarone1. Quelle est la dose recommandée de MULTAQMC? Les patients doivent prendre une dose fixe de MULTAQMC. La dose recommandée chez l’adulte est d’un comprimé de 400 mg deux fois par jour, au petit-déjeuner et au souper. Aucune dose de charge ni titration n’est nécessaire et les patients commencent le traitement à raison de 400 mg deux fois par jour dès le premier jour1. Faut-il ajuster la dose de MULTAQMC chez les personnes atteintes d’insuffisance rénale ou hépatique? Aucun ajustement de dose n’est nécessaire chez les personnes atteintes d’insuffisance rénale. MULTAQMC est minimalement excrété par les reins. MULTAQMC est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique grave1. Peut-on réduire en poudre les comprimés de MULTAQMC? On ne dispose pas de données relatives à l’efficacité des comprimés réduits en poudre. Par conséquent, il n’est pas recommandé de le faire1. Peut-on couper les comprimés de MULTAQMC? La dose recommandée de MULTAQMC est de 400 mg deux fois par jour. Le fait de couper les comprimés modifie la dose recommandée. On ne dispose pas de données relatives à l’innocuité ou à l’efficacité d’autres doses que 400 mg deux fois par jour. Par conséquent, il n’est pas recommandé de couper les comprimés1. Que doit faire le patient en cas d’oubli d’une dose? Une dose oubliée doit être sautée et le patient doit attendre l’heure prévue de la prochaine dose et continuer de prendre le médicament selon l’horaire habituel. Il ne faut pas prendre deux doses à la fois1. Comment MULTAQMC doit-il être conservé? Il faut conserver MULTAQMC à 25 °C, en limitant les écarts de température entre 15 et 30 °C, et garder le produit dans son emballage d’origine1. Quel est le mode d’action de MULTAQMC? MULTAQMC est un bloqueur de multiples canaux qui inhibe les courants potassiques, ce qui a pour effet d’accroître la durée du potentiel d’action cardiaque et de prolonger les périodes réfractaires (classe III). Il inhibe aussi les courants sodiques (classe Ib) et calciques (classe IV). Enfin, il exerce un effet anti-adrénergique non compétitif (classe II)1. Comment MULTAQMC est-il absorbé? MULTAQMC doit être pris avec des aliments. Après son administration par voie orale à la suite d’un repas, il est bien absorbé (dans une proportion d’au moins 70 %) dans les intestins, d’où il accède à la circulation générale. Toutefois, en raison de la biotransformation présystémique (effet de premier passage), la biodisponibilité absolue de la dronédarone (administrée avec des aliments) s’établit à 15 %1. publicité • OCTOBRE 2010 Comment MULTAQMC est-il métabolisé? La dronédarone subit une biotransformation importante, laquelle dépend surtout de la CYP 3A41. Comment MULTAQMC est-il excrété? Après l’administration par voie orale, environ 6 % de la dose radiomarquée est excrétée dans l’urine, principalement sous forme de métabolites (absence de substance inchangée excrétée dans l’urine), et 84 % est excrétée dans les fèces, principalement sous forme de métabolites. La demi-vie d’élimination terminale de la dronédarone est d’environ 25 à 30 heures, et celle de son métabolite (N-débutyle), d’environ 20 à 25 heures. Chez les patients, la dronédarone et son métabolite sont complètement éliminés du plasma dans les deux semaines qui suivent la fin d’un traitement à la dose de 400 mg, deux fois par jour1. Quelle est l’efficacité de MULTAQMC? Dans l’étude ATHENA, la plus vaste étude jamais publiée sur la fibrillation auriculaire, MULTAQMC a permis de réduire significativement le risque de première hospitalisation pour cause d’affection cardiovasculaire ou de mortalité toutes causes confondues (critère d’évaluation composé principal). En ce qui concerne le deuxième critère d’évaluation – la mortalité toutes causes confondues –, la différence entre le nombre de décès dans les deux groupes de traitement n’a pas atteint la signification statistique1,2*. Fréquence de première hospitalisation pour cause d’affection cardiovasculaire RRR 26 % NNT=13 Adapté de la monographie de produit de MULTAQMC et de Hohnloser SH et coll., 20091,2 Quel a été l’effet de MULTAQMC sur la FA et en quoi cela a-t-il été lié aux hospitalisations pour cause d’affection cardiovasculaire? La réduction des hospitalisations pour cause d’affection cardiovasculaire a été le résultat de la réduction des récurrences de FA et d’autres arythmies supraventriculaires1†. du critère d’évaluation principal a été constante dans tous les sous-groupes de patients étudiés qui recevaient également un traitement habituel1,2*. * Au cours de l’étude ATHENA, une étude comparative réalisée à double insu et avec groupe placebo, des patients atteints de FA ou de flutter auriculaire (FLA) paroxystique ou persistant ont été répartis au hasard de manière à recevoir 400 mg de dronédarone (n = 2301) ou un placebo (n = 2 327) 2 fois par jour en plus d’un traitement courant durant une période maximale de 30 mois. Tous les patients devaient également avoir subi, dans les 6 mois précédents, un ECG à 12 dérivations mettant en évidence une FA ou un FLA. Ils ont été traités et suivis pendant 12 mois au moins. Les traitements courants comprenaient notamment les médicaments utilisés pour régulariser la fréquence cardiaque (p. ex., les bêtabloquants, les antagonistes du calcium et la digoxine), les antithrombotiques (p. ex., les antagonistes de la vitamine K, l’aspirine et d’autres antiplaquettaires) et/ou d’autres traitements cardiovasculaires tels que les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IECA), les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARA) et les statines. En ce qui concerne l’un des autres paramètres d’évaluation secondaires, soit « la mortalité toutes causes confondues », la différence entre le nombre de décès survenus dans les deux groupes de traitement n’était pas significative sur le plan statistique. † MULTAQMC n’est pas indiqué pour le traitement des arythmies supraventriculaires. Analyses de sous-groupes sélectionnés – Critère d’évaluation principal Fréquence des hospitalisations pour cause d’affection cardiovasculaire dues à la FA ou à d’autres arythmies supraventriculaires durant la période de l’étude Fréquence de première hospitalisation pour cause d’affection cardiovasculaire ou de mortalité toutes causes confondues NNT=13 Adapté de la monographie de produit de MULTAQMC 1. RRR 24,2 % NNT=13 NNT=nombre de sujets qu’il est nécessaire de traiter. Adapté de la monographie de produit de MULTAQMC et de Hohnloser SH et coll., 20091,2. MULTAQMC a permis de réduire significativement le risque de première hospitalisation pour cause d’affection cardiovasculaire (critère d’évaluation secondaire)1,2*. Quelle a été l’efficacité de MULTAQMC dans la réduction des hospitalisations pour cause d’affection cardiovasculaire dans différents sous-groupes de patients qui recevaient un traitement en concomitance? La diminution des hospitalisations pour cause d’affection cardiovasculaire ou des décès toutes causes confondues a été constante dans l’ensemble des sous-groupes, quels que soient les caractéristiques initiales des sujets et les médicaments qu’ils prenaient en concomitance. La réduction Adapté de la monographie de produit de MULTAQMC et de Hohnloser SH et coll., 20091,2 (a) Déterminé d’après le modèle de régression de Cox. (b) Valeur de p de l’interaction entre les caractéristiques initiales et le traitement, selon le modèle de régression de Cox. (c) Les antagonistes du calcium ayant pour effet de diminuer la fréquence cardiaque se sont limités au diltiazem, au vérapamil et au bépridil.1 publicité • OCTOBRE 2010 L’efficacité de MULTAQMC a-t-elle été démontrée dans d’autres études que l’étude ATHENA? Dans l’analyse des études EURIDIS et ADONIS regroupées réalisée par la suite, MULTAQMC a permis de réduire significativement le risque d’hospitalisation pour cause d’affection cardiovasculaire ou de mortalité toutes causes confondues3‡. Fréquence d’une première hospitalisation pour cause d’affection cardiovasculaire ou de mortalité toutes causes confondues RRR 27 % oraux n’a pas soulevé de préoccupation liée à l’innocuité. Dans un essai clinique, MULTAQMC (600 mg, deux fois par jour) a eu pour effet d’augmenter de 1,2 fois l’exposition à la S-warfarine, sans toutefois modifier l’exposition à la R-warfarine, et n’a augmenté le RNI que de 1,07 fois1. au cours des essais cliniques (< 1 %) ont été des troubles du système nerveux (agueusie et dysgueusie), des problèmes de peau et de tissus sous-cutanés (dermatite, dermatite allergique, eczéma, érythèmes [incluant l’érythème et l’éruption cutanée érythémateuse] et réaction de photosensibilité)1. Quel est le profil de tolérabilité de MULTAQMC? MULTAQMC a été généralement bien toléré. Les raisons d’abandon du traitement par MULTAQMC les plus fréquemment invoquées ont été les troubles intestinaux (3,2 % vs 1,8 % avec le placebo). Dans les cinq études, un abandon prématuré du fait d’effets indésirables s’est produit chez 11,8 % des sujets traités par MULTAQMC et chez 7,7 % des sujets du groupe placebo1. Quel est l’effet de MULTAQMC sur la créatinine plasmatique? MULTAQMC a souvent provoqué une élévation de la créatine plasmatique (élévation moyenne d’environ 10 µmol/L) peu de temps après le début du traitement, mais qui a atteint un plateau au bout de sept jours. Les valeurs sont revenues telles qu’elles se présentaient au départ au cours de la semaine ayant suivi l’arrêt du traitement1. Des études portant sur des sujets en bonne santé ont montré que cette élévation était liée à l’inhibition de la sécrétion de créatinine au niveau tubulaire sans que cela ait d’effet sur la filtration glomérulaire ou sur le débit sanguin rénal1,4§. Quelles sont les réactions indésirables les plus fréquemment rencontrées avec MULTAQMC? Les effets indésirables survenus à une fréquence ≥ 1 % chez les sujets des groupes dronédarone des essais cliniques contrôlés par placebo ont été1 : Des effets indésirables moins courants observés Adapté de Singh BN et coll., 20073. ‡ Dans le cadre des études EURIDIS et ADONIS, 1 237 patients ayant déjà présenté une FA ou un FLA ont été randomisés pour recevoir de la dronédarone à 400 mg, 2 fois par jour (n = 828) ou un placebo (n = 409) en plus des traitements courants, lesquels pouvaient comprendre la digoxine, les antagonistes du calcium (pour diminuer la fréquence cardiaque), les bêtabloquants (à l’exception du sotalol), les anticoagulants oraux, les traitements antiplaquettaires au long cours, les statines et les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IECA). Les patients avaient éprouvé au moins 1 épisode de FA/FLA documenté à l’ECG au cours des 3 mois précédant la randomisation et avaient été en rythme sinusal durant au moins 1 heure. Tous les sujets ont été suivis pendant 12 mois. Qu’a démontré le profil d’innocuité de MULTAQMC? Le profil d’innocuité de la dronédarone administrée à raison de 400 mg deux fois par jour repose sur cinq études comparatives avec placebo portant sur 6 285 sujets (dont 3 282 ont été traités par MULTAQMC), soit les études ATHENA, EURIDIS, ADONIS, ERATO et DAFNE. D’après l’expérience clinique, la dronédarone exerce un faible effet proarythmique. Cependant, des effets proarythmiques peuvent se manifester dans des situations particulières, telles que la prise concomitante de médicaments favorisant l’arythmie et/ou les troubles électrolytiques1. Au cours des essais cliniques, l’administration concomitante de MULTAQMC et d’anticoagulants Réactions indésirables Troubles gastro-intestinaux Diarrhée Nausée Douleurs abdominales Vomissements Dyspepsie Placebo (N=2 875) 5,8 % 3,1 % 2,8 % 1,1 % 1,0 % Dronédarone 400 mg 2 f.p.j (n = 3 282) 9,0 % 4,9 % 3,5 % 2,0 % 1,5 % Troubles généraux et touchant le point d’administration Fatigue Asthénie 3,6 % 1,7 % 4,3 % 2,3 % Troubles cardiaques Bradycardie 1,3 % 3,3 % 1,6 % 2,7 % 0,9 % 1,3 % Troubles cutanés et sous-cutanés Éruptions cutanées (notamment de type généralisé, maculaire et maculopapuleux) Prurit Adapté de la monographie de produit de MULTAQMC 1. § Dans une étude croisée randomisée, contrôlée par placebo et à double insu, 12 hommes en bonne santé ont été répartis au hasard pour recevoir 400 mg de dronédarone deux fois par jour ou un placebo, pendant sept jours. Les mesures de base et en cours de traitement de la fonction rénale ont été effectuées de façon strictement standardisée en évaluant la clairance et l’excrétion électrolytique de la créatinine, de la sinistrine, du para-amino-hippurate et du N-méthylnicotinamide. À quelle fréquence faut-il mesurer la créatinine plasmatique au cours d’un traitement par MULTAQMC? Il est recommandé de mesurer le taux de créatinine plasmatique sept jours après la mise en route du traitement. Si les résultats obtenus se situent au-dessus de la limite supérieure de la normale, il faut utiliser cette nouvelle mesure comme valeur de référence1. Devrait-on abandonner un traitement par MULTAQMC en cas d’élévation de la créatininémie? Une élévation de la créatininémie ne commande pas nécessairement l’interruption du traitement par MULTAQMC ni par les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IECA) ou les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARA)1. Devrait-on abandonner un traitement par MULTAQMC chez un patient qui expérimente des effets secondaires? Tout patient peut expérimenter des effets secondaires. Le traitement ne devrait pas être abandonné, sauf avis contraire du médecin1. publicité • OCTOBRE 2010 Peut-on augmenter progressivement la dose de MULTAQMC pour éviter les effets secondaires gastro-intestinaux? À ce jour, aucune expérience n’a été réalisée sur l’augmentation progressive de la dose. La dose recommandée est de 400 mg deux fois par jour chez l’adulte. MULTAQMC doit être pris à raison d’un comprimé de 400 mg deux fois par jour, au petit-déjeuner et au souper1. de boissons contenant du jus de pamplemousse lorsqu’ils prennent de la dronédarone1. Y a-t-il des interactions médicamentmédicament, médicament-aliment, médicament-herbe médicinale avec MULTAQMC? Interactions médicament-médicament La dronédarone, dont la biotransformation dépend principalement de la CYP 3A4, est un inhibiteur modéré de la CYP 3A4 et un inhibiteur léger de la CYP 2D6. Par conséquent, les agents qui inhibent ou induisent la CYP 3A4 peuvent interagir avec la dronédarone, et la dronédarone peut interagir avec les produits médicinaux qui sont des substrats de la CYP 3A4 et de la CYP 2D6. La dronédarone peut aussi inhiber le transport de la P-glycoprotéine (P-gP). Cependant, elle ne risque pas d’inhiber significativement les isoenzymes CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2C8 et CYP 2B6. Il existe également un risque d’interaction pharmacodynamique entre la dronédarone et les bêtabloquants, les antagonistes du calcium et les digitaliques1. L’administration concomitante de dronédarone et de médicaments qui prolongent l’intervalle QT (comme les phénothiazines, le bépridil, les antidépresseurs tricycliques, certains macrolides oraux et les antiarythmiques des classes I et III, qui peuvent induire des torsades de pointes) est contreindiquée en raison du risque d’effet proarythmique que comportent ces associations1. Au cours des essais cliniques, les patients traités par la dronédarone ont reçu divers médicaments en concomitance, notamment des bêtabloquants, des digitaliques, des antagonistes du calcium (y compris des agents ayant pour effet de diminuer la fréquence cardiaque), des statines et des anticoagulants oraux1. Pour la liste complète des interactions médicament-médicament établies ou potentielles, consulter le tableau 3 de la monographie de produit1. En résumé MULTAQMC est indiqué pour le traitement des patients qui présentent ou qui ont déjà présenté une fibrillation auriculaire, afin de réduire le risque d’hospitalisation pour cause d’affection cardiovasculaire attribuable à la fibrillation auriculaire1. L’emploi de MULTAQMC est contre-indiqué chez les patients qui souffrent d’insuffisance cardiaque congestive (ICC) grave (de stade IV selon la NYHA) ou d’une autre affection entraînant un état hémodynamique instable. MULTAQMCdoit être administré avec prudence aux patients atteints d’ICC modérée (de stade III selon la NYHA) et seulement si l’on juge que les bienfaits escomptés l’emportent sur les risques. L’emploi de MULTAQMC est aussi contre-indiqué chez les patients qui présentent un bloc auriculo-ventriculaire du deuxième ou du troisième degré, ou une maladie du nœud sinusal (sauf s’il est utilisé conjointement avec un stimulateur cardiaque qui fonctionne); chez les patients qui souffrent de bradycardie (< 50 bpm); chez les patients qui présentent un intervalle QTc ≥ 500 ms calculé selon la formule de Bazett en présence d’une insuffisance hépatique grave; durant la grossesse; durant l’allaitement; chez les patients qui ont déjà présenté des réactions d’hypersensibilité à la dronédarone ou à l’un des composants du produit ou du contenant1. MULTAQMC ne doit pas être administré chez les patients qui prennent en concomitance de puissants inhibiteurs de la CYP 3A4 tels que le kétoconazole, l’itraconazole, le voriconazole, la cyclosporine, la télithromycine, la clarithromycine, la néfazodone et le ritonavir. L’administration concomitante de dronédarone et de médicaments qui prolongent l’intervalle QT (par exemple, les phénothiazines, le bépridil, les antidépresseurs tricycliques, certains macrolides administrés par voie orale et les antiarythmiques de classes I et III, qui peuvent induire des torsades de pointes) est contreindiquée en raison du risque d’effet proarythmique que comportent ces associations. On doit mettre fin au traitement par les antiarythmiques de classe I ou III (tels que la flécaïnide, la propafénone, la Interactions médicament-aliment Jus de pamplemousse : la consommation répétée de 300 mL de jus de pamplemousse (un inhibiteur de la CYP 3A4), trois fois par jour, a multiplié par trois l’exposition à la dronédarone. Par conséquent, il faut aviser les patients de ne pas consommer Interactions médicament-herbes médicinales L’administration concomitante de dronédarone et de millepertuis, qui est un puissant inducteur de la CYP 3A4, n’est pas recommandée, étant donné que le millepertuis diminue l’exposition à la dronédarone1. quinidine, le disopyramide, le dofétilide, le sotalol et l’amiodarone) avant d’amorcer le traitement par MULTAQMC 1. Les effets indésirables les plus souvent observés chez les patients ayant reçu MULTAQMC à 400 mg, 2 fois par jour, étaient la diarrhée (9,0 %), les nausées (4,9 %), la fatigue (4,3 %), les douleurs abdominales (3,5 %), la bradycardie (3,3 %), les éruptions cutanées (notamment de type généralisé, maculaire et maculopapuleux) (2,7 %), l’asthénie (2,3 %), les vomissements (2,0 %), la dyspepsie (1,5 %) et le prurit (1,3 %)1. Il est recommandé d’établir les valeurs initiales de la créatinine plasmatique 7 jours après la mise en route du traitement par la dronédarone. Si les résultats obtenus pour la créatinine plasmatique lors de l’épreuve de laboratoire se situent au-dessus de la limite supérieure de la normale, il faut utiliser cette nouvelle mesure comme valeur de référence en tenant compte du fait qu’une telle élévation est prévisible avec la dronédarone, étant donné que ce médicament peut influer sur les valeurs initiales. Une élévation de la créatininémie ne commande pas nécessairement l’interruption du traitement par la dronédarone ni par les inhibiteurs de l’ECA ou les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine (ARA)1. La réalisation d’épreuves de laboratoire subséquentes est à la discrétion du médecin traitant1. Prière de consulter la monographie de MULTAQMC pour obtenir des renseignements sur la sélection des patients, la posologie, les mises en garde et les précautions qui se rapportent à MULTAQMC à l’adresse suivante : www.sanofi-aventis.ca. MULTAQMC est une marque de commerce de sanofi-aventis. Références: 1.Monographie de produit de MULTAQMC, sanofi-aventis Canada Inc., 31 juillet 2009. 2.Hohnloser SH et coll. Effect of dronedarone on cardiovascular events in atrial fibrillation. New Engl J Med, 2009;360:668-78. 3.Singh BN et coll. Dronedarone for maintenance of sinus rhythm in atrial fibrillation or flutter. New Engl J Med, 2007;357:987-99. 4.Tschuppert Y et coll. Effect of dronedarone on renal function in healthy subjects. Br J Clin Pharmacol, 2007;64:785-91. Veuillez consulter le résumé des renseignements posologiques Q&R est publié par Les Éditions Rogers Limitée, 1200, avenue McGill College, bureau 800, Montréal (Québec) H3B 4G7. Tél. : 514 843-2569, Téléc. : 514 843-2183. Ce Q&R ne peut être reproduit, en tout ou en partie, sans l’autorisation écrite de l’éditeur. © 2010