Actualités des médicaments antiarythmiques :la dronédarone

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La Lettre du Cardiologue - n° 411 - janvier 2008
Actualités des médicaments antiarythmiques :
la dronédarone
Recent advances in antiarrhythmic drugs: dronedarone
IPJ.M. Davy*, F. Raczka*, M. Ferrière*, T.T. Cung*
* Département de cardiologie, CHU de Montpellier.
POINTS FORTS
La dronédarone est un antiarythmique développé à par-
tir de la structure de l’amiodarone, mais ne comportant pas
de molécule d’iode.
Les données expérimentales et cliniques accumulées ces
10 dernières années ont permis de conrmer un prol élec-
trophysiologique et pharmacocinétique favorable :
– c’est un médicament antiarythmique agissant sur de
nombreux canaux ioniques, comme l’amiodarone, et asso-
ciant ainsi des eets de classe I, II, III et IV ;
– la demi-vie est plus brève que celle de l’amiodarone
(48 heures) et le métabolisme d’élimination libère un mé-
tabolite d’activité antiarythmique modeste ;
– il n’y a pas d’eet thyroïdien, ni d’argument pour une thé-
saurismose tissulaire ;
– il n’y a pas d’eet proarythmique signicatif sur les modè-
les expérimentaux.
L’ecacité clinique a été évaluée dans quatre études cli-
niques, contre placebo, qui ont démontré une ecacité de
la dronédarone à la dose de 400 mg 2 fois par jour dans la
prévention des récidives de la FA paroxystique et de la FA
persistante et dans le contrôle de la fréquence ventriculaire
dans la FA permanente :
– il n’y a pas eu d’eet proarythmique, et notamment pas
de torsades de pointes, dans ces études ;
– un doute existe sur la tolérance de la dronédarone en cas
d’insusance cardiaque sévère ;
– une étude de morbimortalité dans la FA à haut risque est
actuellement en cours, portant sur plus de 4 600 patients,
âgés et hypertendus, et devrait préciser la place de la droné-
darone en présence de cardiopathie.
Mots-clés : Amiodarone – Dronédarone – Antiarythmique –
Fibrillation auriculaire – Intervalle QT.
Keywords: Amiodarone – Dronedarone – Antiarrythmic drug –
Atrial fibrillation – QT interval.
L’amiodarone est actuellement l’antiarythmique le
plus utilisé, notamment à l’étage auriculaire. Son
efficacité est remarquable, en moyenne 2 fois plus
importante que celle des autres antiarythmiques de classe I
ou de classe III (1, 2). Sa tolérance cardiaque est particu-
lièrement favorable, car l’amiodarone ne s’accompagne ni
d’un risque significatif de torsades de pointes, ni de troubles
conductifs intraventriculaires, ni d’effets inotropes négatifs
en cas d’insuffisance cardiaque congestive ; mais les effets
délétères extracardiaques de l’amiodarone sont importants,
touchant près de 30 % des patients après quelques années
d’utilisation, qu’il s’agisse de complications thyroïdiennes,
pulmonaires ou hépatiques, et peuvent mettre en jeu le
pronostic vital (3, 4).
Depuis plusieurs années, des tentatives ont été menées pour
développer d’autres antiarythmiques (5-7), notamment un
antiarythmique semblable à l’amiodarone mais dépourvu des
molécules d’iode qui semblent responsables des effets extra-
cardiaques délétères. Un de ces dérivés, la dronédarone, a été
très étudié. Depuis plus de 10 ans, plus de 30 publications ont
été consacrées à la dronédarone, avec des données expérimen-
tales mais aussi cliniques permettant de préciser son profil
électrophysiologique, antiarythmique et pharmacocinétique,
analysé dans plusieurs revues générales (8-13). Les études
cliniques randomisées sont plus récentes. Cinq études ont
déjà été présentées et sont en cours de publication, seule la
première, DAFNE, ayant été publiée (14). Nous évaluerons
successivement :
– la pharmacologie expérimentale in vitro ;
– la pharmacologie expérimentale in vivo ;
– la pharmacologie clinique ;
– les études cliniques randomisées.
LA PHARMACOLOGIE EXPÉRIMENTALE IN VITRO
La structure de la dronédarone se rapproche très étroitement
de celle de l’amiodarone, les deux atomes d’iode en moins
(figure 1). En revanche, comme l’amiodarone, la dronédarone est
un bloqueur de multiples canaux ioniques et possède des effets
de classe I, II, III et IV (tableau) démontrés par de nombreuses
études expérimentales (15-23).
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Figure 1. Structures comparées de l’amiodarone (A) et de la
dronédarone (B) [9].
Rat normal
A
o
– 40
(mV) 3 x 10-6 mol
3 x 10-5 mol
1 x 10-5 mol
Témoin
Figure 2. Eets sur le potentiel d’action ventriculaire d’un cœur
normal (A) et après infarctus (B) [16].
BRat après infarctus
o50
1 x 10-5 mol
3 x 10-5 mol
Témoin
3 x 10-6 mol
o
(ms)
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Effets antiarythmiques de classe I ou bloqueurs sodiques
Sur l’oreillette humaine, isolée, la dronédarone bloque le canal
sodique de façon croissante aux concentrations comprises entre
0,03 mol/l et 3 mol/l. En comparaison avec l’amiodarone, les concen-
trations efficaces s’établissent dans un rapport de 1 à 10, mais il n’y
a pas plus d’effet de dépendance de la fréquence (“use-dependence”)
ni d’effet sur la récupération de l’excitabilité du canal sodique.
Effets antiarythmiques de classe II ou action anti-
adrénergique
Comme l’amiodarone, la dronédarone a un effet inhibiteur sur les
bêtarécepteurs, d’une part, et sur les récepteurs de l’adénylcyclase,
d’autre part (15). Il semble que ce produit agisse cependant en
aval de la chaîne de la signalisation adrénergique, peut-être au
niveau de la protéine G, et cet effet est indépendant d’éventuels
effets sur la thyroïde et sur les hormones thyroïdiennes (24).
Inhibition des courants potassiques et calciques : effets
de classe III et de classe IV
La dronédarone bloque les courants potassiques à la fois IKr,
IKs et IK1 avec 50 % de blocage (“IC50”) de 3 µmol, 10 µmol et
30 µmol respectivement sur les cellules ventriculaires de cobaye
ou de chien. Cet effet a aussi été retrouvé par F. Aimond et al. (16)
sur les cellules myocardiques du rat, mais il apparaît moindre
après infarctus du myocarde (figure 2).
Parallèlement, une inhibition du courant calcique de type lent
(ICaL) a été démontrée, avec une IC50 à 0,18 µmol. Cet effet a
été retrouvé sur les canaux potassiques élémentaires, avec un
effet prédominant sur Herg et moins marqué sur KvLQT1, mais
on a pu montrer que le site de blocage sur Herg différait du site
de blocage habituel des antiarythmiques de type III (23). Enfin,
il existe un effet très marqué de la dronédarone sur les canaux
potassiques sensibles à l’acétylcholine : il est 100 fois plus marqué
que celui de l’amiodarone sur ces mêmes canaux. La dronédarone
a ainsi une activité très particulière sur les cellules sinusales isolées
de l’oreillette de lapin, et cet effet était indépendant d’un effet sur
les récepteurs muscariniques M2, sensibles à l’acétylcholine.
Pas d’inhibition de l’échangeur sodium-potassium
Alors que l’amiodarone inhibe la pompe sodium-potassium, cette
action n’a pas été retrouvée avec la dronédarone, comme A.D. Pitt
et al. l’ont démontré sur les cellules ventriculaires de lapin (22).
Effets vasodilatateurs
Sur le cœur de cobaye isolé et perfusé, les propriétés vasodilata-
trices coronaires de l’amiodarone et de la dronédarone ont été
évaluées ; leurs effets étaient similaires et apparaissaient pour
une concentration comprise entre 0,01 et 10 µmol/l. En revanche,
ces effets semblent dépendre de l’activité de la NO synthase pour
l’amiodarone alors qu’ils semblent en être indépendants pour
Tableau. Eet “multicanal” de l’amiodarone et de la dronédarone (11).
Dronédarone Amiodarone
Courants sortants cobaye (IC50, μmol)
IKr (ventricule) 2-3 10
IKs (ventricule) 10 30
IK1 (ventricule) > 30 ≤ 30
IK-Ach (atrial) 0,01 1
Courants entrants
INa (humain ; 3 μmol) − 97 % − 41 %
ICa-L (cobaye ; IC50, μmol) 0,2 10
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24
p = 0,07
p = 0,04
2 400
ESV/h
1 800
1 200
600
0
CJ4 J7 J15 J22 J30
Figure 3. Extrasystoles ventriculaires chroniques du rat conscient
en télémétrie après un infarctus : diminution des ESV pendant
l’administration de la dronédarone aux 4e et 7e jours (J4 et J7), et
réapparition sur 15 jours au décours (J15, J22 et J30) [16].
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la dronédarone ; cela peut signifier que, avec cette molécule, ils
traduisent un effet anticalcique direct (25).
PHARMACOLOGIE IN VIVO
Sur ce sujet aussi, de nombreux travaux ont été publiés (26-38).
Modifications du potentiel d’action
Comme celui de l’amiodarone, l’effet de la dronédarone varie
selon que l’administration est aiguë ou chronique. En adminis-
tration aiguë, la durée du potentiel d’action n’était pas modifiée
aux doses de 3, 10 et 30 µmol, alors que la phase 0 du potentiel
d’action était diminuée.
Au contraire, après 3 ou 4 semaines d’administration chez le
lapin, la durée du potentiel d’action augmentait de 20 à 50 %,
pour l’APD50 et l’APD90 respectivement.
Effets sur la conduction cardiaque
Ils ont été étudiés chez le chien anesthésié. La perfusion de la
dronédarone (2,5 mg/kg) s’accompagnait d’un ralentissement
de la fréquence cardiaque (– 21 %), d’un allongement de l’inter-
valle AH et du cycle de Wenckebach respectivement de 24 % et
de 44 %, alors que l’intervalle HV était inchangé. Les périodes
réfractaires auriculaires et ventriculaires étaient augmentées,
respectivement de 17 % et de 15 %. Ces effets persistaient aux
fréquences de stimulation élevées, confirmant l’absence d’une
dépendance inverse.
Effets sur les torsades de pointes et les post-dépolari-
sations
La dronédarone a été évaluée, en comparaison avec l’amiodarone,
sur le modèle de chien en bloc auriculo-ventriculaire chronique.
Alors qu’aucune torsade de pointes n’était observée après amio-
darone, 4 chiens sur 8 recevant la dronédarone ont présenté des
torsades de pointes. Il s’agit cependant d’un modèle particuliè-
rement sensible, et l’administration de dronédarone et d’amio-
darone était effectuée en parallèle et non de façon croisée. Au
contraire, sur le même modèle de chien, chez qui les torsades de
pointes étaient déclenchées par un bloqueur d’IKr, l’almokalant,
l’administration de dronédarone par voie veineuse permettait de
supprimer la survenue de torsades de pointes (31, 34).
Le même effet a été obtenu in vitro sur des cellules de Purkinje
canines, dont les post-dépolarisations, déclenchées soit par la
dofétilide (post-dépolarisations précoces) soit par l’ouabaïne
(post-dépolarisations tardives), étaient supprimées par l’admi-
nistration de dronédarone ou d’amiodarone avec disparition
des activités déclenchées.
Effets de la dronédarone sur les arythmies ischémiques
Plusieurs modèles d’arythmies ischémiques ont été évalués :
le cœur de rat isolé perfusé, avec une ischémie transitoire
de 25 mn suivie d’une reperfusion ;
l’ischémie provoquée par une ligature de l’IVA chez le porc
anesthésié ;
✓
✓
l’ischémie par ligature coronaire gauche suivie d’une reper-
fusion chez le rat anesthésié thoracotomisé.
Des arythmies ventriculaires, extrasystoles, tachycardies
ventriculaires et fibrillations ventriculaires sont obtenues
chez certains animaux aux divers stades de l’ischémie et/ou
de la reperfusion. La dronédarone, comme l’amiodarone, a été
capable de réduire, voire d’abolir, une partie de ces arythmies
ischémiques.
L’efficacité de la dronédarone a aussi été évaluée expérimentale-
ment en post-infarctus sur deux modèles. Nous avons développé
un modèle comportant des extrasystoles ventriculaires (ESV)
chroniques et spontanées (figure 3), survenant au décours d’un
infarctus du myocarde obtenu par ligature coronaire chez le
rat ; les extrasystoles ventriculaires apparaissaient au fur et
à mesure du développement de l’insuffisance cardiaque (16).
Le deuxième modèle était celui des arythmies obtenues lors
de l’épreuve d’effort, chez le chien, quelques semaines après la
constitution d’un infarctus par ligature coronaire. Dans les deux
cas, la dronédarone s’est montrée efficace pour réduire, voire
faire disparaître, les arythmies ventriculaires spontanées.
PHARMACOLOGIE CLINIQUE DE LA DRONÉDARONE
Les caractères pharmacocinétiques ont été analysés (39-40).
Pharmacocinétique
En administration orale, l’état stable est obtenu avec la dronédarone
au bout de 5 à 7 jours, et la demi-vie d’élimination est évaluée chez
l’homme à 24 heures en moyenne. L’absorption est dépendante de
l’apport alimentaire, et la prise de la dronédarone simultanément
avec les repas peut augmenter le taux sanguin d’un rapport de 2 à
3. Il existe un effet de premier passage hépatique important, avec
un métabolisme mettant en jeu les cytochromes P450 3A4 et P2D6.
Au total, la biodisponibilité de la dronédarone est faible, entre 15
et 40 %. Enfin, il existe un métabolite, le butyl-dronédarone, qui
✓
>>>
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RR QT QTc
520
480
Intervalle QT, ms
440
400
360
0 3 6 9 12
Heure de la journée
Placebo 1 600 mg/j 3 200 mg/j
15 18 21 24
320
480
440
Intervalle QTc, ms
400
360
0 3 6 9 12
Heure de la journée
15 18 21 24
320
20
Variation de l’intervalle RR (%)
12
16
4
8
– 4
0
0800 1 600 2 400 3 200
Dose (mg/j)
Pente = 38 x 10–4
R = 0,90
– 8
20
Variation du QT (%)
12
16
4
8
– 4
0
0800 1 600 2 400 3 200
Dose (mg/j)
Pente = 65 x 10–4
R = 0,96
– 8
20
Variation du QTc (%)
12
16
4
8
– 4
0
0800 1 600 2 400 3 200
Dose (mg/j)
Pente = 45 x 10–4
R = 0,96
– 8
Figure 4. Eets de la dronédarone sur l’ECG de volontaires sains, sur le holter de 24 heures (A) et corrélations, en fonction de la posologie,
des allongements de RR, QT et QTc (B) [40].
A
B
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ne semble pas pourvu d’effet électrophysiologique significatif. Ces
caractéristiques distinguent la dronédarone de l’amiodarone, dont
la cinétique est beaucoup plus lente (état stable nécessitant 2 à
3 semaines de traitement malgré une dose de charge, et demi-vie
d’élimination de 1 à 2 mois). Les effets sur l’intervalle QT et le cycle
RR de sujets sains sont dose-dépendants (figure 4).
Effets indésirables cardiaques et extracardiaques
Les effets indésirables cardiaques et extracardiaques de la droné-
darone commencent à être connus.
– Les effets cardiaques ne semblent pas comporter de risque
significatif de torsades de pointes. En revanche, il existe un
doute sur un effet inotrope négatif, en rapport avec les effets
bêtabloqueurs et anticalciques de la dronédarone, même si les
résultats d’ANDROMEDA semblent résulter plutôt de l’arrêt
de l’IEC ou des ARA II chez certains patients, en raison des
modifications du taux de créatinine (cf infra).
– Les effets extracardiaques comportent avant tout des troubles
digestifs, qui ont limité la prescription de dronédarone à plus
fortes doses (1 200 ou 1 600 mg/j, comme dans l’étude DAFNE).
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Placebo
800 mg
1 200 mg
1 600 mg
0,8
1,0
Survie sans récidive de FA
0,6
0,4
0,2
0,0
0 30 60 90 120 150 180 Jours
Figure 5. Étude DAFNE : eets-doses sur la prévention de la FA.
D’après (14).
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Il n’y a pas d’arguments en revanche pour des effets thyroïdiens,
hépatiques ou pulmonaires de la dronédarone.
LES ÉTUDES CLINIQUES AVEC LA DRONÉDARONE
Cinq études cliniques ont été réalisées, comportant un total de
2 000 patients. Quatre ont évalué l’efficacité et la tolérance de la
dronédarone dans la FA (41-45). La cinquième (ANDROMEDA)
a évalué l’efficacité de la dronédarone sur la morbimortalité
dans l’insuffisance cardiaque sévère (46). Une sixième étude
(ATHENA), portant sur plus de 4 500 patients, analyse l’effica-
cité de la dronédarone dans la morbimortalité de la FA à haut
risque ; elle est toujours en cours. En revanche, il n’y a toujours
pas d’études comparant, dans la prévention des récidives de FA,
la dronédarone à l’amiodarone, dont l’efficacité est remarquable
parmi les antiarythmiques (1, 2).
L’étude DAFNE : choix de la dose dans la FA persistante
(14)
Cette étude de phase II a porté sur 270 patients, divisés en quatre
groupes : un groupe témoin et trois groupes recevant la droné-
darone, à la posologie de 400 mg 2 fois par jour, 600 mg 2 fois
par jour et 800 mg 2 fois par jour respectivement. Les patients
étaient en FA persistante et bénéficiaient d’une cardioversion
électrique après 5 à 7 jours si la cardioversion n’était pas obtenue
sous dronédarone. Les patients étaient ensuite suivis pendant
6 mois, et le critère d’évaluation était le temps de survenue de
la première récidive de FA.
Sous dronédarone 800 mg (400 mg x 2/j), le temps de survenue de
la FA augmentait de façon significative, jusqu’à une médiane de
60 jours, versus 5,3 jours dans le groupe placebo (p = 0,001). En
revanche, les posologies supérieures, de 1 200 à 1 600 mg de droné-
darone, ne se sont pas révélées plus efficaces et ne montraient
pas de différences par rapport au groupe témoin (figure 5). Le
taux de cardioversion médicamenteuse était faible et concernait
5,8 % à 14,8 % des patients selon les doses, mais la différence était
significative versus le groupe témoin (p = 0,026).
Il n’y a pas eu d’effet proarythmique et notamment pas de torsades
de pointes. L’augmentation de l’intervalle QT n’a été démontrée
qu’avec la posologie de 1 600 mg/jour. Parmi les effets indési-
rables, les troubles digestifs ont été importants dans le groupe
traité avec la dose forte de dronédarone (1 600 mg) et ont entraîné
son arrêt chez 23 % des patients versus 4 % dans le groupe rece-
vant 400 mg 2 fois par jour. Au décours de cette étude, la dose de
800 mg par jour administrée en deux prises a donc été retenue
pour les études ultérieures avec la dronédarone.
Les études EURIDIS et ADONIS : prévention de la FA,
paroxystique et persistante (41-42)
Les deux études sont identiques, portant chacune sur plus de
600 patients, selon un protocole semblable, EURIDIS étant une
étude européenne (612 patients), et ADONIS une étude améri-
caine (625 patients). En tout, 1 237 patients ont donc été étudiés.
Ils ont reçu la dronédarone (400 mg x 2/j) ou un placebo selon une
randomisation 2 pour 1. Était inclus tout patient ayant présenté au
moins un épisode de FA paroxystique ou persistante documenté
par un ECG dans les 3 mois précédents. Le critère d’efficacité était
le délai de survenue du premier épisode de récidive de FA, sur un
suivi d’un an. Ces épisodes étaient rigoureusement dépistés, grâce
à l’utilisation d’un boîtier de transmission transtéléphonique de
l’ECG, lors de l’apparition de tout symptôme et systématiquement
à intervalles réguliers. Un tracé ECG (12 dérivations ou trans-
téléphonique) était recueilli 15 fois pendant 1 an : 6 fois pendant
le premier mois, puis tous les mois pendant les 6 mois suivants ;
enfin, tous les 2 mois jusqu’à 1 an. La récidive était définie par un
épisode durant plus de 10 mn, grâce à deux tracés consécutifs.
La population étudiée était relativement jeune (âge moyen de
62 ans pour EURIDIS et 64 ans pour ADONIS). Seuls 10 %
(EURIDIS) et 17 % (ADONIS) des patients avaient plus de
75 ans, et 30 % étaient des femmes. La FA était paroxystique
pour la majorité des patients (63 % pour EURIDIS et 78 % pour
ADONIS). Même si la fraction d’éjection ventriculaire gauche
était en moyenne normale (59 %), la majorité des patients étaient
porteurs d’une cardiopathie – cardiopathie hypertensive pour
plus de la moitié d’entre eux (58 à 62 %), mais aussi ischémique,
valvulaire ou idiopathique. Ainsi, la majorité des patients recevait
bêtabloquants, digitaliques ou antagonistes du calcium brady-
cardisants, respectivement chez 60 %, 22 % et 10 % des patients
EURIDIS, et chez 51 %, 39 % et 29 % des patients ADONIS.
La dronédarone a permis une prévention des récidives de la FA
paroxystique ou persistante, avec un délai médian de récurrence
passant de 59 à 158 jours dans ADONIS et de 41 à 96 jours dans
EURIDIS (figure 6). Le bénéfice relatif était donc de 28 % et de
22 % respectivement (0,001 < p < 0,01). Le bénéfice était tout
aussi significatif sur la FA symptomatique (p = 0,02 et 0,005
respectivement). Deux autres critères d’efficacité secondaire
ont été mis en évidence dans ces études :
– une diminution de la fréquence ventriculaire lors des récidives
de FA, la fréquence moyenne passant de 116 à 104 battements/mn
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