[email protected] • Contexte • Mécanismes de tolérance (rappels) • Mécanismes impliqués en auto-immunité (rappels) • Pourquoi la génétique ? – Type d’études – Anomalies révélées • Exemples – La maladie cœliaque – La SEP • Conclusion - Maladie auto-immune : rupture des mécanismes de tolérance du système immunitaire vis-à-vis de constituants de l'organisme (auto-antigènes) conduisant/ associé à un dysfonctionnement des (l’)organe(s) cible(s), combiné (ou non) à un processus inflammatoire systémique. - Évolution chronique, par poussées (succession d’épisodes d’agression et de rémission). - Exceptionnellement en relation avec un agent pathogène ou toxique identifié (aujourd’hui) : maladies complexes - Les traitements actuels ne peuvent, au mieux, que contrôler les poussées. Il est rare qu'ils apportent la guérison (même si progrès +++ avec les biothérapies). Élimination des cellules exprimant un récepteur autoréactif de forte avidité pour les auto-antigènes durant les étapes de maturation (pour les LB : processus de révision du BCR) Poids de l’immunité innée Cellules régulatrices (« contexte ») Induction d’apoptose Cytokines inhibitrices… Récepteurs inhibiteurs 4 - Complément - Récepteurs de cytokines… Système immunitaire HLA MAI Facteurs génétiques Facteur de susceptibilité tissulaire (« fragilité ») - Facteurs environnementaux Infections Œstrogènes UV / Vit D Médicaments Microbiote Tabac Obésité Pollution (métaux lourds…) OncoHématologie (Waldenstrøm) PR (DR4) Diabète (DR3) Maladie cœliaque (DQ2) Présentation d'Auto-antigènes particuliers (PR et peptides citrullinés) Mimétisme moléculaire (Syndrome de Guillain barré) HLA Défaut d'élimination Défaut d'éducation des lymphocytes Autoréactivité pathologique Défaut d'expression du gène AIRE (APECED) Cellules dendritiques Molécules régulatrices (CTLA-4) Agression tissulaire chronique Défaut de régulation Cellules Régulatrices (CD4+CD25+) Excès d'apoptose Défaut d’élimination de cellules en apoptose Cytokines (Lupus, SAPL) TNF / IL-1 (PR) INF (lupus) Réponse immunitaire anormale vis-à-vis d'un antigène normal ou normalement exprimé Réponse immunitaire normale vis-à-vis d'un antigène « anormal » ou anormalement exprimé (souffrance tissulaire ) Réponse immunitaire normale vis-à-vis d'un antigène normal mais « anormalement » contrôlée protéine 1er type d’étude Population saine Maladie monogénique Jumeaux dizygotes Jumeaux monozygotes Mutations / Délétions (gène, promoteur…) Ségrégation familiale DMG3 DMG2 « Disease Modifier Gene » DMG1 Formes sévères, modérées… Disease susceptibility gene Pénétrance variable AIRE • • • • • • FAS Facteur de transcription Expression au sein des cellules épithéliales thymiques Conduit à l’expression (intrathymique = ectopique) d’auto-antigènes Étape essentielle de la sélection négative des LT Déficit = APS 1 (APECED) Poly-endocrinopathie auto-immune (Hypoparathyroïdie, Insuffisance surrénale…) Candidose cutanéo muqueuse Souris MRL lpr/lpr : modèle murin de LES Chez l’homme : Autoimmune LymphoProliferative Syndrome (ALPS) : (lymphadénopathies, splénomégalie et cytopénies auto-immunes : (Syndrome de Canale-Smith)) Défaut d’apoptose induit par FAS s’accompagnant d’une dérégulation de l’homéostasie lymphocytaire (mutation des gènes TNFRSF6, FAS ligand et caspase-8 and caspase-10). Augmentation de la population T TcR + CD4- CD8Chez la souris : mutation lpr : pénétrance variable des manifestations auto-immunes rôle du CD72c Étude d’association pangénomique 1er type d’étude Population saine Maladie monogénique Très large cohorte de sujets sains Ségrégation familiale Genome Wide Association Study (étude d’association pangénomique) Maladie multigénique Étude de nombreux cas ± indépendants (n> 6 000) GWAS : It’s an examination of many common genetic variants in different individuals to see if any variant is associated with a trait. GWAS typically focus on associations between singlenucleotide polymorphisms (SNPs) and traits like major diseases. Pourquoi ? … ‐IL-18R ‐IL-1R ‐CCR1 ‐CCR4 ‐IL-12 ‐CTLA-4 ‐CD28 ‐TLR7; TLR8 … Risque « faible » Immunité Innée Maturation Mise en place de la réponse adaptative Différenciation des effecteurs IL-15 et IFN Côlon irritable Population générale, prévalence = 1‰ Epigenetic Environnement Multiple sclerosis Genome allelic variants Single nucleotide polymorphisms Copy number variation Insertion deleltion polymorphisms Disease modifier genes Disease susceptibility genes Risque de développement de la maladie entre frères et sœurs ~10% Entre jumeaux : monozygotes : 25% (selon la latitude) : dizygotes : 3% - Incidence de la latitude (gradient N/S) - Incidence des migrations - Incidence du mois de naissance Novembre = / mai = Allèle HLADRB1*1501 (RR et PP MS) - High vulnerability (DRB1*15 homozygotes and DRB1*15–DRB1*08 heterozygotes) - Moderate susceptibility (DRB1*03 homozygotes and heterozygotes) - Resistance (DRB1*15–DRB1*14 heterozygotes). DRB1*14 alleles would nullify the susceptibility effect of DRB1*15. Modifier role for HLA-DRB5107,108 12 à 20 allèles à risque MAI HLA non HLA Subnetwork OR faibles [1,2 – 1,5] Des allèles en commun (nombre restreint) - Confèrent le même risque pour les 2 MAI - Des susceptibilités opposées Des allèles spécifiques Mais concordance imparfaite de la pénétrance : part de l'environnent ! Pas seulement : Événements génétiques post génomiques stochastiques ou programmés - Réarrangements géniques - Incorporation de séquences rétrovirales endogènes - Mutations somatiques - Interactions épistatiques (« disease modifier gene ») ...