Infections au cours des maladies systémiques : sclérodermie

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Revue Marocaine de Rhumatologie
Résumé
Les maladies auto-immunes et inammatoires
systémiques (MS) constituent un ensemble
hétérogène d’aections. Les complications
infectieuses restent une source importante de
morbimortalité. Il apparaît que les infections
représentent un des motifsprincipaux
d’admission en réanimation et une des
sourcesprincipales de décès. Le rapport
bénéce/risque des corticoïdes, des
immunosuppresseurs et des biothérapies
doit toujours être pris en compte avant la
mise en route d’un traitement. Des mesures
préventives simples comme la vaccination
antipneumococcique et la prescription de
cotrimoxazole en prophylaxie doivent être
envisagées dès lors qu’une corticothérapie au
long cours associée ou non à un traitement
immunosuppresseur est envisagée. La
survenue d’une èvre chez un patient atteint
d’une MS peut être liée à une poussée de la
maladie de fond mais la règle est de considérer
qu’il s’agit d’une infection jusqu’à preuve du
contraire.
Mots clés : Maladies systémiques;
Infections; Mortalité; Facteurs de risques;
Prévention.
Abstract
The systemic inammatory and autoimmune
diseases (AD) are a heterogeneous group of
aections. Infectious complications remain a
signicant source of morbidity and mortality.
It appears that infections are one of the main
reasons for intensive care unit admission
and one of the major causes of death.
The benet / risk ratio of corticosteroids,
immunosuppressive and biologic therapies
should always be considered before the
initiation of treatment. Simple preventive
measures such as pneumococcal vaccine and
prescription of cotrimoxazole prophylaxis must
be considered when a long-term corticosteroid
with or without immunosuppressive therapy is
planned. The occurrence of fever in a patient
with AD may be related to a disease are but
the rule is to consider it as an infection until
proven otherwise.
Key words : Systemic dseases: Infections;
Mortality; Risk factors; Prevention.
Infections au cours des maladies systémiques : sclérodermie
systémique et lupus érythémateux disséminé.
Infections during connective tissue diseases: systemic sclerosis and systemic lupus
erythematosus
Amina Abdessemed, Naoual Khaldoun, Nadjia Brahimi, Aicha Ladjouze-Rezig.
Service de rhumatologie, EHS Ben Aknoun, Alger - Algérie.
Rev Mar Rhum 2015; 31: 49-59
DOSSIER RHUMATISMES ET INFECTIONS
Disponible en ligne sur
www.smr.ma
Les maladies auto-immunes et inflammatoires systémiques
(MS) constituent un ensemble hétérogène d’affections. Elles
ont en commun leurs modalités thérapeutiques ; celles-ci
reposent en effet le plus souvent sur la corticothérapie
parfois associée à un traitement immunosuppresseur
auxquels vient s’ajouter depuis quelques années l’utilisation
croissante de biothérapies. Les complications infectieuses
restent une source importante de morbimortalité. La gravité
et la fréquence des complications infectieuses au cours des
MS sont corroborées par les études sur le pronostic des
patients porteurs de MS, admis en unité de soins intensifs.
Il apparaît que les infections représentent un des motifs
principaux d’admission en réanimation et une des sources
principales de décès. De même, les patients porteurs d’une
MS admis en réanimation pour pathologie infectieuse, ont
un risque de décès supérieur à ceux admis pour poussée
évolutive de la MS [1].Nous abordons dans cet article les
complications infectieuses de la sclérodermie systémique
et du lupus érythémateux disséminé.
Correspondance à adresser à : Pr. A. Abdessemed
Email : [email protected]

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FACTEURS FAVORISANTS ET/
OU PRÉDICTIFS DE LA SURVENUE
D’INFECTIONS CHEZ LES PATIENTS
ATTEINTS DE MALADIES SYSTÉMIQUES
Les risques infectieux liés à la corticothérapie sont
proportionnels à sa dose et à sa durée. Dans l’étude de
Noël et al, la dose cumulée de corticoïdes apparaissait
comme le facteur de risque principal d’infection[2]. Le
risque existe chez les patients recevant une corticothérapie
à faible dose (5 à 10 mg par jour d’équivalent prednisone)
pendant plus de deux à trois mois. Ce risque est d’autant
plus élevé que les corticoïdes sont associés à un traitement
immunosuppresseur. Le taux d’infection serait deux fois
plus élevé chez des patients recevant de 1 à 20 mg de
prednisone et quatre fois plus élevé chez les patients
recevant 50 mg par jour ou plus, comparativement à
des patients ne recevant pas de corticoïdes [3]. Une
lymphopénie marquée (inférieure à 800/mm3) et/ou une
hypogammaglobulinémie (gammaglobulines inférieures à 5
g/L) peuvent être causées par une corticothérapie prolongée.
Elles exposent respectivement à des infections opportunistes
et/ou à germes encapsulés (Streptococcus pneumoniae,
Haemophilusinfluenzae) ou à des infections virales.
Certaines anomalies immunologiques « intrinsèques »
inhérentes aux MS, mais également certaines atteintes
viscérales spécifiques, peuvent contribuer à des degrés
divers à accroître le risque infectieux.
INFECTIONS DANS LA SCLERODERMIE
SYSTEMIQUE
La sclérodermie systémique (SSc) est une affection auto-
immune rare de cause inconnue caractérisée par un
épaississement fibreux du derme. Cette affection comporte
une atteinte microvasculaire dont l’expression majeure est le
phénomène de Raynaud, et une composante immunologique
dont une des expressions est la présence fréquente
d’autoanticorps particuliers (anticorps anti-topoisomérase I,
anti-centromères et anti-RNA polymérase III).
1. Rôle des agents infectieux dans la physiopathologie
de la sclérodermie systémique
La sclérodermie systémique reste une affection de cause
inconnue. L’ensemble des travaux expérimentaux réalisés
plaide pour une origine multifactorielle, impliquant des
facteurs génétiques, encore peu élucidés, et l’exposition
à des facteurs environnementaux. Une fois initié, le
processus pathogénique se développe probablement
progressivement, en plusieurs étapes. Il aboutit finalement à
un dysfonctionnement conjoint des fibroblastes, des cellules
endothéliales (CE) et des cellules du système immunitaire.
De l’ADN de parvovirus B19 a été détecté dans la peau
et la moelle osseuse de patients atteints de sclérodermie
systémique. Ce virus reste un important candidat, en
raison de sa capacité à activer les fibroblastes [4]. Des
arguments plus convaincants suggèrent une possible
implication du CMV dans la sclérodermie systémique : il
existe une homologie de structure entre la protéine virale
UL 94 et une protéine membranaire humaine exprimée
par les CE et les fibroblastes normaux, NAG 2 [5]. Il a été
montré que des anticorps anti-UL94 étaient ainsi capables
de se lier à des CE et à des fibroblastes et d’induire leur
activation avec transcription de molécules d’adhésion,
de cytokines, de TGF-β et de CTGF [6]. L’Epstein–Barr
virus (EBV) est un facteur étiologique commun à plusieurs
maladies auto-immunes comme le lupus érythémateux
systémique, la polyarthrite rhumatoïde, et le syndrome
de Sjögren primitif. Le rôle de l’EBV s’expliquerait par un
mécanisme de mimétisme moléculaire entre des fractions
antigéniques de l’EBV et des antigènes du soi [7].De
l’ADN d’EBV a également été détecté dans le poumon de
patients atteints de SSc [8].
L’inflammation persistante de l’estomac induite par
Helicobacter pylori (H. pylori) peut avoir des conséquences
sur le reste de l’organisme par la libération de médiateurs
de l’inflammation comme les cytokines, mais aussi par
la réponse immunitaire de l’hôte à l’infection qui peut se
manifester par une hypersensibilité ou une auto-immunité.
Une étude menée par Yazawa et al a conclu que les malades
atteints de sclérodermie systémique avaient une prévalence
plus élevée de l’infection à H. pylori que la population
générale [9]. L’infection à H.pylori était corrélée avec la
sévérité de l’atteinte cutanée, gastro-intestinale et articulaire
chez les patients H. pylori positifs comparativement aux
patients H. pylori négatifs [10].
2. Causes de décès au cours de la sclérodermie
systémique
Les études de cohortes rapportent des taux de survie variant
entre 44 et 94% à 5 ans et 35 et 82% à 10 ans [11,12].
Actuellement les premières causes de mortalité apparaissent
être l’hypertension artérielle pulmonaire et la pneumopathie
interstitielle diffuse. Il n’ya pas de modification dans la
distribution des causes de décès non liée à la maladie
elle-même comme les cancers, l’athérosclérose ou les
complications infectieuses[13]. Les infections représentent 2
à 9 % des causes de décès au cours de la SSc. (Tableau 1).
DOSSIER RHUMATISMES ET INFECTIONS
A. Abdessemed et al.

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Infections au cours des maladies systémiques : sclérodermie systémique et lupus érythémateux disséminé
3. Infection pulmonaire
Une pneumopathie infectieuse sera évoquée devant
l’apparition d’une dyspnée et/ou d’une toux chez un
patient fébrile. Un lavage broncho alvéolaire(LBA)
sera pratiqué devant toute suspicion de complication
infectieuse. Au cours de la SSc, la présence d’une
pneumopathie infiltrante diffuse (PID) et le traitement
immunosuppresseur sont des facteurs de prédisposition
à la survenue d’infections pulmonaires à germes
opportunistes (tuberculose, pneumocystose, aspergillose).
La pneumocystose (PC) est rare au cours de la SSc mais son
évolution est souvent rapide et fatale [18]. Les co-infections
avec un autre agent opportuniste et/ou un pyogène sont
par ailleurs fréquentes. Un traitement probabiliste par le
cotrimoxazole doit être débuté au moindre doute associé à
une antibiothérapie à large spectre, et ce sans attendre la
réalisation et/ou les résultats du LBA. Dans une cohorte de
838 patients atteints de SSc [19], le risque de tuberculose
était plus élevé dans le groupe SSc comparativement au
groupe sujets sains (IRR 2,81, IC 95% 1,36-5,37; p =
0,004); particulièrement pour la tuberculose pulmonaire
(IRR 2,53, IC 95% 1,08-5,30; p = 0,022). L’âge ≥ 60
ans et l’hypertension pulmonaire apparaissaient comme
facteurs de risque indépendants de tuberculose. Le taux
de mortalité était similaire chez les patients SSc avec et
sans tuberculose.
4. Infection œsophagienne
Les œsophagites infectieuses sont favorisées par les
troubles moteurs œsophagiens et /ou les traitements
immunosuppresseurs. Elles sont le plus souvent liées à
Candida albicans ; leur prévalence est estimée à 16-38%.
Les œsophagites virales sont plus rares (Herpès simplex,
cytomégalovirus)[20].
5. Pullulation microbienne intestinale
La pullulation bactérienne (PB) peut entraîner des
diarrhées et/ou une stéatorrhée, une malabsorption des
carbohydrates, des lipides, des protéines, des vitamines
liposolubles, et de la vitamine B12. Les gaz produits par la
fermentation des carbohydrates provoquent quant à eux
les ballonnements et la flatulence typiques associés à la PB.
Plusieurs méthodes sont disponibles pour diagnostiquer
une PB. L’examen direct par la culture d’aspiration jéjunale
est considéré comme le gold standard [21]. Toutefois, cet
examen est invasif et nécessite beaucoup de ressources.
L’examen indirect par breath test à l’hydrogène expiré
est donc le plus fréquemment utilisé en raison de sa
simplicité. La pullulation microbienne est favorisée par
l’hypomotricité intestinale , mais aussi par le traitement
anti sécrétoire antireflux qui induit une inhibition de
la sécrétion acide gastrique bactéricide. Au cours de
la SSc un excès d’hydrogène expiré supérieur à 20
parties par million (ppm) est en faveur d’une pullulation
bactérienne intestinale. La Rifaximin, le métronidazole,
la norfloxacine, et l’association amoxicilline-acide
clavulanique sont efficaces pour le traitement de la
pullulation bactérienne. Un traitement séquentiel par ces
molécules est recommandé [22].
6. Infection sur ulcères digitaux et calcinose
Des infections staphylococciques ont été rapportées sur
des lésions de calcinose [23]. Les ulcères digitaux (UD)
peuvent se compliquer d’infection superficielle et/ou
d’ostéite. Dans l’étude de Hachulla et al. [24], l’incidence
d’une infection ou d’une ostéite était de 9,5% par patient
par an. 16 (36%) patients avaient au moins un UD infecté
et 4 (9%) au moins une ostéite. Sur 141 épisodes d’UD,
32 (25 UD infectés et 7 ostéites) avaient nécessité un
traitement antibiotique pendant une durée de 39,2 ± 43,2
Tableau 1 : Nombre de décès par infection au cours de la sclérodermie systémique
Auteur Patients (N) Nombre de
décès (N)
Décès par
infection(N) Type d’infection
Scussel-Lonzetti L 2002[14] 309 66 2 Pneumonie
Otite moyenne
Arias-Nuñez MC 2008[15] 78 20 3
Sepsis d’origine urinaire
Gastro-entérite
Péritonite
Hachulla E 2009 [16] 546 47 4 NP
Tyndall AJ 2010 [17] 5860 234 31 Pneumonie
Septicémie
NP : non précisé

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DOSSIER RHUMATISMES ET INFECTIONS
jours. Une antibiothérapie parentérale avait été nécessaire
chez 20 patients.
7. Rôle des immunosuppresseurs
L’utilisation des traitements immunosuppresseurs dans le
traitement de la sclérodermie systémique remonte à 1960.
Plusieurs études ont analysé l’efficacité du méthotrexate
dans le traitement de la sclérodermie systémique, dont
deux essais principaux randomisés contrôlés utilisant les
scores cutanés comme méthode de mesure du suivi. Aucune
complication infectieuse n’a été rapportée dans ces deux
études [25,26]. Le cyclophosphamide (CYC) est un agent
alkylant dont l’action immunosuppressive porte à la fois sur
les cellules T et B. Deux essais randomisés contre placebo,
évaluant l’intérêt du CYC dans le traitement de la PID de la
SSc ne montraient pas de différence significative entre les
deux groupes traités et placebo en matière de complication
infectieuses. [27,28]. L’acide mycophénolique, le métabolite
actif du mycophénolatemofétil (MMF ) et du mycophénolate
sodique (MS), est un inhibiteur réversible et non compétitif
de l’inosinemonophosphate déshydrogénase (IMPDH). Une
méta analyse récente a confirmé l’innocuité et l’efficacité
du MMF dans le traitement de la PID de la SSc (un seul
cas d’infection pulmonaire à Aspergillus terreus traitée par
voriconazole avec succès) [29].
8. Complications infectieuses et biothérapies
Le champ des biothérapies est désormais vaste et leur
utilisation, soit en combinaison avec d’autres thérapies
soit en monothérapie, est promise à un développement
important, touchant des pathologies de plus en plus
diverses, fréquentes ou rares. Quelques études rapportent
leur utilisation dans la sclérodermie systémique.
L’usage des anti-TNF alpha est controversé car leur innocuité
au cours de la sclérodermie systémique n’est pas encore
démontrée, des infections sévères ainsi qu’une aggravation
de la pneumopathie interstitielle diffuse, ont été rapportées
[30,31]. Des études randomisées contrôlées sont nécessaires
afin d’évaluer l’efficacité et la tolérance des agents anti-TNF
alpha dans le traitement de la sclérodermie systémique.
Elhai et al. [32] rapportent l’utilisation du tocilizumab chez
20 patients avec polyarthrite réfractaire aux DMARDS
et 7 avec myopathie réfractaire aux DMARDS et au
cyclophosphamide (base de données EUSTAR). 15 ont
reçu du tocilizumab (8mg/kg/mois) et 12 de l’abatacept
(10mg/kg/mois). Aucune infection n’a été rapportée dans
le groupe tocilizumab par contre dans le groupe myopathie
traitée par abatacept deux épisodes de bronchite sont
survenus chez un patient, et une infection par herpès simplex
virus chez un autre.
Le rituximab est un anticorps monoclonal chimérique
qui cible l’antigène CD20 à la surface des lymphocytes
B. Le rituximab est désormais largement utilisé dans de
nombreuses maladies auto-immunes et inflammatoires
systémiques, avec le plus souvent une efficacité satisfaisante
associée à une excellente tolérance. Récemment, plusieurs
études ont rapporté l’utilisation du rituximab chez des
patients SSc avec atteinte cutanée progressive et atteinte
pulmonaire. Les complications infectieuses après traitement
par rituximab dans la SSc sont résumées dans le tableau 2.
A. Abdessemed et al.
Tableau 2 : Infections chez les patients atteints de sclérodermie systémique, traités par rituximab
Auteur Décès par infection(N) Type d’infection
Bosello SL 2014[33]
20 patients, forme cutanée diffuse, deux perfusion de
1g à 15 jours d’intervalle associées à une perfusion
de 100 mg de méthylprednisolone
Zona : 1
Infection sur UD : 2
Infections voies aériennes supérieures : 3
Neutropénie : 0
Hypogammaglobulinémie : 0
Jordan S 2014[34] 63 patients de la base de données EUSTAR 11 infections
Smith V 2010[35] Etude ouverte, 8 patients, forme cutanée diffuse,
rituximab 1g à 15 jours d’intervalle Infection sur polypose nasale : 1
Daoussis D 2010[36]
Etude contrôlée randomisée, 14 patients, atteinte
cutanée diffuse et atteinte pulmonaire sévère. 8
patients : rituximab (375 mg/m2 par semaine pendant
4 semaines) et 6 patients : traitement habituel
Infection respiratoire : 1
Bosello S 2010[37]
Etude ouverte, 9 patients avec atteinte cutanée
progressive en échec au cyclophosphamide, rituximab
perfusion de 1g à 15 jours d’intervalle
0
Lafyatis R 2009[38] 15 patients atteinte cutanée diffuse, 1g de rituximab à
15 jours d’intervalle
Infection urinaire : 1
Abcès dentaire : 1

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Infections au cours des maladies systémiques : sclérodermie systémique et lupus érythémateux disséminé
9. Infections après gree de cellules souches
hématopoïétiques
L’intensification thérapeutique avec autogreffe de cellules
souches hématopoïétiques (auto-CSH), développée depuis
15 ans pour des formes sévères de maladies auto-immunes
(MAI) constitue une alternative thérapeutique aujourd’hui
validée avec un niveau de preuve de III pour les formes
sévères de sclérodermie systémique.
Compte tenu du degré d’immunosuppression lié à la
MAI et à ses traitements antérieurs (durée et intensité
des traitements antérieurs sont les principaux facteurs
de risque), les complications infectieuses sont fréquentes
après autogreffe de CSH pour MAI. Les infections virales,
bactériennes et fongiques peuvent survenir quelques
mois après la greffe et doivent être systématiquement
dépistées dans la 1èreannée et jusqu’à 2 ans après la
greffe. Les complications les plus fréquentes sont les primo-
infections ou les réactivations à EBV, HSV, VZV, CMV et la
pneumocystose. Le risque d’une infection à pneumocystis
est plus important dans les 6 mois suivant la greffe surtout
si une corticothérapie est maintenue.
10. Infections après transplantation pulmonaire
Chez les patients dont la pneumopathie infiltrante diffuse
progresse sous cyclophosphamide, une greffe pulmonaire
peut être proposée chez les patients n’ayant pas d’autres
atteintes viscérales et n’ayant pas d’ulcères digitaux. La
survie à 2 ans des malades sclérodermiques ayant subi une
greffe pulmonaire est identique à celle des patients ayant
reçu une greffe pulmonaire pour une fibrose pulmonaire
idiopathique. Dans l’étude de Massad et al. [39], 47
patients avaient eu une transplantation pulmonaire. 7 décès
précoces sont survenus (≤ 30 jours) dont un par infection
bactérienne, et 17 décès tardifs (> 30 jours) dont 7 par
complication infectieuse (4 pneumopathies bactériennes,
2 infections virales et une aspergillose disséminée). Dans
une étude monocentrique, Shitrit et al.[40]ont repris 174
cas de patients ayant bénéficié d’une transplantation
pulmonaire parmi eux 7 (4%) avaient une SSc. Tous les
patients avaient eu une greffe mono-pulmonaire. Après
un suivi médian de 12 mois, le taux de survie chez les
patients atteints de SSc (88%) était similaire à celui des
autres patients transplantés. Les taux d’infection et de rejet
étaient également comparables.
11. Prévention des infections dans la sclérodermie
systémique
Il existe une fréquence accrue d’infections au cours des
affections rhumatologiquesinflammatoires chroniques et
certaines thérapeutiques notamment immunomodulatrices
et biologiques peuvent accroître ce risque, d’où
l’importance des règles préventives dont le recours à
certaines vaccinations. Toutefois, de nombreuses questions
restent régulièrement soulevées et notamment leur niveau
d’efficacité au cours des infections dysimmunitaires et la
tolérance même de ces vaccinations.
a. Vaccinations
La vaccination par les vaccins vivants atténués est
contre indiquée chez les patients recevant un traitement
immunosuppresseur (IS) au long cours e. En revanche,
tous les vaccins inactivés ou à base d’antigènes
recombinants sont autorisés. La vaccination antigrippale
et anti-pneumococcique chez les patients atteints d’une
pneumopathie infiltrante diffuse et chez les patients
candidats à un traitement immunosuppresseur, est
recommandée. La vaccination des professionnels de
santé et de l’entourage du patient permettrait également
de limiter la transmission de certaines affections (grippe,
rougeole, oreillons, rubéole, varicelle). En dehors du
traitement immunosuppresseur, la vaccination antigrippale
est également intéressante chez les patients atteints de
SSc et présentant une atteinte viscérale sévère (HTAP,
PID, dysfonction ventriculaire gauche et/ou insuffisance
rénale).Au cours de la sclérodermie systémique, Setti
et al.[41] ont décrit des taux de séroprotection contre
la grippesaisonnière de l’ordre de 67 à 80 %. La
vaccination antigrippale était bien tolérée et n’affectait
pas le cours de la maladie dysimmunitaire.La vaccination
anti-pneumococcique pratiquée chez 18 patients atteints
de SSc montrait une bonne réponse vaccinale de l’ordre
de 83%. Le traitement IS n’avait pas influencé l’efficacité
du vaccin [42].
b. Prévention de l’infection à pneumocys tisjiroveci
Le triméthoprime-sulfaméthoxazole (TMP/SMX) est
un inhibiteur d’un enzyme de la voie des folates de
Pneumocystisjiroveci : la dihydro-folate-réductase (DHFR).
Il reste la base de la prophylaxie primaire et secondaire
au cours du SIDA et a également fait la preuve de son
efficacité hors infection VIH (TMP400 mg/SMX 80 mg ou
cotrimoxazole, 1cp/j ou TMP800 mg/SMX 160 mg, 1 cp
trois fois par semaine). L’association de TMP/SMX avec le
méthotrexate ou l’azathioprine peut augmenter le risque
de neutropénie, elle est évitée par la plupart des équipes
[43]. Les alternatives au TMP/SMX (en cas d’allergie
surtout) reposent essentiellement sur l’atovaquone à la