Dr Mohun R.K Bahadoor

Dr Mohun R.K Bahadoor
Consultant
Jean Perrin Comprehensive Cancer Centre of
Auvergne, France
HPV Vaccination
Mohun R. K. Bahadoor, MD
Medical Coordinator Auvergne cancer Network
Centre Jean Perrin, France
Disclosures
• No conflict of interest with vaccine
manufacturers
Glossary
• HPV infection
• Cervical lesions : natural history
• Screening for cervical lesions
• Anti-HPV Vaccination
Human Papillomavirus (HPV)
 Common and contagious virus1
 Mucosa and skin virus in particular the genitalia
 Specific for humans
 Non encapsulated Double stranded DNA Virus
 Capside comprised of 72 capsomeres
 Capsomere : major protein L1 & minor protein L2
 Stable Viruses : mutation rate is very low
 More than 150 types of human virus described2
 Low risk type responsible for benign lesion
 High risk virus responsible for cancers
 12 HPV oncogenes (IARC 2009, groupe 1)3 : 16, 18, 31, 33,
35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 and 59
1. Mougin C. et Prétet JL. In Aubin F. et al. Papillomavirus humains; biologie et pathologie tumorale. TEC & DOC et EMinter éditeurs. 2003;15-24
2. Doorbar J et al. Vaccine 2012;30S:F55-70
3. IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. Biological agents volume 100 B. A review of human carcinogens Lyon, France 2009:p 295
http://monographs.iarc.fr/ENG/Monographs/vol100B/mono100B.pdf (accédé le 14/03/2014)
HPV infection : Common
Method : meta-analysis of the prevalence of HPV cervical
infection cervical in women with normal cytology,
diagnosed by PCR ou HC2.
194 studies published between 1995 et 2009 included
1 016 719 women.
Prevalence adjusted and standardised by region5
Maximum Prevalence
of infection observed
before
25 ans4,5
Prevalence of HPV infection in women with normal cytology according to Age groups (years)4,5
En gris : IC à 95 %
 HPV infection affects those who are sexually active6 :
 75 % men and women sexually active are infected by HPV during their life time
 Infection transmitted by sexual contact 7
 More often transient and asymptomatic infection8
 Spontaneous clearance in 90 % of cases in 1 year
4. Forman D et al. Vaccine 2012;30S:F12-F23 5. Bruni L et al. JID 2010:202:1789-99 6. Moscicki AB. J Adolesc Health 2005;37 Suppl6:S3-9
7. InVS. Données épidémiologiques sur le cancer du col de l’utérus – Etat des connaissances - Actualisation 2008. http://opac.invs.sante.fr/doc_num.php?explnum_id=3243 (accédé le 14/03/2014)
8. Pagliusi SR et al. Vaccine 2004; 23: 569-578
Glossary
• HPV infection
• Cervical lesions : natural history
• Screening for cervical lesions
• Anti-HPV Vaccination
From HPV Infection to
Cervix Uteri Cancer
Vaccination
Screening
 One condition necessary :
Persistant HPV infection by a high oncogenic risk virus
(in particular HPV 16 et HPV 18)7,10
 But not a sufficiant one7,10 :
Persistant Factors for infection or cofactors of carcinogenesis
(Cigarette, Contraceptive pills, other STD, Virale density, Genetics…)
7. InVS. Données épidémiologiques sur le cancer du col de l’utérus – Etat des connaissances - Actualisation 2008. http://opac.invs.sante.fr/doc_num.php?explnum_id=3243
(accédé le 14/03/2014)
9. D’après Schiffman M, Castle PE. N Engl J Med 2005;353(20):2101-04
10. Munoz N et al. Vaccine 2006;24S3:S3/1–S3/10
Cervical cancer :
Key points
 Viral-induced cancer10
 HPV high oncogenic risk, in particular HPV 16 et HPV 18
 Young women’s cancer7,11
 Highest incidence at 40 years
 3rd women cancer between 15 et 44 years
 French Cancer Plan 2014-201912  Public Health policy
 Aim : Encourage early detection
− To reduce inequalities with respect to cervix uteri cancer and to reduce its incidence


Action 1.1 : Allow each woman between 25 à 65 years old to access regular screening for cervical
cancer via a national organised screening programme
Action 1.2 : Improve antipapillomavirus vaccination coverage by mobilising family doctors and by
diversifying the access to vaccine through free vaccination for girls and young women :
AIM is to vaccinate 60 % of girls
 Evitable cancer in most cases
 Primary Prevention: HPV vaccination through targetting types 16 and 18
 Secondary Prevention : through screening (cervical smears)
Visual inspection with acetic acid in India
7. InVS. Données épidémiologiques sur le cancer du col de l’utérus – Etat des connaissances – Actualisation 2008. http://opac.invs.sante.fr/doc_num.php?explnum_id=3243 (accédé le 14/03/2014)
10. Munoz N et al. Vaccine 2006;24S3:S3/1–S3/10
11. Arbyn M et al. Ann Oncol 2011;22(12):2675-86
12. Plan cancer 2014-2019 http://www.e-cancer.fr/le-plan-cancer (accédé le 14/03/2014)
Cervical Cancer :
Countries in transition are mostly affected11
World Geographic Distribution of Age-standardised incidence according to age of diagnosis by country.
Estimations in 2008 (for 100 000 women-years). (n) = number of countries in each category
11. Arbyn M et al.. Ann Oncol 2011;22(12):2675-86
Eastern Africa :
Age-Standardized Incidence
World Geographic Distribution of Age-standardised incidence according to age of diagnosis by country.
Estimations in 2008 (for 100 000 women-years). (n) = number of countries in each category
11. Arbyn M et al.. Ann Oncol 2011;22(12):2675-86
Cervical Cancer :
Facts & Figures
 World, in 200811 :
 530 000 new cases estimated for cervical cancers
− 86 % countries in transition
− 31 000 cases in Europe (27 pays)
 3rd cancer of women in the world*
− 1st cancer in women from Esat Africa, Central and South Asia and
Melanesia
 275 000 estimated deaths :
− 88 % in countries in transition
France, in 201213 :
 In
 3 028 new cases estimated for cervical cancers
− 11th women cancer overall
 1 102 estimated deaths
 In Mauritius, in 201214
 123 new cases estimated for cervical cancers
 69 estimated deaths
11. Arbyn M et al. Ann Oncol 2011;22(12):2675-86
13. ©Les cancers en France en 2013. Collection état des lieux et des connaissances, ouvrage collectif édité par l’INCa,
Boulogne-Billancourt, janvier 2014.
14. http://globocan.iarc.fr/Pages/burden_sel.aspx
*1st : Breast cancer, 2nd : Colo-rectal cancer
HPV 16 et 18 :
Most commonly involved viruses
French Data*14,15
HPV 16 et 18
involved in
82 %
of cervix uteri cancers
(co-infections 16/18 = 10 %)
HPV HR
HPV BR
Prevalence of different types of HPV in 516 cases of invasive cancer in France14,15
In the World : HPV 16 et 18 responsible for 71 % of cervical cancers16
: Evaluer la prévalence spécifique des types d’HPV dans les cancers du col invasifs en France afin d’estimer les bénéfices potentiels d’une vaccination contre les HPV 16 et
18 - Méthodologie : Etude rétrospective sur 516 échantillons histologiques de cancers invasifs épidermoïdes et glandulaires, recueillis auprès de 15 centres français, répartis sur
l’ensemble du territoire. Les échantillons ont été recueillis par ordre chronologique décroissant à partir de 2005 jusqu’à 1995. Un génotypage HPV utilisant un test sensible basé sur une
PCR (Polymerase Chain Reaction) permettant une détection spécifique de 24 génotypes d’HPV à haut risque et à bas risque a été réalisé.
*Objectif
14. Jacquard AC et al. BEH 2009;29(9):313:7
15. Pretet JL et al. Int J Cancer 2008;122(2):428-32
16. De Sanjose S et al. Lancet Oncol 2010;11:1048-56
Real Burden of the disease :
Submerged part of the iceberg
1 102
deaths1
1
3 028
cancers11
About 15 500
Low grade lesions18
40 000lesions
Nearly 40Nearly
000 cervical
Cervical lesions
Around 24 500
Precancerous lesions 18
Nearly 29 000 hospitalisations
« in-patient’s care »
About 222 350 abnormal smears18
Around 6 100 000 smears18
11
French Data, estimations in 2012
Data, estimations in 2004
18 French
13. ©Les cancers en France en 2013. Collection état des lieux et des connaissances, ouvrage collectif édité par l’INCa, Boulogne-Billancourt, janvier 2014
18. Bergeron C et al. BEH n°1 du 9 janvier 2007
Glossary
• HPV infection
• Cervical lesions : natural history
• Screening for cervical lesions
• Anti-HPV Vaccination
Screening has proven to be efficient
 USA, between 1955 et 1992 number of
deaths has droped by 74 %21
 Similar reduction in Europe (in particular in
UK and Holland)21
 In France22
 Screening started in the 60’s: incidence
dropped in cohorts born after 1938
 Decrease in incidence in older cohorts:
possible role of improved hygenic
conditions
France, cervical cancer :
relative risk by birth cohorts22
21. Avis relatif au vaccin Gardasil® et à la stratégie de prévention globale des cancers du col de l’utérus. 21 octobre 2011. http://www.hcsp.fr/Explore.cgi/Telecharger?NomFichier=hcspa20111021_gardasil.pdf (accédé
le 14/03/2014)
22. Exbrayat C. INVS 2003. http://opac.invs.sante.fr/doc_num.php?explnum_id=5846 (accédé le 14/03/2014)
Glossary
• HPV infection
• Cervical lesions : natural history
• Screening for cervical lesions
• Anti-HPV Vaccination
Anti-HPV Vaccines
 Gardasil®, quadrivalent HPV Vaccine
 Cervarix®, bivalent HPV Vaccine
Gardasil®
 Drug approved in Europe in 2006
 65% cost taken in charge by public health since 2007
 Quadrivalent HPV vaccine
 Immunisation against HPV 6, 11, 16, 18
 Gardasil® used from 9 years old, for primary prevention:
 Genital precancerous lesions (cervix, vulva and vagina), & for
cervical cancer
 Genital warts (condyloma acuminous)
Constituent of Gardasil®
Papillomavirus
VLP (vaccin)
 VLP : virus-like particules
 Protéines L1 type 6, 11, 16, & 18 sub unit of VLP
 Linked to sulfate hydroxyphosphate aluminium (Al 225 µg)
 VLP : lacks genetic material
 Cannot infect cells
 Cannot replicate
 Is therefore not responsible for diseases
Gardasil® : data on efficiency in naive
non-infected population by HPV1
Clinical criteria
Prophylaxy
(%)
IC 95 %
CIN 2/3 ou AIS related to HPV 16/18
98
94 – 100
CIN 3 related to HPV 16/18
97
88 – 100
VIN 2/3 related to HPV 6/11/16/18
100
67 – 100
VaIN 2/3 related to HPV 6/11/16/18
100
55 – 100
99
96 – 100
Genital warts related to HPV 6/11/16/18
Les HPV de types 16 et 18 sont estimés responsables d'environ 70 % des cancers du col de l'utérus ; 80 % des adénocarcinomes
in situ (AIS) ; 45-70 % des dysplasies de haut grade du col de l'utérus (CIN 2/3) ; environ 70 % des dysplasies de haut grade de
la vulve (VIN 2/3) et du vagin (VaIN 2/3).
Les HPV de types 6 et 11 sont responsables d'environ 90 % des verrues génitales.
Méthodologie
Analyse combinée de plusieurs études multicentriques internationales, contrôlées versus placebo, randomisées en double aveugle.
Population étudiée : population per protocole (20 541 femmes âgées de 16 à 26 ans, naïves à au moins un des types d’HPV étudiés a l’inclusion et restées non
infectées au 7ème mois, ayant reçu 3 injections à 0, 2, 6 mois). Critère principal : CIN 2/3 et AIS associés aux HPV 16/18 (analyse combinée des protocoles 005
(HPV16 uniquement), 007, 013, 015). VIN 2/3, VaIN 2/3 et verrues génitales associées aux HPV 6/11/16/18 (analyse combinée des protocoles 007, 013, 015).
La durée médiane de suivie pour l’analyse combinée a été de 3,6 ans. Événements comptabilisées à partir du 7ème mois.
1. RCP Gardasil
Prevalence of infections with HPV 6, 11, 16, 18
in EU women included Gardasil®3
Femmes
PCR + à
l’inclusion
(%)
Nombre de femmes
PCR + à l’inclusion
(n/m)
16
9,5 %
864/9 114
18
4,4 %
400/9 127
6
4,4 %
402/9 123
11
0,7 %
64/9 131
Type HPV
Caracteristic at inclusion of 9 333 european women
In a young population HPV infection is rare prior to
immunisation
N = 9 333
Les données de PCR pour chacun des types d’HPV sont issues des protocoles 007, 013, 015, et 016, uniquement.
N = nombre de sujets randomisés ; n = nombre de sujets dans la catégorie indiquée ; m = sujets contribuant à l’analyse
3. Paavonen J et le groupe d’étude FUTURE II. Curr Med Res Opin 2008; 24(6): 1623–1634
Vaccination in women with prior
infection with vaccinal-HPV 1
 Study Gardasil® : combined statistical analysis
 N = 2 572 young women from 16 to 26 years infected by one type of
vaccinal-HPV
- With proof of prior infection (seropositivity)…
- Not detectable by PCR test
 Efficacy of Gardasil® in secondary prevention of disease du to
recurrence of HPV infection
CIN 2/3, VIN 2/3 ou VaIN 2/3
associées à HPV 6, 11, 16, 18
1. RCP Gardasil
Placebo
Group
Vaccine
Group
Efficacy of
prophylaxy
(%)
IC 95 %
12
0
100
63 – 100
Gardasil® : tolerance
 Mostly observed side effects (≥ 1/10)
 At injection site : Erythema, pain, oedema
 Head ache
 Experience following patent
 Several events have been described
- Cellulitis injection site, idiopathic purpura , lymph node swelling, hypersensitivity including anaphylactic
reactions, Guillain-Barré syndrome, vertigo, syncope , clonic fits, nausea, arthralgia, myalgia, fatigue, shivering,
diziness
 Sides effects « reported from pharmacovigilance observation, not
possible to estimate their recurrence and not even establish the link
between the cause and effect of vaccination.»
Gardasil®

Vaccinal Calendar with 3 injections at 0, 2 et 6 month(IM)1

No need for booster vaccine1

12 mois after 1st dose it is possible to proceed with remedial vaccine7

3 doses must be given even beyond 12 months after the 1st dose7

Follow-up needed 15 minutes after initial administration1
 Fits and dizziness may be onserved
1. RCP Gardasil
7. Avis du HCSP relatif à la révision de l’âge de vaccination contre les infections à papillomavirus humains des jeunes filles . 28 septembre 2012.
http://hcsp.fr/explore.cgi/hcspa20120928_agevaccpapilljeunesfilles.pdf (accédé le 4 juillet 2013)
Follow-up in France :
Cohort Study on data from SNIIRAM16
(Système National d'Informations Inter-Régimes de l'Assurance Maladie)
16. Commission Nationale de Pharmacovigilance – Compte-rendu de la réunion du mardi 22 novembre 2011 :
http://ansm.sante.fr/var/ansm_site/storage/original/application/2f473a1c71925791b2533e430a6e5fe3.pdf (accédé le 2 juillet 2013)
Vaccin coverage, Key factor
Australia : Estimation of vaccine coverage for HPV , mars 201124
Data from Registry
24. Figure reproduced with permission from CSIRO PUBLISHING : Gertig D et al. Sex Health. 2011;8:171–178
Incidence of precancerous lesions in
young < 18 ans23
Réduction significative
de -0,38 lésion pour 100 femmes
(IC 95% = -0,61; -0,16)
< 18 ans*
p = 0,003
0,80 lésion pour 100 femmes
0,42 lésion pour 100 femmes
Introduction de
la vaccination
HPV
quadrivalente
2003
2004
2005
2006
2007
2008
2009
2010
Incidence trimestrielle des anomalies histologiques de haut grade (HGA) : CIN2, CIN3, AIS (nombre de nouveaux diagnostics /100 femmes
dépistées) :
 No variation in different age groups
n = 13620 femmes < 18 ans dépistées en phase prévaccinale ; n = 5538 femmes < 18 ans dépistées en phase postvaccinale
23. Brotherton JML & al. Lancet 2011;377:2085–92
Courbe lissée :
REVIEW OF EFFICACY
Phase III Clinical Study for Cervarix®
Martha Lee, PhD
CERVARIX Mid-Cycle Review Meeting July 24, 2007
Cervarix® Efficacy
Martha Lee, PhD
CERVARIX Mid-Cycle Review Meeting July 24, 2007
Anti-HPV Vaccination
 Pharmacovigilance Commission in France, novembre 201116
« L’analyse des données de pharmacovigilance rapportées…/… n’ont identifié
aucun nouveau signal concernant la sécurité de ces vaccins après administration
de plus de 4 millions de doses de vaccins anti-HPV. »
 European Centre for Disease Prevention and Control, septembre 201217
«
Anti-HPV vaccines have an acceptable profile of tolerance and efficient in preventing
recurrent infections, cervical cancer , and precancerous lesions according to
serotypes of anti-HPV vaccines. »
 Center for Disease Control and Prevention, juin 201218
« Follow up after commercialization has shown from june 2006 to march 2012 no
significnt side effets and secrity issues with anti-HPV vaccines »
2. Avis relatif au vaccin Gardasil® et à la stratégie de prévention globale des cancers du col de l’utérus. 21 octobre 2011.
http://www.hcsp.fr/Explore.cgi/Telecharger?NomFichier=hcspa20111021_gardasil.pdf (accédé le 19 juin 2013)
16. Commission Nationale de Pharmacovigilance – Compte-rendu de la réunion du mardi 22 novembre 2011
http://ansm.sante.fr/var/ansm_site/storage/original/application/2f473a1c71925791b2533e430a6e5fe3.pdf (accédé le 2 juillet 2013)
17. European Centre for Disease Prevention and Control. Introduction of HPV vaccines in EU countries – an update. Stockholm: ECDC;2012
18. http://www.cdc.gov/vaccinesafety/vaccines/HPV/Index.html (accédé le 2 juillet 2013)
Eastern Africa :
Age-Standardized Incidence
World Geographic Distribution of Age-standardised incidence according to age of diagnosis by country.
Estimations in 2008 (for 100 000 women-years). (n) = number of countries in each category
11. Arbyn M et al.. Ann Oncol 2011;22(12):2675-86
THANK YOU FOR YOUR ATTENTION