Les syndromes de prédisposition héréditaire au cancer Irina Giurgea Hôpital Henri Mondor Les syndromes de prédisposition héréditaire au cancer Identification de nombreux gènes de prédisposition au cancer 5 à 10% des cancers du sein et du colon sont associés à un syndrome de prédisposition héréditaire au cancer Transmission autosomique dominante d’une mutation germinale d’un gène de susceptibilité Tests génétiques chez les sujets atteints de cancer = cas index Si une mutation est identifiée, tout membre adulte de la famille pourra connaître son statut génétique en réalisant un test prédictif médecine préventive Le mécanisme général • Pour un organisme pluricellulaire, le rythme de division doit être contrôlé • Ce contrôle de la prolifération est programmé génétiquement • La mutation d’un gène contrôlant cette prolifération peut induire un cancer 1016 divisions cellulaires au cours de la vie Taux de mutation spontané pour un gène par division : 10-6 1010 probabilités de mutations par gène!!! Déséquilibre : divisions/mutations/réparations de moins en moins favorable au cours du temps (avec l’âge) Les gènes cibles des cancers Gènes impliqués dans • la fidélité (précision de réplication, réparation de l’ADN) • le contrôle de la division cellulaire • la régulation de la mort cellulaire (apotose) • la différenciation cellulaire Croissance incontrôlée (oncogènes) Echappement à l’apoptose Perte de contrôle prolifération (gènes suppresseurs de tumeurs) Activation de l’angiogénèse Invasion tissulaire et métastase Perte de contrôle de la réplication de l’ADN Comment un cancer peut-il être héréditaire? Localisation des mutations Tissu Somatique Pas de transmission à la descendance Cancer spontané non héréditaire Tissu Germinal Transmission à la descendance Cancer héréditaire Comment savoir que l’on a affaire à un cancer héréditaire ? • Cancer héréditaire établir si transmissibilité selon les lois mendéliennes • Enquêtes longues auprès des patients / leur famille • On parle de prédispositions familiales à un cancer • Cependant, le contexte génique environnemental et extérieur jouera sur l’expression de l’allèle responsable la pénétrance Diversité des présentations de prédisposition aux cancers Valeur du risque tumoral Nombre d’organes atteints Fréquence de l’atteinte tumorale dans la population Mode de transmission : dominant, récessif, polygénique, interactions gènes environnement Maladie associée Situations évidentes de prédisposition aux cancers Risque tumoral élevé Atteinte multifocale Cancer rare dans la population Mode de transmission : dominant Maladie associée Critères permettant retenir des tests de prédisposition génétique aux cancers dans la pratique médicale Risques tumoraux étayés Prise en charge du patient et des apparentés à risque définie Indications des tests définies : essentielle pour les formes familiales de cancer fréquent Objectifs de la consultation de génétique • Répondre à une personne s’interrogeant sur l’origine de son histoire personnelle et familiale de cancers • Informer sur les risques tumoraux, en utilisant les ressources de la génétique formelle et de la génétique moléculaire : - > risque élevé ou proche de celui de la population générale • Recommander une prise en charge adaptée Première consultation de génétique 1/ Reconstitution de l’histoire personnelle et familiale 2/ Est-on orienté vers un contexte de prédisposition particulier ? 3 / Y-a-t’il d’emblée des recommandations de suivi ? 4/ Y-a-t ’il une indication de test moléculaire ? 5/ Choix du cas index 6/ Information sur les limites et les enjeux des tests Deux types de test génétique 1/ Test du cas index 2/ Test d’un apparenté lorsqu’une mutation a été identifiée Test du cas index 1/ Long, car nécessité de cribler l’ensemble du ou des gènes impliqués 2/ Signification limitée d’un résultat négatif (pas de mutation identifiée) + Interprétation difficile d’une mutation faux-sens 3/ Étape limitante car si résultat négatif : pas de test possible chez les apparentés Test d’un apparenté 1/ Simple, basée sur la mutation identifiée chez le cas index 2/ Résultats obtenus en quelques semaines 3/ Signification claire d’un résultat négatif Décret n°2000-570 du 23 juin 2000 fixant les conditions de prescription et de réalisation des examens des caractéristiques génétiques d’une personne et de son identification - Lois de Bioéthique «Chez une personne asymptomatique mais présentant des antécédents familiaux, la prescription d’un examen des caractéristiques génétiques ne peut avoir lieu que dans le cadre d’une consultation médicale individuelle effectuée par un médecin œuvrant au sein d’une équipe pluridisciplinaire rassemblant des compétences cliniques et génétiques. Cette équipe doit se doter d’un protocole de prise en charge et être déclarée au ministre chargé de la santé. La personne doit être informée des caractéristiques de la maladie recherchée, des moyens de la détecter, des possibilités de prévention et de traitement.» Les syndromes de prédisposition héréditaire au cancer Les formes familiales de cancer Tumeurs rares : rétinoblastome néphroblastome carcinome médullaire de la thyroïde Tumeurs fréquentes : cancer du sein cancer colo-rectal mélanome malin Rétinoblastome Rétinoblastome D, 12 mois Rétinoblastome G, 14 mois ? ? Rétinoblastome, 3 mois Rétinoblastome, 2 ans • tumeur rare de la rétine • atteignant un enfant sur 20 000 Rétinoblastome Dans 90% des cas : pas d’histoire familiale • 60% cas unilatéraux, 30% cas bilatéraux Dans 10% des cas : histoire familiale • transmission dominante (un des deux parents atteint dans l’enfance) • le plus souvent atteinte bilatérale • maladie précoce : diagnostic avant 12 mois Génétique du Rétinoblastome Modèle de Knudson, 1971 Deux altérations génétiques dans une cellule de la rétine sont nécessaires (mais peut-être pas suffisantes) à la transformation tumorale Le modèle de Knudson, complété par Comings Identification du gène RB1 Cas isolé 1ère mutation somatique Lignée germinale: Pas de mutation Cas familial 2ème mutation somatique Clone cellulaire 1 allèle muté Tumeur 2 allèles mutés - Haute fréquence de tumeurs multiples et bilatérales - Survenue précoce 2ème mutation somatique Lignée germinale: 1 allèle muté - Tumeurs unilatérales - Survenue tardive Tumeur 2 allèles mutés Le gène RB1 • 27 exons • 183 kb • Épissage alternatif de l’exon 3 • Messager de 4.7 kb avec un cadre de lecture de 2.7 kb • Conservé entre les espèces (Rat, souris, coq, fugu…) A B NLS Protéine pRB • • • • Protéine nucléaire de 110 kDa Expression ubiquitaire Pocket proteins (p107, p130) Inhibition de facteurs de transcription famille E2F Classon, 2002 pRB inhibe l’expression génique par remodelage chromatinien au niveau des régions promotrices des gènes pRB : fonctions nombreuses et complexes > 100 protéines d’interaction Classon, 2002 Gène RB1 : Pathologie moléculaire Q344X g.64414delA W75X g.2187insC g.2168insG Q176X g.42006insAA P20L p 1 2 3 IVS01-2A>G IVS02+3delA 4 R331X g.64368delT g.61756delT R255X R251X R251X R320X(6) 7 8 9 IVS08-10T>C IVS05-1G>A IVS06+1G>T (2) IVS06+1G>A (2) E313D E313G IVS09-1G>C 10 R787X (3) g.162358delC R455X (2) g.76453delG R445X (2) R556X (2) g.70270insA g.70245delT E545X E466X g.162032insG E746X Q563X g.160832delG g.160762delA g.150005del4 g.156704del15 R467X (3) 12 13 IVS12+1G>T 16 17 18 19 20 22 23 25 IVS22-1delG Del P-27 (5) Del P-27 Del P-17 (2) Del P- 6 Del P-2 (2) Del 18- 27 Del 8 Del 2 Del 3 (2) Del 19- 20 27 IVS24+1G>A IVS21+1G>T (2) IVS19+1delG IVS19-2A>G IVS15+17del21 IVS15-2A>G 21 IVS20+2del4 IVS17+5G>A IVS14+1G>A g.170380insT S834X Del 24- 27 Houdayer et al, 2004 RB1 : Présentations individuelles et familiales taux de mutations identifiées Rb familiaux > 95% Rb bilatéraux sporadiques ~ 80% Rb unilateraux sporadiques 15% Rétinoblastome D, 12 mois Rétinoblastome G, 14 mois ? Rétinoblastome, 3 mois Un risque sur deux de prédisposition Si prédisposé, 90% de risque d’être atteint Prise en charge des enfants à risque de rétinoblastome Fond d’œil (milieu spécialisé, sous anesthésie générale dans la petite enfance) • dès la première semaine de vie • tous les mois -> 18 mois • tous les 3 mois -> 4 ans • tous les 6 mois -> 20 ans Test génétique : recherche de la mutation RB1 • responsable chez le cas index • puis chez l’enfant indemne Si non porteur de la mutation identifiée dans la famille : levée de la surveillance Mutation du gène RB1 Délétion de 1 nucléotide en position 380 ? Cancer du sein T foie, 80 T poumon, 70 T sein, 65 ? T col utérus, 40 T sein, 75 T ORL, 70 ? T côlon, 65 ? 65 ans T sein, 55 ? ? T sein, 54 T sein, 42 T sein, 45 T sein, 56 ? T sein, 36 T sein, 34 âgée 39 ans T sein, 40 17q21 King, 1990 2cM BCLC, 1993 BRCA1 Skolnick, 1994 BRCA2 13q12 Stratton, 1994 Stratton, 1995 Ub H2AX SW1/SNF Dommage de l ’ADN BRG1 HDACs BRCA1 : Fonctions Remodelage de la chromatine ATM-ATR kinase Accès à l ’ADN BRCA2 RAD51 CHK2 Arrêt en phase S et G2 Ub FANCD2 P BLM BRCA1 Ub MSH2-MSH6 Recombinaison Homologue Non homologous end Joining MRE11-RAD50-NBS1 BAP1 BARD1 CHK1 Réparation couplée à la transcription RNA polII Cibles P53 ? Ub Ub Ub Ub RB PLK1 WAF1 GADD45 Ubiquitinylation Réparation Régulation de la transcription Phase G2/M Régulation checkpoint Phase G1/S BRCA1 Phénotype cellulaire des hétérozygotes BRCA1+/Hypersensiblité aux radiations ionisantes - induction de micronoyaux - survie cellulaire Défaut de fidélité de réparation des CDB de l’ADN - test de Host-Cell End-Joining Variabilité inter et intra familiale du risque tumoral BRCA1 : 185delAG A : Famille sein-seul B : Famille ovaire-seul dg 69 sein dg 82 sein dg 50 Dg 55 ovaire dg 45 ovaire 65 ans dg 48 dg 49 sein dg 39 sein dg 40 ovaire C : Famille sein-ovaire 46 ans dg 60 sein dg 41 dg 60 73 dg 41 sein sein ans ovaire dg 47 ovaire A quelles situations familiales correspond une probabilité de prédisposition > ~ 25 % ? 1/ Au moins trois cas T sein ou ovaire, unis entre eux par un lien de premier ou second degré, appartenant à la même branche parentale, quelque soit l’âge au Dg 2/ Deux cas T sein unis entre eux par un lien de premier degré dont - 1 cas avant 40 ans ou - 1 cas avant 50 ans et 1 cas avant 70 ans ou - 1 cas masculin 3/ Un cas T ovaire, quelque soit l’âge au dg , et un cas T sein chez un premier degré Indications consultation de génétique = étude génétique cas index Introduction d’un score T T T T T T sein chez sein chez sein chez sein chez sein chez ovaire une femme une femme une femme une femme un homme avant 30 ans entre 30 et 39 ans entre 40 et 49 ans entre 50 et 70 ans 4 3 2 1 4 3 Addition de chaque point par cas T sein (ou ovaire) si cas dans la même branche parentale. 5 : excellente indication 3 ou 4 : indication possible 1 ou 2 : utilité médicale faible T sein, 56 T sein, 42 T sein, 36 T sein, 34 Cas index âgée 39 ans T sein, 45 T sein, 56 T sein, 40 Risques de cancers associés à BRCA cancer du sein 80% cancer du sein cancer de l’ovaire 5% 20-40% autres cancers prostate, colon,mélanome pancréas D’après ASCO Surveillance des femmes BRCA Mesures Fréquence Age de début Examen seins 2-3 fois par an Mammographie 1 fois par an 25 ans 30 ans Echographie 1-2 fois par an 25-30 ans IRM (protocole) 1 fois/an 25 ans (ou 5-10 ans av dg le plus précoce) Examen clinique 2 fois /an ovaires 1-2 fois/an Echo endovag Doppler couleur 35 ans CA 125 40 ans ? 1-2 fois/an 35 ans Mastectomie prophylactique POUR efficacité prouvée cancers de l’intervalle de la surveillance standard absence de lésions pré-cancéreuses chimioprévention non démontrée mauvais pronostic (?) des cancers du sein BRCA esthétique meilleure CONTRE geste « coûteux » et irréversible amélioration du pronostic des cancers du sein chimiosensibilité des cancers BRCA interventions multiples Ovariectomie prophylactique POUR Surveillance peu efficace Efficacité prouvée Geste peu morbide Quand? CONTRE Risque résiduel Ménopause précoce À partir de 35 ans si projet parental accompli, ou à partir de 40 ans (BRCA1), 50 ans (BRCA2) Cancer du colon Syndrome H.N.P.C.C. HISTORIQUE • 1913- AS Warthin: Description d ’une forme « héréditaire » de cancer colo-rectal dans une grande famille (famille G.) • 1966- HT Lynch: « cancer family syndrome » à propos de deux grandes familles • 1971- HT Lynch: Famille G • 1984- CR Boland: introduction du sigle HNPCC pour: « hereditary non polyposis colo-rectal cancer » • 1991- Critères d ’Amsterdam HNPCC Le cancer héréditaire du colon HNPCC (Hereditary Non Polyposis Colorectal Cancer) • 1/200 dans le monde occidental • Hérédité - Autosomique dominante – risque de ½ de transmettre / recevoir la mutation • Les porteurs ont un risque important de développer le cancer avant 50 ans • 6 gènes sont impliqués dans la réparation des mésappariements de l’ADN (MMR=mismatch repair): MLH1 (30 %), MSH2 (40%), MSH6 (< 5%), MLH3, PMS1/2 Le cancer héréditaire du colon HNPCC (Hereditary Non Polyposis Colorectal Cancer) Anomalies des séquences d’ADN répétitives dites microsatellites par PCR Immunohistochimie perte d’expression de la protéine muté hMLH1 hMSH2 Fonction du gène MSH2 (HNPCC) MSH2: MutS Human homologue n°2 mutS d’ Escherichia coli et hexA de Streptococcus pneumoniae L’inactivation de ces gènes confèrent une augmentation de la fréquence de mutations allant jusqu’à un facteur 100. Famille de gènes intervenant dans la correction des erreurs de réplication que l’on retrouve dans toutes les espèces et tous les règnes du vivant. L’équilibre du maintien du patrimoine génétique est rompu! Pourquoi la perte de fonction est-elle dominante d’un point de vue cancer? Une cellule hétérozygote pour MSH2 répare les erreurs. De ce point de vue, la perte de fonction de MSH2 est récessive. Ce n’est pas la cellule hétérozygote qui déclenche le cancer mais l’homozygote mutant! MSH2 MSH2 Mutation 1 Homozygote [sain] 30% par mutation aléatoire MSH2 Msh2 Heterozygote [cellule saine] Mutation 2 msh2’ msh2 [cellule hypermutatrice] 70% par recombinaison mitotique Le syndrome HNPCC Les tumeurs HNPCC sont dans 95 % des cas RER + . 1/3 des K du côlon droit sont RER + vs 5% pour le côlon gauche. 15 à 20 % des K sporadiques ont une perte d’expression de MLH1 par méthylation du promoteur lié à l’âge (Kakar et al, Cancer 2003) 0 % ≤ 40 ans 4,9 % entre 41 et 50 ans 8,3 entre 51 et 60 ans 13% > 60 ans Syndrome HNPCC Critères d ’Amsterdam II 1999 Agrégation familiale d ’au moins 3 cas de cancers appartenant au spectre étroit prouvés histologiquement liés deux à deux au 1er degré > polypose colo-rectale exclue > touchant 2 générations distinctes Diagnostiqué avant 50 ans dans au moins un cas. Critères d’Amsterdam II élargis Au minimum 2 sujets atteints de cancers appartenant au spectre étroit apparentés au 1er degré Le syndrome HNPCC Les risques tumoraux cumulés en % à 70 ans CCR ENDOMETRE ESTOMAC GRELE (1 étude à 4%) VOIES BILIAIRES VOIES URINAIRES OVAIRES HOMMES 50 à 60% 10% 1à4% 5% 5% FEMMES 30 à 40% 30 à 40% 10 % 1 à 4% 5% 5% 8% Pas de surrisque pour K poumon, prostate et sein Syndrome de TURCOT: + GB Syndrome de Muir-Torre: + CARCINOME SEBACES Test d’un cas atteint A tester pour rechercher une mutation familiale inconnue = cas index Côlon dx 42 Côlon dx 38 d.45 Côlon dx 45 Proposant = 1ère personne vue en consultation Surveillance Clinique pour les « Porteurs » De Mutation Germinale (HNPCC) Site Procédure Age début Intervalle Côlon Coloscopie 20-25 (>18) 2 Endomètre (et ovaires) Examen gynécologique, 30-35 1 échographie transvaginale hystéroscopie et biopsies CA 125 Estomac Gastroscopie 30-35 1-2 Appareil Urinaire Echographie Cytologie urinaire UIV 30-35 1 2 Recommandations pour les « Porteurs » de Mutation Germinale (HNPCC) • Exérèse systématique des polypes • Hystérectomie, ovariectomie • Si cancer colique ou adénome >1cm : colectomie totale avec anastomose iléo-rectale surveillance par rectoscopie annuelle • Chimioprévention : aspirine/amidon (essai en cours) Objectifs de la consultation de génétique • Répondre à une personne s’interrogeant sur l’origine de son histoire personnelle et familiale de cancers • Informer sur les risques tumoraux, en utilisant les ressources de la génétique formelle et de la génétique moléculaire : - > risque élevé ou proche de celui de la population générale • Recommander une prise en charge adaptée Première consultation de génétique 1/ Reconstitution de l’histoire personnelle et familiale 2/ Est-on orienté vers un contexte de prédisposition particulier ? 3 / Y-a-t’il d’emblée des recommandations de suivi ? 4/ Y-a-t ’il une indication de test moléculaire ? 5/ Choix du cas index 6/ Information sur les limites et les enjeux des tests Deux types de test génétique 1/ Test du cas index 2/ Test d’un apparenté lorsqu’une mutation a été identifiée Test du cas index 1/ Long, car nécessité de cribler l’ensemble du ou des gènes impliqués 2/ Signification limitée d’un résultat négatif (pas de mutation identifiée) + Interprétation difficile d’une mutation faux-sens 3/ Étape limitante car si résultat négatif : pas de test possible chez les apparentés Résultats positifs cas index • Implication pour le traitement • Evaluation risque autres cancers • Risque de transmission descendance • Information aux apparentés Résultats négatifs cas index : pourquoi? • Ce n’est pas une prédisposition héréditaire • Limites techniques des tests (manque de sensibilité, mutations introniques ou du promoteur) • Réarrangements complexes: techniques en cours d’évaluation • Variants rares et inconnus: tests fonctionnels à développer • Autres gènes Conséquences : pas de test familial disponible Test d’un apparenté 1/ Simple, basée sur la mutation identifiée chez le cas index 2/ Résultats obtenus en quelques semaines 3/ Signification claire d’un résultat négatif Décret n°2000-570 du 23 juin 2000 fixant les conditions de prescription et de réalisation des examens des caractéristiques génétiques d’une personne et de son identification - Lois de Bioéthique «Chez une personne asymptomatique mais présentant des antécédents familiaux, la prescription d’un examen des caractéristiques génétiques ne peut avoir lieu que dans le cadre d’une consultation médicale individuelle effectuée par un médecin œuvrant au sein d’une équipe pluridisciplinaire rassemblant des compétences cliniques et génétiques. Cette équipe doit se doter d’un protocole de prise en charge et être déclarée au ministre chargé de la santé. La personne doit être informée des caractéristiques de la maladie recherchée, des moyens de la détecter, des possibilités de prévention et de traitement.» Résultats positifs cas index • Implication pour le traitement • Evaluation risque autres cancers • Risque de transmission descendance • Information aux apparentés Test pré-symptomatique Mutation familiale identifiée Après 18 ans Consultation: information sur les risques de cancer, règles de transmission à la descendance, moyens de prévention, dépistage… Deux prélèvements sanguins à distance Suivi psychologique Résultats test pré-symptomatique Résultat positif Résultat négatif Evaluation risques individuels Dépistage, prévention Suivi psychologique Etudes de cohorte, facteurs modificateurs Risques de la population générale Suivi médical fonction de l’histoire personnelle Conclusion Des tests génétiques mais pas n’importe comment ! • • • • Équipe pluridisciplinaire Protocole de prise en charge Information complète, compréhensible Autonomie de décision du candidat au test -> Consentement libre et éclairé