RADIO-CHIMIOTHERAPIE ADJUVANTE
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Cours Intensifs de Cancérologie Digestive FFCD - BGDO Cancers de l’estomac : Approche péri-opératoire ou post-opératoire ? Alain HENDLISZ Université Libre de Bruxelles - Institut Jules Bordet Lille - Novembre 2007 Cours Intensifs de Cancérologie Digestive FFCD - BGDO Cancers de l’estomac : Approche péri-opératoire ou post-opératoire ? “Si on ne peut pas faire ce que l’on veut, on doit vouloir ce qu’on peut” Proverbe Yiddish Classification Cancer Gastrique : UICC 2002 - TNM Tis Tumeur intra épithéliale T1 Invasion de la sous muqueuse T2 Invasion de la couche musculaire sous séreuse T3 Invasion de la séreuse T4 Invasion de structures adjacentes NX Non évaluable N0 Pas d’envahissement N1 Invasion de 1-6 ganglions régionaux N2 Invasion de 7-15 ganglions régionaux N3 Invasion de > 15 ganglions régionaux MX Non évaluable M0 Pas de métastases à distance M1 Métastases à distance CANCER GASTRIQUE LOCALLEMENT AVANCE Pourquoi la chirurgie ne suffit-elle pas ? CANCER GASTRIQUE : FACTEURS PRONOSTIQUES Stade TNM % patients Survie 5 ans Survie 10 ans Ia T1N0M0 9 78 % 65% Ib T1N1M0 14 58% 42% II T1N2M0 T2N1M0 T3N0M0 20 34% 26% IIIa T2N2M0 T3N1M0 T4N1M0 23 20% 14% IIIb Any T> 3, any N>1, M0 8 8% 3% IV Any T, any N, M+ 24 7% 5% Cancer 2000 Am College of Surgeons Commission on Cancer Am Cancer Society CANCER GASTRIQUE LOCALEMENT AVANCE Pouvons-nous faire mieux ??? CANCER GASTRIQUE : Traitements adjuvants Chimiothérapie adjuvante Radio-chimiothérapie adjuvante Chimiothérapie néoadjuvante CANCER GASTRIQUE : CHIMIOTHERAPIE ADJUVANTE Etudes randomisées publiées : beaucoup de biais - Incluent parfois chirurgie R1 ouR2 - Standards chirurgicaux inhomogènes (D1 versus D2 versus D0) - Agents et schémas chimiothérapiques inhomogènes - Puissance statistique insuffisante Résultats inconstants CANCER GASTRIQUE : CHIMIOTHERAPIE ADJUVANTE Les méta-analyses nous aident-elles ? CANCER GASTRIQUE : CHIMIOTHERAPIE ADJUVANTE META- ANALYSE Meta-analysis Hermans et al 1993 Earle & Maroun 1999 Mari et al 2000 Panzini et al 2000 Januger et al 2001 Nbr d’études incluses Patients Mortalité risk ratio 95% CI 11 2096 0,88 0,78-1,08 13 1990 0,8 0,66-0,97 20 3658 0,82 0,75-0,89 17 2913 0,72 0,62-0,84 21 3962 0,84 0,74-0,96 CANCER GASTRIQUE : CHIMIOTHERAPIE ADJUVANTE Conclusions DONNEES PAS CONVAINCANTES Petit bénéfice possible besoin de médicaments et combinaisons plus puissants Traitement Adjuvant cancer gastrique : S1 ? Sakuramoto et al NEJM 2007 : 1059 patients randomisés entre chirurgie seule versus chirurgie + S1 (1an) Survie 3 ans (%) HR Chir Chir+S1 70.1 80.1 0.68 (95%IC 0.52 à 0.87) P=0.003 Temps Médian de follow up 2.9 ans Différences Est-Ouest chirurgie cancer gastrique Bonenkamp NEJM 1999 Cunningham NEJM 2006 Sakuramoto NEJM 2007 Nbre patients 380 (groupe D1) 331 (groupe D2) 253 (chirurgie seule) 530 (chirurgie seule) Complications post-op (%) 25 43 45.3 - Mortalité postop (%) 4 10 5.9 - Age médian 67 65 62 63 Nbre gglions/pièce 17 30 - - Gglions envahis (% patients) 54 56 73.1 87.9 T1 26 26 8.3 0 T2 48 46 28.5 54 T3 25 25 54.9 43.8 T4 <1 2 8.3 2.3 Survie 5 ans 45 47 23 70.1( 3 ans) P<0.001 P<0.004 Sites de récidive(s) CANCER GASTRIQUE Amélioration de la chirurgie : impact du nombre de ganglions analysés sur la survie Smith, D. D. et al. J Clin Oncol; 23:7114-7124 2005 CANCER GASTRIQUE Chimiothérapie adjuvante Radio-chimiothérapie adjuvante Chimiothérapie néoadjuvante CANCER GASTRIQUE : RADIO-CHIMIOTHERAPIE ADJUVANTE Traitement Moertel 1984 Chir vs Chir+ 37,5Gy-5FU Dent 1979 Chir vs Chir + 20Gy-5FU Macdonal d 2001 Chir vs Chir + 45Gy-5FU N Survie 5 ans Chirurgie seule Survie 5 ans RT-CT adjuvant Survie 5 ans Refus patients 23 patients 29 patients 10 patients 4% 20% 30% Survie 2 ans Survie 2 ans 38% 60% Survie 3 ans Survie 3 ans 41% 50% 62 30 556 CANCER GASTRIQUE : RADIO-CHIMIOTHERAPIE ADJUVANTE Traitement Macdonal d 2001 Chir vs Chir + 45Gy-5FU N Survie 5 ans Chirurgie seule Survie 5 ans RT-CT adjuvant Survie 3 ans Survie 3 ans 41% 50% 556 CANCER GASTRIQUE : RADIO-CHIMIOTHERAPIE ADJUVANTE Chirurgie 556 patients R chirurgie Bolus 5FU/AF RT 45Gy/25# 2 cycles CT 1 mois après RT-CT CANCER GASTRIQUE : RADIO-CHIMIOTHERAPIE ADJUVANTE Chirurgie Chirurgie + RT-CT P Survie 3 ans 41% 50% P=0,03 Survie médiane 27 mois 36 mois P=0,005 53% toxicités grade III-IV hématologiques 33% toxicités grade III-IV gastrointestinales CANCER GASTRIQUE : RADIO-CHIMIOTHERAPIE ADJUVANTE Etude Mac Donald fort critiquée - Chirurgie suboptimale (54% résection D0) - Chimiothérapie suboptimale - 50% de survie à 5 ans (id Bonekamp 1999) - Toxicité importante : 36% patients arrêtent traitement Radio-chimiothérapie selon Mac Donald reste controversée en dehors des USA CANCER GASTRIQUE Chimiothérapie adjuvante Radio-chimiothérapie adjuvante Chimiothérapie néoadjuvante CANCER GASTRIQUE : CHIMIOTHERAPIE NEOADJUVANTE Bases rationnelles - Cancer gastrique fréquemment tumeur avancée - Les traitements sont toujours mieux tolérés avant la chirurgie - Permet de traiter tôt d’éventuelles micrométastases - La réduction de taille tumorale peut faciliter la chirurgie CANCER GASTRIQUE : CHIMIOTHERAPIE NEOADJUVANTE Magic Trial : Chirurgie ECF périopératoire N Hazard ratio • Progression : 0,66 (95% CI 0,53 to 0,81) p<0,001 • Décès : 0,75 (95% CI 0,6 to 0,93) p= 0,009 Survie 5 ans Chirurgie 253 23 Chirurgie + ECF périopératoire 250 36,3 P < 0,001 MAIS : 42% du groupe périopératoire terminent le traitement chimio complet ! CANCER GASTRIQUE : CHIMIOTHERAPIE NEOADJUVANTE FFCD 9703 N Survie 5 ans Survie sans progression 113 38% 34% 111 24% 21% P = 0,02 P = 0,003 Bouarge ASCO 2007 FP péri-opératoire Versus Chirurgie seule CHIMIOTHERAPIE PERI-OPERATOIRE CANCER GASTRIQUE: Magic-B trial (ST03) R A N D O M I S A T I O N ECX X3 ECX X3 Résection Pause de 6 semaines ECX+ Avastin X3 Résection 6-10 semaines ECX + Avastin X3 Avastin x 6 Population ciblée: 1100 pts en 3 ans CANCER GASTRIQUE ADJUVANT Conclusions 1. La chirurgie seule n’est plus le seul traitement standard 2. La RT-CT post-opératoire améliore la survie après la chirurgie suboptimale standard aux USA 3. ECF péri-opératoire améliore la survie standard en Grande-Bretagne 4. S1 oral (1 an) adjuvant améliore survie… au Japon 5. a) Nouveaux agents : CPT-11, oxaliplatine, taxanes, agents biologiques b) Définition de la réponse - PET - Nouveaux marqueurs, TS, ERCC1 - Protéomique, Génomique Quels patients porteurs d'un cancer gastriques doivent bénéficier d'un traitement pré- et/ou postopératoire? 7% 1 58 % 2 44 % 3 les patients métastatiques les cancers localement avancés (T4, gglions+) tous les patients 65 Quelles sont les principales critiques à l'égard de l'étude Mac Donald? 16 % 1 32 % 2 32 % 3 61 % 4 la radio chimiothérapie ne permet que de récupérer une mauvaise chirurgie. le traitement est trop toxique. 60% des patients seulement le poursuivent jusqu'au bout. la chimiothérapie administrée est suboptimale. les 3 propositions ci dessus. 62 L'adhérence à la chimiothérapie est : 76 % 1 10 % 2 47 % 3 meilleure en néoadjuvant qu'en adjuvant meilleure en adjuvant qu'en néoadjuvant meilleure que celle à la radio chimiothérapie post opératoire. 65 Si vous aviez un K gastrique et qu'il n'existait aucune contrainte matérielle, familiale, culturelle ou patriotique, ou vous feriez vous opérer? 2% 1 71 % 2 26 % 3 1% 4 1% 5 Angleterre Japon France/Belgique Hollande Allemagne 66
