Conférence d`Internat n°1
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Conférence d’Internat n°6 : Macrolides, Sulfamides, Cyclines, Quinolones, Antituberculeux, Antifongiques, Antiparasitaires 1) Quels sont les 3 familles d’antibiotiques apparentés aux macrolides ? Quel est l’intérêt principal de chaque famille par rapport aux macrolides ? On parle souvent du groupe des MLS voire maintenant des MLSK pour Macrolides, Lincosamide, Synergistine (ou Streptogramines) et Kétolides Lincosamides : un des principaux intérêts des Lincosamides par rapport aux macrolides est leur utilisation par voie injectable. Ces molécules sont par exemple utilisées pour bloquer très rapidement la synthèse protéique de certaines bactéries …. Par exemple au cours d’un choc toxinique à S. aureus (TSST) ou à S. pyogenes, le traitement de référence inclus généralement de la Clindamycine. Synergistine : comme leur nom l’indique, chaque spécialité de cette famille incluse 2 molécules qui agissent en synergie. On a donc un spectre généralement plus large de ces molécules (les bactéries devant être résistantes aux 2 à la fois) et surtout on passe d’une activité bactériostatique à une activité bactéricide. Une des principales applications de cette famille est l’utilisation de la Pyostacine® : pristinamycine comme anti-staphylococcique (elle reste souvent active même sur les SARM) Kétolides : La Télithromycine (Ketec®) est arrivée sur le marché car les méchantes petites bactéries avaient une facheuse tendance à devenir résistante aux macrolides : résistance acquise par modification de la cible. La bactérie produit une enzyme qui vient méthyler (greffer un groupe CH3) sur son ribosome, ce qui bloque la fixation des macrolides, des lincosamides et d’un des 2 composants des synergistines (qui restent active mais deviennent bactériostatiques). Eh ben, la télithromycine, elle est plus maligne que tout le monde !!! Elle se fixe à 2 endroits sur la sous unité 50S du ribosome bactérien, donc même si le ribosome est muté, il lui reste une de ses 2 fixations et donc elle reste active. 2) D’un point de vue de leur structure chimique, les macrolides peuvent être classés en différents groupes : lesquels ? Donnez un exemple par groupe. Les macrolides sont classés en fonction de la taille de leur macrocycle : 14 atomes : érythromycine, roxithromycine, dirithromycine, clarithromycine 15 atomes : Azithromycine que l’on appelle parfois aussi les Azalides (« az » est le préfixe utilisé pour signaler la présence d’un atome d’azote dans le cycle) 16 atomes : spiramycine, josamycine Conférence d’internat n°6 : Macrolides, sulfamides, cycline, fluoroquinolones, antifongiques, antiparasitaires [email protected] 1/12 3) Expliquez les principales caractéristiques pharmacocinétiques des macrolides. En déduire les applications ou les limites de leur utilisation en thérapeutique Les macrolides, les synergistines et les kétolides sont utilisés par voie orale, les lincosamides par voie injectable Conférence d’internat n°6 : Macrolides, sulfamides, cycline, fluoroquinolones, antifongiques, antiparasitaires [email protected] 2/12 Attention, l’érythromycine est facilement dégradée par l’acidité gastrique, on l’utilise donc par voie injectable ou on utilise des dérivés par voie orale (ethyl succinate d’érythromycine …) Les macrolides sont des grosses molécules qui diffusent très bien dans l’organisme mais franchissent mal les barrières physiologiques : pas de passage dans le LCR, pas d’élimination urinaire (donc bien sûr, pas d’utilisation possible pour les méningites ou les infections urinaires ….) De la même façon, ils ont du mal à franchir la membrane externe des Gram négatif et sont donc plutôt des antibiotiques dirigés contre les Gram positif (attention, il marche quand même très bien sur certains Gram nég comme H. influenzae) Ils se fixent en partie aux protéines plasmatiques mais pas assez pour provoquer des interactions médicamenteuses Ils sont métabolisés par le foie et éliminés par voie biliaire. Et évidemment, ce sont des inhibiteurs du cytochrome P450 3A4 (sauf la spiramycine) donc attention aux interactions médicamenteuse (tout le monde connait le fameux « ergotisme » : macrolide (sauf spiramycine) + ergotamine ou dihydroergotamine … Les macrolides bloque la métabolisation hépatique de l’ergotamine ou du dihydroergotamine, ce qui provoque une augmentation des concentrations plasmatiques. Il faut donc retenir 2 signes importants : - La vasoconstriction : surtout distale (doigts, orteils) : les symptômes sont la perte de sensibilité, les oedèmes, la desquamation et cela peut évoluer jusqu’à la nécrose - Les symptômes convulsifs : convulsions, spasmes, diarrhées, nausées, vomissements … et cela peut aller jusqu’aux troubles psychiatriques et aux hallucination (l’ergotamine est un précurseur du LSD …) 4) Reclasser toutes les familles d’antibiotiques en fonction de leur potentiel bactériostatique ou bactéricide ? Quelles en sont les conséquences ? Bactériostatique Macrolides Cyclines Sulfamides Ethambutol Bactéricide Streptogramines, lincosamides Fluoroquinolones Bactrim® Rifampicine, isoniazide, pyrazinamide Béta-lactamines, glycopeptides, aminosides Rappel : - Il est fortement déconseillé d’utiliser des antibiotiques bactériostatiques chez les sujets dont le système immunitaire n’est pas capable de détruire les bactéries (sujets greffés, sidéens, hémopathies malignes …). - Il faut aussi éviter d’utiliser des antibiotiques bactériostatiques dans les infections graves : méningites, septicémies … - Il y a un antagonisme entre les antibiotiques bactériostatiques et les antibiotiques qui agissent sur une phase de la division cellulaire comme les béta-lactamines. 5) Parmi les antibiotiques de ce piquage, lesquels peut on donner à la femme enceinte ? Pourquoi les autres sont ils contrindiqués ? Macrolides : OK Sulfamides : contre-indiqués …. Mais parfois on les utilise quand même : les risques pour l’enfant ne sont pas gravissimes : ex : Conférence d’internat n°6 : Macrolides, sulfamides, cycline, fluoroquinolones, antifongiques, antiparasitaires [email protected] 3/12 traitement de la toxoplasmose congénitale : pyriméthamine + sulfadiazine ou pyriméthamine + sulfadoxine (en oubliant pas d’ajouter de l’acide folinique) Cyclines : contre-indiqués chez la femme enceinte et l’enfant de moins de 8 ans : risque de coloration permanente des dents ou d’hypoplasie de l’émail dentaire Fluoroquinolones : contre indiqués chez la femme enceinte et l’enfant de moins de 15 ans : risque de tendinopathie, de rupture du tendon d’Achille 6) Quel est le mécanisme d’action des sulfamides et quel est l’intérêt de leur association avec des molécules de la famille des 2,4 diaminopyrimidine ? Les sulfamides et les 2,4 diaminopyrimidine agissent en inhibant le cycle des folates. Les folates interviennent dans la synthèse des bases puriques et pyrimidiques nécessaires à la création des acides nucléiques (ARN et ADN). L’intérêt réside dans le fait que ces 2 familles de molécules n’agissent pas sur la même enzyme du cycle des folates : et, c’est un grand classique, quand on inhibe 2 enzymes de la même voie métabolique, on obtient un effet synergique. Les sulfamides agissent en bloquant la dihydroptéroate synthétase, alors que les 2,4 diaminopyrimidine bloquent la dihydrofolate réductase. Donc, alors que les sulfamides ont un rôle limité en tant qu’antibiotique (je vous rappelle qu’ils sont par contre encore bien utilisés pour leur propriété hypoglycémiante), le cotrimoxazole (Bactrim®) reste une molécule assez souvent prescrite. Conférence d’internat n°6 : Macrolides, sulfamides, cycline, fluoroquinolones, antifongiques, antiparasitaires [email protected] 4/12 7) Classez les molécules de ce piquage en fonction de leur propriété à induire ou inhiber les cytochromes hépatiques ? Je vous ai mis ces 2 tableaux que j’ai trouvés sur le net : ne retenez que le cytochrome P450 3A4, les autres on s’en tape. Donc en gros, pour répondre à la question : Macrolides, anti-fongiques azolés sont des inhibiteurs enzymatiques Rifampicine est un inducteur enzymatique Pour illustrer ce que je vous ai mentionné un peu plus haut, n’allez surtout pas me retenir que les fluoroquinolones inhibent le CYP1A2 !!! Par contre, vous pouvez rajouter la griséofulvine comme inducteur enzymatique et l’isoniazide et la télithromycine comme inhibiteur enzymatique. Conférence d’internat n°6 : Macrolides, sulfamides, cycline, fluoroquinolones, antifongiques, antiparasitaires [email protected] 5/12 8) Quelle est la « dernière molécule de la famille des cyclines » ou pour des raisons commerciales la 1ère molécule de la famille des glycylcycline ? Donnez les principales caractéristiques de cette molécule. C’est la Tigécycline = Tygacil® : c’est un dérivé des cyclines qui présente l’avantage de ne pas être touché par les principaux mécanismes de résistances de cyclines (efflux, protection du ribosome). Sinon, il s’utilise par voie injectable, il est bactériostatique, il se fixe sur la sous unité 30S du ribosome et bloque la synthèse protéique. Spectre : le but des nouvelles molécules est d’agir sur les germes pour lesquelles on n’a plus grandchose, donc il faut retenir qu’à priori, il est actif sur le SARM et sur les entérobactéries qui sécrètent des BLSE (le pyo est résistant). Mais, on a pas beaucoup de recul sur cette ATB donc il n’a pas encore trouvé réellement sa place au sein de l’arsenal thérapeutique. 9) Quels sont les principaux effets indésirables des sulfamides, des cyclines et des fluoroquinolones ? Comme je vous l’ai déjà dit, je vous conseille de mettre les réactions allergiques (citez les rash cutanés, œdèmes de Quincke, et chocs anaphylactiques ...), les troubles digestifs (ANVGD) et les troubles hémato (anémie, leucopénie, thrombopénie) pour toutes les molécules …. Ensuite, on rajoute la photosensibilité pour les 3, les tendinopathies pour les quinolones, les problèmes d’hypotrophie dentaire et de coloration des dents pour les cyclines Pour le reste, vous pouvez apprendre par cœur tout le dorosz et tout le vidal et tout le net aussi ……….. ou vous arretez là … c’est vous qui voyez !!! Allez, pour les passionnés retenez que la sulfadiazine peut provoquer des cristalluries 10) Quel est le principal mécanisme d’action des différents antituberculeux ? Rifampicine : elle se fixe sur une sous-unité de l’ARN polymérase et inhibe ainsi la transcription de l’ADN de la bactérie (heureusement cette action est spécifique de l’ARN polymérase bactérienne) Isoniazide : c’est un inhibiteur de la synthèse de la paroi bactérienne : il inhibe principalement la synthèse de l’acide mycolique (d’où son utilisation spécifique pour le traitement de la tuberculose) Ethambutol : c’est aussi un inhibiteur de la synthèse de la paroi bactérienne qui bloque aussi la synthèse de l’acide mycolique (mais il n’agit pas sur le même enzyme !!! d’où l’intérêt de leur association) Pyrazinamide : le pyrazinamide est non seulement un pro-médicament, mais en plus, il n’agit qu’à pH acide (d’ailleurs, quand on fait un antibiogramme pour le pyrazinamide, il faut se mettre en milieu acide). C’est une molécule active sur les bacilles intracellulaires (quiescents). Il pénètre dans les cellules, est transformé en acide pyrazinoïque et à priori bloque la synthèse des acides gras à chaîne courte du BK. Et je en vous refais pas le petit rappel sur pourquoi on associe toujours les 4 ensembles et tout le blabla !!! mais vous devez connaitre ça par coeur !!!!! (cf conf 4) Conférence d’internat n°6 : Macrolides, sulfamides, cycline, fluoroquinolones, antifongiques, antiparasitaires [email protected] 6/12 11) Quels sont les mécanismes d’action des antifongiques azolés et de l’amphotéricine B et de la griséofulvine ? Tout d’abord un petit rappel sur les structures membranaires La membrane cellulaire est certes formée d’une bicouche phospholipidique, de tout plein de protéines et de glycoprotéines et, sans oublier, du cholestérol (qui si mes souvenirs sont bons permet de donner une certaine rigidité à la membrane) Mais chez nos amis les champignons, ce fameux cholestérol est remplacé par de l’ergostérol. On a donc trouvé des molécules qui bloquent les voies de synthèse de l’ergostérol : les antifongiques azolés sont des inhibiteurs sélectifs de la C14 α lanostérol déméthylase qui est un enzyme de la biosynthèse de l’ergostérol à partir du lanostérol. L’amphotéricine B est une très grosse molécule qui possède un pôle hydrophile et un pôle hydrophobe. Elle agit comme un détergent en se fixant sur l’ergostérol membranaire et en provoquant une déstabilisation de la membrane cellulaire (visiblement c’est pas super clair pour tout le monde …. Si vous avez mieux … je suis preneur !!) La griséofulvine est utilisée principalement pour le traitement des dermatophytes. Une des caractéristiques des dermatophytes est d’être kératinophile (il mange la kératine présente dans les cheveux, les ongles …). La griséofulvine est un antifongique qui se fixe sur la kératine de l’ongle ou du cheveux néoformés et empêche la dégradation de celle-ci par le champignon. Et comme d’hab, leur cible est la paroi du champignon (visiblement elle interfère avec la synthèse d’acide nucléique et la formation de microtubules) 12) Rappelez brièvement les structures chimiques des quinolones de 1ère, 2ème et 3ème génération. Quelles ont été les principales conséquences de ces modifications structurales ? (n’insistez pas trop sur les « 1ère génération », elles ne sont pas au programme) Les quinolones sont toutes formées autour du noyau quinoléine. Les 1ères générations ont un spectre axé sur les bactéries Gram négatif et comme d’hab, elles ne marchent pas sur le pyo. Conférence d’internat n°6 : Macrolides, sulfamides, cycline, fluoroquinolones, antifongiques, antiparasitaires [email protected] 7/12 Pour les 2ème génération : comme leur nom l’indique, on a greffé un atome de fluor sur le noyau quinoléine. Cet halogène va modifier les propriétés des molécules et entre autre leur permettre de traverser la paroi des Gram positif. Donc les fluoroquinolones ont un spectre qui s’élargit vers certains Gram plus comme le staph et pour certaines (ciprofloxacine) qui s’élargit vers le pyo. Le problème c’est que ces fluoroquinolones possèdent toujours une activité trop faible sur le pneumocoque. On a donc créé les fluoroquinolones anti-pneumococciques (qu’on appelle aussi les quinolones de 3ème génération) : La lévofloxacine (Tavanic®) est l’isomère lévogyre de l’ofloxacine : donc à priori elle marche au moins 2 fois mieux que l’ofloxacine aux mêmes posologies …. Mais elle marche La moxifloxacine (Izilox®) présente sur son cycle un groupement méthoxy (OCH3 d’où le nom de moxifloxacine) et elle aussi marche bien sur le pneumocoque. Ce sont en plus des molécules qui sont utilisables par voie orale donc, qui diffuse très bien et qui ont donc pris une place importante dans le traitement de la pneumopathie communautaire (ou nosocomiale d’ailleurs) 13) Définir les notions de CMI, CMB, CMP. A quelle classe d’antibiotique, la notion de CMP est elle le plus associée ? CMI : concentration minimale inhibitrice : c’est la plus faible concentration d’antibiotique qui bloque la division des bactéries. CMB : concentration minimale bactéricie : c’est la plus faible concentration d’antibiotique qui tue la bactérie Jusqu’ici tout va bien. CMP : concentration minimale prévenant l’apparition de résistance. C’est la concentration minimale d’antibiotique qui reste active sur la bactérie testée mais avec une mutation lui procurant une résistance d’un niveau supérieur. Donc si on a une concentration sanguine égale à la CMP, la bactérie est sensible à l’antibiotique et même si elle acquiert un nouveau gène de résistance, elle sera toujours sensible. On utilise cette notion principalement pour les quinolones car la résistance aux quinolones se fait par niveaux successifs et qu’au sein d’une population bactérienne, l’apparition d’une résistance aux quinolones est très fréquente. Ceci peut se traduire par une attitude thérapeutique : on ne traite pas par une fluoroquinolone une bactérie qui est R à l’acide nalidixique mais S à l’ofloxacine (par exemple). 14) Quels sont les effets indésirables de la 5 Fluorocytosine et de l’amphotéricine B ? Pourquoi associe t’on ces 2 molécules et quelles précautions doit on alors prendre ? Le 5FC est un bon antifongique qui possède quand même 2 gros défauts : - Les résistances acquises sont assez fréquentes ou apparaissent rapidement : donc le 5FC ne doit jamais être utilisé en monothérapie (sélection rapide de souches résistantes) - Il possède une toxicité assez importante : principalement hématologique et hépatique (+ troubles digestifs) On va donc associer le 5FC à …. L’amphotéricine B. L’avantage c’est que ces 2 molécules possèdent une synergie d’action. C’est comme pour les antibiotiques : quand on attaque la paroi et une structure intracellulaire (ici le 5FC est un analogue de la cytosine qui bloque la synthèse d’acide nucléique). Conférence d’internat n°6 : Macrolides, sulfamides, cycline, fluoroquinolones, antifongiques, antiparasitaires [email protected] 8/12 Par contre, le problème est que l’amphotéricine B est aussi une molécule qui possède un toxicité importante : toxicité surtout hémato et rénale Donc l’association 5FC-amphoB doit faire prendre quelques précautions : - Utilisation uniquement en milieu hospitalier - Suivi biologique : fonction rénale (et adaptation des poso en fonction de la clairance de la créatinine), NFS, ionogramme - Associer un antipyrétique (aspirine ou paracétamol) 60 min avant l’administration d’amphoB, un anti-histaminique 30min avant et corticoïde juste avant l’injection (avec l’amphoB, il y a des fièvres et des céphalées doses dépendantes, des risques allergiques …) A noter que pour pallier aux effets indésirables de l’amphoB, on a créé des formes galéniques évoluées : liposomes (Ambisome®) ou complexes avec des phospholipides (Abelcet®) 15) Quels sont les 2 groupes de molécules que l’on peut utiliser pour traiter une amibiase à E. histolytica ? (citez au moins une molécule de chaque groupe).Pourquoi ne peut on pas utiliser ces traitements médicamenteux comme chimioprophylaxie ? On utilise donc des des ameobicides de contact (Tiliquinol + tibroquinol = Intetrix®) et les amoebicides tissulaires (métronidazole = Flagyl®). Les amoebicides de contact sont actifs sur les formes présentes dans le tractus digestif alors que les amoebicides tissulaires sont utilisés pour détruire les amibes qui ont envahi la muqueuse digestive ou sont passées dans la circulation générale. Donc si on veut utiliser une molécule comme chimioprophylaxie, il faut forcément utiliser de l’Intetrix®. A part que l’Intetrix® possède une certaine toxicité neurologique et donc on ne peut pas prendre cette spécialité pendant pus de 10j. Donc au final …. Pas de chimioprophylaxie pour l’amibiase ….un peu d’eau de javel devrait faire l’affaire. Conférence d’internat n°6 : Macrolides, sulfamides, cycline, fluoroquinolones, antifongiques, antiparasitaires [email protected] 9/12 Cas cliniques M. X, 55 ans se présente chez son médecin généraliste car il se plaint de nausées, de crampes et de brûlures d’estomac. Le médecin prescrit un test respiratoire à l’urée dont le résultat est positif. 1) Quel diagnostic peut on évoquer ? Le test respiratoire à l’urée est un test qui consiste à faire ingérer au patient de l’urée marqué et à mesurer la quantité de CO2 marquée expirée 30 minutes plus tard. La présence de CO2 marqué dans l’air expiré nous prouve que l’urée a pu être dégradé au niveau de l’estomac et permet donc d’affirmer la présence d’Helicobacter pylori (qui présente une uréase) au niveau de l’estomac. La positivité du test à l’urée chez un patient de 55ans présentant des nausées, crampes, brûlures d’estomac permet d’évoquer le diagnostic d’ulcère gastrique. 2) Quel traitement peut on envisager ? La prise en charge thérapeutique comporte une trithérapie associant un IPP et 2 antibiotiques pendant 7j. Pour les antibiotiques, on utilise généralement en 1ère intention un macrolide (souvent la clarithromycine : Zéclar®) et l’amoxicilline : Clamoxyl®. On peut aussi utiliser le métronidazole : Flagyl® à la place d’une des 2 molécules précédemment citées. Le traitement chirurgical n’est envisagé qu’en cas de complications : perforations, hémorragies … 3) Quels examens complémentaires doit on réaliser ? Pourquoi ? Quels résultats peut on envisager ? Lorsque l’on suspecte un ulcère gastrique, il faut réaliser une fibroscopie afin de visualiser l’ulcération et de réaliser des biopsies. Les biopsies ont un double intérêt : - Elles permettent d’avoir un examen anatomo-pathologique des lésions afin de s’assurer qu’il n’y a pas d’évolution vers un cancer gastrique - Elles permettent d’essayer d’obtenir des colonies d’H. pylori en vue de réaliser un antibiogramme. En cas de doute diagnostic, on peut aussi réaliser une coloration de Gram, une recherche d’uréase directement sur les biopsie voire réaliser une PCR. Culture d’H. pylori : On utilise des milieux spécifiques qui sont enrichis et sélectifs (ex : gélose PYL) qui doit être placée en atmosphère microaérobie à 37°C. Les cultures sont assez lente, il faut garder les géloses pendant 15 jours et examiner les boites tous les 4 jours. Parmi les méthodes de diagnostic non invasives, il y a aussi la sérologie et la recherche d’antigènes dans les selles. Identification d’H. pylori Pour l’identification, on utilise presque uniquement la coloration de gram (bacilles Gram négatif spiralés) et des tests biochimiques : catalase +, oxydase + et uréase + Conférence d’internat n°6 : Macrolides, sulfamides, cycline, fluoroquinolones, antifongiques, antiparasitaires [email protected] 10/12 4) Comment peut on vérifier l’efficacité du traitement ? Que fait on en cas d’échec thérapeutique ? Pour vérifier l’efficacité du traitement, il faut renouveler le test respiratoire à l’urée au moins 4 semaines après l’arrêt du traitement. Un test à l’urée négatif prouve que le germe a bien été éradiqué. En cas d’échec thérapeutique (test respiratoire positif), il faut essayer d’isoler le germe et d’avoir un antibiogramme. L’échec thérapeutique peut être du soit à une résistance bactérienne à 1 des 2 antibiotiques utilisés lors du traitement ou à une mauvaise observance du patient. La 2ème ligne de traitement utilisera donc des antibiotiques pour lesquels la bactérie a été définie comme sensible et le médecin insistera sur l’observance du traitement. Il y a plus de résistance à la clarithromycine qu’à l’amoxicilline, donc généralement le métronidazole remplace la clarithromycine en 2ème ligne de traitement et la durée du traitement passe de 7 à 14j. Un contrôle endoscopique et histologique doit aussi être réalisé en fin de traitement Si on veut vérifier l’efficacité du traitement par la sérologie H. pylori, une décroissance des titres d’anticorps est un marqueur d’éradication de la bactérie (mais c’est moins spécifique et sensible que le test respiratoire à l’urée). 5) Quels conseils hygiéno-diététiques peut on donner à ce patient ? Certains facteurs aggravent les signes cliniques : - Le tabac - L’alcool - Le café en quantité excessive - Le stress L’arrêt du tabac est donc impératif et peut nécessiter des consultations chez un addictologue ou tabacologue. Il faut éviter la prise d’alcool et de café, et pour le stress, il faut essayer d’orienter le patient vers des activités physiques et éventuellement de la phytothérapie voire des anxiolytiques à faible dose pour des évènements stressants. 6) Quels médicaments sont a éviter dans ce contexte pathologique ? Pourquoi ? Les principaux médicaments à éviter sont les anti-inflammatoires (surtout les AINS, mais aussi les corticoïdes). Les AINS sont des inhibiteurs des cyclooxygénases. Ces enzymes permettent la formation de protaglandines et de thromboxane à partir de l’acide arachidonique. Conférence d’internat n°6 : Macrolides, sulfamides, cycline, fluoroquinolones, antifongiques, antiparasitaires [email protected] 11/12 Les prostaglandines (principalement la PGE2) stimulent les sécrétions de mucus au niveau de l’épithélium gastrique et diminuent la production d’acide chlorhydrique. En bloquant la synthèse de PGE2, on favorise donc les attaques de l’épithélium gastrique par l’acide chlorhydrique. Conférence d’internat n°6 : Macrolides, sulfamides, cycline, fluoroquinolones, antifongiques, antiparasitaires [email protected] 12/12
