Polycopié : Lecture critique d’article Coordinateur : Pr C. Baillard, Paris 13 SMBH 1- Bases méthodologiques et statistiques des essais thérapeutiques contrôlés, Pr Philippe Casassus - Dr Bernard Uzzan 2- Analyse critique d’articles à visée diagnostique, Pr Alain Venot 3- Interprétation d’une étude épidémiologique Pr. Serge Hercberg - Dr. Sébastien Czernichow, 4- Résumé Pr Christophe Baillard 5 Annexes : 5.1 - Document général concernant l’épreuve de LCA 5.2 – Glossaire constituant une aide à la lecture regroupant le vocabulaire utilisé pour les questions et recommandé pour les réponses Mise à jour le 27/05/2017 Préface Ce polycopié n’a pas pour objectif d’être exhaustif mais d’apporter à l’étudiant les bases nécessaires à la lecture critique d’article. Il fera l’objet d’une mise à jour annuelle. Vous trouverez en annexe un glossaire que nous vous invitons à consulter. Bon courage. Cordialement. L’équipe de LCA 2 Bases méthodologiques et statistiques des essais thérapeutiques contrôlés Professeur Philippe CASASSUS, Dr Bernard UZZAN FACTEURS EXTRA-PHARMACOLOGIQUES INTERVENANT DANS L’EFFET 1 THERAPEUTIQUE D’UN MEDICAMENT .................................................................................... 5 FACTEURS DE VARIABILITE D’UN EFFET THERAPEUTIQUE ................................... 5 2 2.1 CARACTERISTIQUES DE L’ETAT PATHOLOGIQUE TRAITE .......................................................... 5 2.2 PATHOLOGIE(S) ASSOCIEE(S) ET TRAITEMENTS CORRESPONDANTS ......................................... 5 2.3 CARACTERISTIQUES DEMOGRAPHIQUES ET PHYSIOLOGIQUES ................................................. 5 2.4 FACTEURS EXTERIEURS ........................................................................................................... 5 2.5 TRAITEMENT ETUDIE ............................................................................................................... 5 3 BUT DE LA RANDOMISATION DE LA COMPARAISON ................................................. 6 4 ESSAI THERAPEUTIQUE « CONTROLE » IMPLIQUE ..................................................... 6 5 BIAIS DES COMPARAISONS HISTORIQUES ..................................................................... 6 6 LE RAISONNEMENT STATISTIQUE .................................................................................... 6 7 INTERPRETATION D’UNE DIFFERENCE ENTRE TRAITEMENTS ............................. 7 8 MODELE DE LA BALANCE .................................................................................................... 7 9 ESSAI EN GROUPES PARALLELES ...................................................................................... 8 10 ESSAI CROISE OU EN CROSS OVER.................................................................................... 8 11 DEFINITIONS ............................................................................................................................. 9 12 LE PROTOCOLE D’UN ESSAI THERAPEUTIQUE ............................................................ 9 3 13 EXEMPLE D’ELABORATION DES CRITERES D’INCLUSION DANS UN ESSAI THERAPEUTIQUE LA MIGRAINE ............................................................................................... 11 13.1 DEFINITION INTERNATIONALE (1962) ..................................................................................... 11 13.2 . DEFINITION OPERATIONNELLE ............................................................................................... 11 14 CRITERES D’EVALUATION ................................................................................................... 11 14.1 CHOISIR LES CRITERES EN FONCTION DE L’OBJECTIF DE L’ESSAI THERAPEUTIQUE .................. 11 14.2 NOTION DE « MESURE » .......................................................................................................... 12 14.3 CRITERES OBJECTIFS (PA, GLYCEMIE) OU SUBJECTIFS (DOULEUR, ANXIETE) .......................... 12 14.4 CRITERES DIRECTS OU INDIRECTS ............................................................................................ 12 15 CRITERES D’EVALUATION : ECHELLE VISUELLE ANALOGIQUE (EVA) .............. 12 16 ÉCHELLE VISUELLE ANALOGIQUE ABSOLUE EVALUANT LA DOULEUR ........... 13 17 ÉCHELLE DE GRADATION DE LA DEPRESSION SELON MONTGOMERY- ASBERG (MADR) ............................................................................................................................... 14 18 ÉCHELLE D’APPRECIATION DE L’ANXIETE DE MAX HAMILTON .......................... 15 19 LES « DIX COMMANDEMENTS » .......................................................................................... 17 4 1 FACTEURS EXTRA-PHARMACOLOGIQUES INTERVENANT DANS L’EFFET THERAPEUTIQUE D’UN MEDICAMENT Error! Not a valid link. 2 FACTEURS DE VARIABILITE D’UN EFFET THERAPEUTIQUE 2.1 Caractéristiques de l’état pathologique traité Cadre nosologique (définition précise) Forme clinique (symptomatique – évolutive - étiologique) Traitements antérieurs et résultats 2.2 Pathologie(s) associée(s) et traitements correspondants 2.3 Caractéristiques démographiques et physiologiques Age – sexe – poids – race – niveau intellectuel Profil psychologique – position sociale Régime – activité physique - … 2.4 Facteurs extérieurs Personnel soignant – climat – saison Malade hospitalisé ou ambulatoire Activité professionnelle 2.5 Traitement étudié Posologie – voie d’administration Forme galénique – biodisponibilité Horaires des prises Réalité des prises Conséquence de cette variabilité : La nécessité de raisonner sur des groupes de malades par un raisonnement statistique tenant compte des erreurs possibles et de leur probabilité. On compare les différences entre groupes aux variations des sujets à l’intérieur des groupes. 5 3 BUT DE LA RANDOMISATION DE LA COMPARAISON Répartir de la façon la plus équitable tous les facteurs de variabilité entre les deux groupes traités +++ De sorte que la différence observée entre les deux groupes traités soit attribuable à une différence d’effet pharmacologique. Tirage au sort (TAS) : seule méthode pour assurer une répartition équitable des malades dans les deux groupes traités et pour limiter le risque de BIAIS de comparaison. Méthodes incorrectes d’attribution des traitements Selon la 1ère lettre du nom (pas d’aveugle, risque de biais } } [histoire belge : les flamands]) 4 Selon la date de naissance Selon le jour de l’étude (pair ou impair) ESSAI THERAPEUTIQUE « CONTROLE Pas d’aveugle » IMPLIQUE Comparaison SIMULTANÉE (et non HISTORIQUE) à un groupe ou un traitement TÉMOIN (groupe Contrôle – Traitement de référence ou placebo) Raisonnement statistique sur des groupes de malades Information sur le niveau d’incertitude avec lequel est portée la conclusion Élimination ou contrôle des sources d’erreur rigueur méthodologique 5 BIAIS DES COMPARAISONS HISTORIQUES Recrutement modifié CRITÈRES DIAGNOSTIQUES modifiés Augmentation de l’expérience de l’équipe soignante (pour diagnostic, thérapeutique, ou évaluation du PRONOSTIC) évolution des co-prescriptions Évolution du pronostic de la maladie (amélioration de la prise en charge) Ex : mortalité hospitalière dans l’infarctus du myocarde : 25-30 % avant thrombolyse, 15 % actuellement. 6 LE RAISONNEMENT STATISTIQUE Error! Not a valid link. 6 7 INTERPRETATION D’UNE DIFFERENCE ENTRE TRAITEMENTS D’après Spriet et Simon TEST STATISTIQUE (à près) cliniquement On fixe à priori , , - On déduit N (nb de sujets) Erreur de 1ère espèce : faux : risque Erreur de 2ème espèce : faux - : risque 8 - Posologie insuffisante d’un traitement - critère d’évaluation inadéquat ou peu sensible MODELE DE LA BALANCE D’après Spriet et Simon Variabilité intragroupe Fluctuations d’échantillonnage Erreur de 1ère espèce Erreur de 1ère espèce On abaisse le seuil on diminue la sensibilité aux artéfacts Mais on abaisse aussi la sensibilité aux différences entre les traitements Les fluctuations d’échantillonnage masquent une différence d’efficacité Erreur de 2ème espèce Biais faussant la comparaison 7 9 ESSAI EN GROUPES PARALLELES A Durée fixée pour le traitement Avant traitement TAS A’ Après traitement Vérification de la comparabilité des groupes avant traitement B’ B Comparaison des effets thérapeutiques des traitements A et B A’ vs B’ ou A’ - A vs B’ – B ou A’ / A vs B’ / B 10 ESSAI CROISE OU EN CROSS OVER Wash-out A Période 1 TAS B Période 2 On randomise l’ordre d’attribution des traitements B A On compare les périodes A aux périodes B (moyennes de comparaisons intra-individuelles) On recherche : Un effet période (période 1 différente de période 2) Une interaction période – traitement (par exemple : carry over) On teste la comparabilité initiale de A et B On compare les effets finaux de A et B. 8 11 DEFINITIONS Période de « run-in » :Phase de pré-inclusion pendant laquelle on évalue la sévérité de la maladie (nombre de crises d’asthme ou de migraine, pendant un mois), sans traitement, sous placebo ou en autorisant un traitement symptomatique. Période de « wash out » : Phase de sevrage des traitements de la maladie antérieurs à l’inclusion dans l’essai. Stratification sur un critère pronostique : Si le critère est binaire (ex : H / F), on fait deux tirages au sort séparés (un pour les hommes, un pour les femmes). Plus généralement, on fait autant de TAS qu’on a défini de strates dans le critère pronostique. Permet de répartir équitablement ce critère pronostique dans les deux groupes. 12 LE PROTOCOLE D’UN ESSAI THERAPEUTIQUE A - { OBJECTIF DE L’ÉTUDE (1 seule question formulée à priori) ÉTAT DES CONNAISSANCES - sur le médicament - sur la maladie B- CRITÈRES D’INCLUSION Limites nosologiques de la maladie Les malades Age – sexe – pathologies associées Traitements associés autorisés ou non Run-in ? Wash-out ? Malade jugé fiable, coopérant, susceptible d’être suivi régulièrement C- CRITÈRES D’EXCLUSION Age – pathologie et traitements associés – grossesse Contre-indication à l’un des traitements comparés Malades jugés incapables de comprendre l’essai, non coopérants, instables Registre d’admission : Nombre des exclus, motifs de non inclusion D- CALCUL DU NOMBRE DE SUJETS À INCLURE ET NOMBRE DE CENTRES E-PLAN EXPÉRIMENTAL Groupes parallèles – Cross-over – carré latin Séquentiel Stratification sur les facteurs pronostiques (âge, sexe, …) F- AVEUGLE 9 G- MODALITÉS DE RÉPARTITION DES TRAITEMENTS COMPARÉS CONDITIONNEMENT DES MÉDICAMENTS Posologie et durée du traitement TAS équilibré tous les X malades Double placebo H- CRITÈRE(S) D’ÉVALUATION (Échelle visuelle analogique ou EVA, Hamilton) I- MODALITÉS PRATIQUES DE DÉROULEMENT Nombre et durée des consultations Cahier d’observation adapté Nombre et modalités des examens complémentaires Procédure de levée d’ANONYMAT Conduite à Tenir vis à vis : Arrêt de traitement Perdus de vue : guérison, EI, échec, autre raison, indépendante du traitement Échec du traitement Effets indésirables (EI) Procédures de sortie d’essai Procédure d’adaptation posologique ? « Wash out » ? Durée globale de l’essai thérapeutique (Loi de Lasagna) Modalité d’obtention du consentement : ÉCRIT Codification des traitements associés autorisés Remplacement d’un centre défaillant Rôles du centre coordinateur aux différentes phases de l’essai thérapeutique Comités de validation ou de prises de décisions « Run-in » ? J.SOUMISSION À UN CCPPRB (actuellement CPP) + ASSURANCE K.ANALYSE STATISTIQUE (choix des tests) L.PUBLICATION DES RÉSULTATS 10 13 EXEMPLE D’ELABORATION DES CRITERES D’INCLUSION DANS UN ESSAI THERAPEUTIQUE LA MIGRAINE 13.1 Définition internationale (1962) « Affection familiale caractérisée par des accès répétitifs de céphalées très variables dans leur intensité, leur fréquence et leur durée. Ces accès sont habituellement unilatéraux et généralement associées à des nausées ou vomissements. Dans certains cas, ils succèdent ou s’associent à des perturbations neurologiques, ou à des troubles de l’humeur. Toutes les caractéristiques ne sont pas nécessairement présentes au cours de chaque accès et chez chaque malade ». 13.2 . Définition opérationnelle Un critère principal obligatoire Crises répétitives (durée quelques heures à quelques jours, 72 h) séparées de rémissions complètes Deux critères facultatifs Nausées – vomissements Unilatéralité (Hémicranie) Pulsatilité de la douleur Caractère familial Phono (photo-) sensibilité 14 CRITERES D’EVALUATION 14.1 Choisir les critères en fonction de l’objectif de l’essai thérapeutique a) Efficacité +++ Traitements curatifs : durée d’évolution, taux de guérison, taux de complication (ATB) Traitements préventifs : fréquence de survenue (vaccins, récidive d’infarctus du myocarde). Prévention primaire ou secondaire Traitements symptomatiques : intensité du symptôme (migraine, douleur, anxiété) Traitements palliatifs : retarder le décès ou la complication inéluctables (taux de survie à 5 ans, médiane de survie) b) Tolérance du traitement : fréquence des effets indésirables c) Observance du traitement 11 14.2 Notion de « mesure » Précision : limites d’incertitude Reproductibilité : mesurer une variable, c’est la comparer à une grandeur connue définie comme unité 14.3 Critères objectifs (PA, glycémie) ou subjectifs (douleur, anxiété) L’important est de choisir le critère le plus pertinent, qu’il soit objectif ou subjectif 14.4 Critères directs ou indirects Critères directs : accidents coronariens ou AVC, complications de l’HTA et de l’athérome PA, cholestérolémie : bons critères indirects (critères intermédiaires valides) VS dans Polyarthrite Rhumatoïde (PR) : mauvais critère indirect (car faiblement liée à l’amélioration clinique) Critère sensible : détecte variations peu importantes spécifique : pas de faux (+) reproductible : répétition des mesures stable Mesure d’un paramètre physiologique - Echelles, score composite (PR) Préférence (malade / médecin) – Auto-évaluation (EVA) 15 CRITERES D’EVALUATION : ECHELLE VISUELLE ANALOGIQUE (EVA) Échelle absolue Mesure en mm 10 cm non gradués Je souffre atrocement 0 Je n’ai pas mal du tout 12 Échelle relative Ma douleur est inchangée Je souffre beaucoup plus Par rapport à d’habitude avant le traitement, … Je souffre beaucoup moins 16 ÉCHELLE VISUELLE ANALOGIQUE ABSOLUE EVALUANT LA DOULEUR Face patient Face de mesure 13 17 ÉCHELLE DE GRADATION DE LA DEPRESSION SELON MONTGOMERY-ASBERG (MADR) 14 Pour chacun des items, il est demandé au patient de choisir entre quatre propositions prédéfinies, chacune d’elles portant une valeur en points. La somme des points obtenus aux dix questions constitue le score global (MADRS). Score minime : 0 Score maximum : 60 Plus le score est élevé, plus de degré de dépression est élevé. 18 ÉCHELLE D’APPRECIATION DE L’ANXIETE DE MAX HAMILTON COTATION PAR LE MEDECIN •Symptômes cardiovasculaires 0 : absent ; 1 : léger ; 2 : moyen ; 3 : fort ; 4 : maximal (invalidant) Tachycardie - Palpitations - Douleurs dans la poitrine Battements des vaisseaux - Sensations syncopales - Extra•Humeur anxieuse systoles. Inquiétude - Attente du pire Appréhension (anticipation avec peur) - Irritabilité •Tension Sensations de tension - Fatigabilité - Impossibilité de se détendre - Réaction de sursaut - Pleurs faciles - Tremblements - Sensation d'être incapable de rester en place •Peurs Du noir - Des gens qu'on ne connaît pas - D'être abandonné seul - Des gros animaux - De la circulation - De la foule •Insomnie Difficultés d'endormissement - Sommeil interrompu - Sommeil non satisfaisant avec fatigue au réveil - Rêves pénibles Cauchemars - Terreurs nocturnes •Fonctions intellectuelles (cognitives) Difficultés de concentration - Mauvaise mémoire •Humeur dépressive Perte des intérêts - Ne prend plus plaisir à ses passe-temps Dépression - Insomnie du matin - Variations de l'humeur dans la journée. •Symptômes somatiques généraux (musculaires) Douleurs et courbatures dans les muscles - Raideurs musculaires - Sursauts musculaires - Secousses cloniques Grincements des dents - Voix mal assurée. •Symptômes somatiques généraux (sensoriels) Tintement d'oreilles - Vision brouillée - Bouffées de chaleur ou de froid - Sensations de faiblesse - Sensations de picotements •Symptômes respiratoires Poids sur la poitrine ou sensation de constriction Sensations d'étouffement - Soupirs - Dyspnée. •Symptômes gastro-intestinaux Difficultés pour avaler - Vents - Dyspepsie : douleurs avant ou après les repas, sensations de brûlure, ballonement, pyrosis, nausées, vomissements, creux à l'estomac, "Coliques" abdominales - Borborygmes - Diarrhée - Perte de poids - Constipation •Symptômes génito-urinaires Aménorrhée - Ménorragies - Apparition d'une frigidité Mictions fréquentes - Urgence de la miction - Ejaculation précoce - Absence d'érection - Impuissance •Symptômes du système nerveux autonome Bouche sèche - Accès de rougeur - Pâleur - Tendance à la sudation - Vertiges - Céphalée de tension - Horripilation •Comportement lors de l'entretien Général : Tendu, non à son aise - Agitation nerveuse des mains, tripote ses doigts, serre les poings, tics, serre son mouchoir Instabilité : va-et-vient - Tremblement des mains - Front plissé - Faciès tendu - Augmentation du tonus musculaire Respiration haletante - Pâleur faciale. Physiologique : Avale sa salive - Eructations - Tachycardie au repos - Rythme respiratoire à plus de 20/mn - Réflexe tendineux vifs - Tremblements - Dilatation pupillaire Exophtalmie - Sudation - Battements des paupières. 15 16 Qu’appelle-t-on « essai en intention de traiter » ? 18.1 Méthodes d’analyse statistique 18.1.1 Analyse per protocole Porte exclusivement sur les malades ayant achevé l’essai thérapeutique selon les modalités prévues par le protocole 18.1.2 Analyse en intention de traiter Inclut tous les malades randomisés pour le traitement prévu par le tirage au sort, même s’ils ont interrompu l’essai avant le terme prévu par le protocole (dans ce cas, on prend habituellement pour mesure finale la dernière mesure disponible), pour une raison dépendante (inefficacité, effet indésirable) ou indépendante de l’étude (déménagement). Dans le cas d’une randomisation entre 2 traitements A et B, un malade auquel le sort avait attribué le traitement A mais qui a été sorti de l’étude pour inefficacité et qui a reçu par la suite le traitement B hors protocole sera analysé comme ayant reçu le traitement A. 18.1.3 Choix entre analyse per protocole et analyse en intention de traiter On privilégie habituellement l’analyse en intention de traiter, plus rigoureuse, exposant moins au risque de biais que l’analyse per protocole. En effet, si les sorties d’étude sont reliées à l’inefficacité ou à la mauvaise tolérance des traitements, on risque de fausser la comparaison en ne faisant porter l’analyse statistique que sur les malades restants (analyse per protocole). 17 18.1.4 Les analyses en « intention de traiter ». Pourquoi ? Eviter le biais dus à : Perdus de vue Mauvaise observance Violation de protocole Faut-il multiplier les analyses intermédiaires ? 18.1.5 Les analyses intermédiaires ? Chaque analyse augmente artificiellement la chance d’avoir une différence liée au hasard : Il faut donc être plus exigeant sur « p » 19 LES « DIX COMMANDEMENTS » L’essai thérapeutique remplit-il les conditions suivantes ? Essai contrôlé Essai randomisé Étude en double aveugle Calcul du nombre de sujets nécessaires Définition claire de la population Critère principal d’évaluation unique et cliniquement pertinent Analyse en intention de traiter Analyse finale sur la totalité des patients Différence statistiquement significative Différence cliniquement signifiante 18 Analyse critique d’articles à visée diagnostique Pr Alain Venot 1 LA RECHERCHE CLINIQUE A VISEE DIAGNOSTIQUE ........................................... 20 2 QUELLE METHODOLOGIE POUR DES ETUDES CLINIQUES A VISEE DIAGNOSTIQUE ? ....................................................................................................................... 20 2.1 COMMENT CHOISIR UNE METHODE DE REFERENCE (GOLD STANDARD) ? ........................... 20 2.2 LES NOTIONS DE SENSIBILITE, SPECIFICITE, VALEURS PREDICTIVES ET RAPPORTS DE VRAISEMBLANCE ........................................................................................................................... 20 2.3 COMMENT CHOISIR LA POPULATION A ETUDIER ? .............................................................. 22 2.3.1 Calcul du nombre de sujets nécessaires ....................................................................... 22 2.3.2 Modalités de recrutement ............................................................................................. 22 2.3.3 Critères d’inclusion ...................................................................................................... 23 2.3.4 Critères d’exclusion...................................................................................................... 23 2.4 VALEURS NORMALES ET PATHOLOGIQUES DES EXAMENS UTILISES ................................... 23 2.5 MODALITES D’INTERPRETATION DES IMAGES .................................................................... 23 2.6 PROCEDURE DIAGNOSTIQUE DE REFERENCE (GOLD STANDARD) ........................................ 23 2.7 CALCUL DES VALEURS DES INDEX DE PERFORMANCE ET DE LEUR INTERVALLES DE CONFIANCE 3 .............................................................................................................................. 24 L’ANALYSE CRITIQUE DES ARTICLES A VISEE DIAGNOSTIQUE ...................... 24 3.1 GRILLE D'EVALUATION D'UN ARTICLE CONCERNANT LA VALIDATION D’UN TEST DIAGNOSTIQUE .............................................................................................................................. 24 Mise à jour le 27/05/2017 1 LA RECHERCHE CLINIQUE A VISEE DIAGNOSTIQUE Fréquemment de nouveaux examens complémentaires (dosages, imagerie) que nous appellerons test dans la suite, sont proposés pour faciliter la démarche diagnostique du médecin. L’intérêt diagnostique de ces nouveaux tests doit être quantifié par des études cliniques qui doivent reposer sur une méthodologie rigoureuse. L’objectif de ces études est de quantifier la performance diagnostique d’un nouveau test au regard d’une procédure diagnostique qui sert de vérité (gold standard). Par performance diagnostique, on entend la capacité d’un nouveau test à détecter les patients atteints d’une maladie et à classer comme non malades les patients qui ne sont pas atteints de la maladie. Certaines de ces études visent à comparer les performances de plusieurs tests différents 2 QUELLE METHODOLOGIE POUR DES ETUDES CLINIQUES A VISEE DIAGNOSTIQUE ? 2.1 Comment choisir une méthode de référence (gold standard) ? Il est nécessaire d’avoir une procédure diagnostique de référence dénommée gold standard qui va servir tout au long de l’étude à classer les sujets en malades (atteints de la maladie que l’on cherche à diagnostiquer) et non malades. Il peut s’agir d’un examen complémentaire ou d’une procédure diagnostique plus complexe qui peut faire intervenir plusieurs examens complémentaires ainsi que l’évolution de la maladie. Il faut donc se baser sur une procédure diagnostique que l’on dénomme « gold standard » et que l’on considère comme capable d’affirmer ou d’éliminer le diagnostic dans tous les cas. Le nouvel examen va être comparé à ce gold standard. 2.2 Les notions de sensibilité, spécificité, valeurs prédictives et rapports de vraisemblance On doit étudier la validité du test : c’est à dire sa capacité à bien classer les sujets normaux et les sujets atteints de la maladie. On peut distinguer des tests dont les résultats sont qualitatifs (ex : signe présent ou absent sur une image radiologique) et des tests dont les résultats sont quantitatifs mais que l’on rend qualitatifs grâce à la définition d’un seuil de normalité (ex : résultat d’un dosage plasmatique dont la valeur est inférieure ou supérieure à une valeur normale). Les performances diagnostiques d’un nouveau test vont être quantifiées par la mesure de grandeurs dont les deux principales sont la sensibilité et la spécificité. La sensibilité caractérise la capacité d’un test à détecter que le patient est atteint de la maladie 20 La sensibilité d’un test est la probabilité que le résultat de ce test soit anormal chez un sujet porteur de la maladie que l’on cherche à diagnostiquer. La mesure de la sensibilité d’un test nécessite de disposer d’un échantillon de patients atteints de la maladie et de regarder sur chaque sujet si le résultat du test est normal ou anormal. La proportion de sujets avec résultat du test anormal dans cet échantillon permet d’estimer la sensibilité du test. Cette estimation est d’autant plus fiable que la taille de l’échantillon de sujets atteints de la maladie est grande. La spécificité caractérise la capacité d’un examen à affirmer que le patient est indemne de la maladie La spécificité d’un test est la probabilité que le résultat de ce test soit normal chez un sujet indemne de la maladie à diagnostiquer. La mesure de la spécificité d’un test nécessite de disposer d’un autre échantillon de patients indemnes de la maladie et de regarder sur chaque sujet si le résultat du test est normal ou anormal. La proportion de sujets avec résultat du test normal dans cet échantillon permet d’estimer la spécificité du test. Cette estimation est d’autant plus fiable que la taille de l’échantillon de sujets indemnes de la maladie est grande. Il est classique d’exprimer la sensibilité et la spécificité en termes de Vrais et Faux, Positifs et Négatifs (VP, FP, VN, FN) Malades Sains Négatifs FN VN Positifs VP FP Se=VP/(VP+FN) Sp=VN/(VN+FP) Certains auteurs s’intéressent aussi à l’estimation de grandeurs appelées valeurs prédictives positives et négatives du test. En théorie ces grandeurs dépendent non seulement des sensibilité et spécificité du test mais aussi de l’incidence de la maladie. La valeur prédictive positive (VPP) d’un test est la probabilité d’être atteint de la maladie quand le résultat du test est anormal. La VPP peut être estimée par : VP/(VP+FP) 21 La valeur prédictive négative (VPN) du test est la probabilité d’être indemne de la maladie quand le résultat du test est normal. La VPN peut être estimée par : VN/(VN+FN) Enfin, il est aussi possible d’exprimer les performances des tests en termes de rapports de vraisemblance Le rapport de vraisemblance positif est le rapport de la probabilité que le test soit anormal quand on est atteint de la maladie sur la probabilité que le test soit anormal quand on est indemne de la maladie : • L = P(T+/M+)/P(T+/M-) = Se/(1-Sp) Si L = 3, cela veut dire qu’on a trois fois plus de chances d’observer un test anormal quand on est atteint (comparé à ce qui est observé quand on est indemne de la maladie). Le rapport de vraisemblance négatif est le rapport de la probabilité que le test soit normal quand on est atteint de la maladie sur la probabilité que le test soit normal quand on est indemne de la maladie : • l = P(T-/M+)/P(T-/M-) = (1-Se)/Sp 2.3 Comment choisir la population à étudier ? 2.3.1 Calcul du nombre de sujets nécessaires Avant de commencer une étude clinique à visée diagnostique, il est nécessaire de déterminer quelle doivent être les tailles approximatives des échantillons de patients malades et non malades, de telle sorte que la sensibilité et la spécificité puissent être estimées avec suffisamment de précision. C’est ce qu’on appelle le calcul du nombre de sujets nécessaires pour l’étude. Il repose sur le calcul d’un intervalle de confiance à 95% d’une proportion (la sensibilité et la spécificité) estimée sur un échantillon de patients. On doit faire une hypothèse sur l’ordre de grandeur attendu de la sensibilité et de la spécificité (par exemple 70% et 90%) et calculer le nombre de sujets qui permet d’obtenir un certain intervalle de confiance pour ces proportions. 2.3.2 Modalités de recrutement Les études prospectives sont toujours préférables aux études rétrospectives. Les modalités de recrutement des sujets atteints de la maladie à diagnostiquer et indemnes doivent être déterminées avec précision. Il faut choisir des échantillons de patients correspondant à la population cible pour laquelle on veut utiliser le nouveau test. Le recrutement doit être fait dans un ou plusieurs centres de manière à pouvoir inclure le nombre de patients requis pendant la durée de l’étude. 22 Le type d’établissement choisi pour recruter les patients est important. Si par exemple, on étudie un nouveau test pour faire le diagnostic d’embolie pulmonaire, on ne recrutera pas les mêmes patients si on effectue l’étude à partir des patients suspects de cette pathologie aux urgences d’un hôpital général ou si l’on sélectionne des patients suspects de cette pathologie et admis dans un service de soins intensifs cardiologiques. Dans ce dernier cas, l’on a toute chance d’avoir à la fin de l’étude des patients porteurs d’embolies plus étendues et dont le diagnostic sera plus « facile » ce qui aura tendance à augmenter artificiellement la valeur de la sensibilité du nouveau test. 2.3.3 Critères d’inclusion Il est nécessaire d’énoncer avec la plus grande précision quels sont les critères qu’un patient doit respecter pour pouvoir être inclus dans l’étude : par exemple, quel âge, quel sexe, quelle symptomatologie clinique, quels résultats d’examens complémentaires… ? 2.3.4 Critères d’exclusion Il est classique d’exclure des patients d’une étude s’ils sont par exemple porteurs d’autres affections qui peuvent interférer avec la pathologie étudiée, si la procédure diagnostique de référence ne peut être menée à bien… 2.4 Valeurs normales et pathologiques des examens utilisés Lorsque le nouveau test (dosage plasmatique par exemple) conduit à des résultats quantitatifs, il est nécessaire de préciser quelles sont les valeurs normales et pathologiques utilisées dans l’étude. Plus on choisit une plage étendue de valeurs normales, meilleure sera la spécificité du test mais plus faible sera sa sensibilité. 2.5 Modalités d’interprétation des images Au cas où le test étudié est un examen d’imagerie qui nécessite une certaine expérience pour l’interprétation des images, il est classique étudier la concordance des interprétations entre médecins radiologues. Au cours d’une étude clinique il est souhaitable qu’au moins deux radiologues interprètent indépendamment les images, sans avoir accès aux autres données du patient. 2.6 Procédure diagnostique de référence (gold standard) La procédure diagnostique qui conduit à classer les patients, en porteurs ou indemnes de la maladie à diagnostiquer, doit être décrite avec la plus grande précision et autant que faire se peut, correspondre à une méthode reconnue internationalement et validée par des publications. 23 2.7 Calcul des valeurs des index de performance et de leur intervalles de confiance Les index de performance retenus doivent être calculés sur l’ensemble des patients de l’étude. Si plusieurs examens sont comparés, ces calculs (de sensibilité et spécificité) doivent porter sur le même échantillon de patients. Les intervalles de confiance associés à chaque index de performance calculé doivent être calculés. 3 L’ANALYSE CRITIQUE DES ARTICLES A VISEE DIAGNOSTIQUE La grille de lecture qui suit énonce les principales questions qui peuvent être posées sur une étude clinique à visée diagnostique: 3.1 Grille d'évaluation d'un article concernant la validation d’un test diagnostique Les résultats de l’étude sont-ils valides ? Le test a-t-il été évalué face à un examen de référence reconnu (comparaison indépendante et en aveugle): L’étude de validation a-t-elle inclus un échantillon adapté de patients? (groupes de patients clairement identifiés et similaires pour les critères autres que celui étudié, patients représentatifs de la « population cible » dans laquelle le test sera ensuite utilisé) L'examen testé et l'examen de référence ont-ils été effectués chez tous les sujets ? Les résultats du test évalué ont-ils eu une influence sur la décision de réaliser le test de référence ? L'examen testé et l'examen de référence ont-ils été réalisés et interprétés indépendamment l’un de l’autre, et indépendamment du contexte clinique? La fiabilité du test a-t-elle été évaluée ? Les erreurs de mesure ont-elles été quantifiées ? Une épreuve test-retest a-t-elle été réalisée? Les méthodes de réalisation du test ont-elles été décrites avec suffisamment de précision pour permettre sa reproduction ? Les intervalles de confiance ont-ils été calculés pour les critères de sensibilité, de spécificité et pour les autres caractéristiques du test ? Un intervalle de « valeurs normales » a-t-il été défini ? celui-ci a-t-il été construit de manière appropriée (échantillon issue d’une population réellement « normale » et de taille suffisante) ? Quels sont les résultats ? Les valeurs des sensibilités, spécificités ou rapports de vraisemblance ont ils été calculés ? 24 Les résultats sont-ils applicables à certains de mes patients ? La place de ce test a-t-elle été déterminée dans le contexte des autres examens utilisables dans la démarche diagnostique suivie dans cette maladie ? La reproductibilité du résultat du test et son interprétation sera-t-elle satisfaisante dans mon environnement de pratique médicale ? Les résultats sont-ils applicables à certains de mes malades ? Les résultats changeront-ils quelque chose dans ma prise en charge ? Les résultats du test seront-ils bénéfiques pour mon patient ? 25 Interprétation d’une étude épidémiologique Pr. Serge Hercberg, Dr. Sébastien Czernichow, 1 INTRODUCTION ................................................................................................................ 27 2 TYPES D’ETUDES EPIDEMIOLOGIQUES ................................................................... 27 2.1 2.1.1 Etudes transversales ............................................................................................... 27 2.1.2 Etudes longitudinales ............................................................................................. 28 2.2 3 4 LES ETUDES DESCRIPTIVES .............................................................................................. 27 LES ETUDES ANALYTIQUES (OU ETIOLOGIQUES) .............................................................. 28 2.2.1 Etudes analytiques d’observation ........................................................................... 29 2.2.2 Les études analytiques d’intervention .................................................................... 30 NOTION DE BIAIS ............................................................................................................. 31 3.1 BIAIS DE SELECTION ........................................................................................................ 31 3.2 BIAIS DE CLASSEMENT .................................................................................................... 31 3.3 BIAIS DE CONFUSION ....................................................................................................... 31 NOTION DE CAUSALITE ................................................................................................. 32 4.1 CRITERES INTERNES A L’ETUDE ....................................................................................... 32 4.2 CRITERES EXTERNES A L’ETUDE ...................................................................................... 32 26 4 INTRODUCTION L’épidémiologie est historiquement basée sur 2 hypothèses : - les maladies de l’Humain ne surviennent pas au hasard, - elles ont des facteurs déclenchants ou préventifs susceptibles d’être identifiés par une étude systématique, portant sur des populations ou des sous-groupes d’individus à l’intérieur d’une population, en des lieux et temps différents. L’épidémiologie est une discipline scientifique dont l’objet est : 1) l’étude de la distribution des phénomènes de santé (maladies, symptômes, statut nutritionnel, …) dans les populations humaines (= épidémiologie descriptive), 2) la recherche des facteurs qui lui sont associés (= épidémiologie analytique), 3) la recherche des moyens de les prévenir ou de les améliorer (épidémiologie d’intervention). L’épidémiologie s’appuie sur différents types d’études : - des études d’observation : l’investigateur ne contrôle pas l’exposition aux facteurs d’exposition des études d’intervention ou des essais cliniques où l’investigateur contrôle l’allocation du traitement ou de l’intervention. 5 TYPES D’ETUDES EPIDEMIOLOGIQUES 5.1 Les études descriptives Les études descriptives décrivent la distribution des phénomènes de santé et des facteurs de risque dans les populations (par exemple : prévalence du SIDA dans un service hospitalier, incidence de l’infarctus du myocarde en population générale, mortalité par cancer du sein en Aquitaine, prévalence du surpoids chez les étudiants en médecine de 18-24 ans…). On distingue dans les études descriptives les études transversales et les études longitudinales : 5.1.1 Etudes transversales Il s’agit d’études de prévalence qui estiment le nombre de cas présents dans une population à un instant donné (exemple : étude de prévalence « un jour donné » des infections nosocomiales en établissements de santé). Il s’agit d’une photographie de la situation à un moment donné. Le taux de prévalence est le rapport du nombre de cas (ex : maladies, facteurs de risque, événement de santé…) recensés sur l’effectif de la population à un instant donné : P = M/N (compris entre 0 et 1). M = nombre de cas (par exemple de malades) N = nombre total de sujets (malades + non-malades) 27 5.1.2 Etudes longitudinales Ce sont des études d’incidence qui estiment le nombre de nouveaux cas de maladie ou de facteur de risque (ou tout autre phénomène ou événement santé) dans une population, pendant une période donnée. Par exemple, les registres des cancers présents dans certains départements qui recueillent de manière systématiques sur une période donnée tous les cas de cancer ; l’enregistrement, pendant une période de temps, de tous les nouveaux cas d’infection nocosomiale sur cathéter central chez des nouveaux-nés dans une unité de néonatalogie). Le taux d’incidence est le rapport du nombre de nouveaux cas de maladie ou facteur de risque (ou autre phénomène ou événement santé) recensés sur le nombre de personnes susceptibles d’être atteintes dans la population, pendant une période donnée, soit : TI = M/PT M = nombre de nouveaux cas (par exemple de malades) pendant la période d’étude PT = nombre de personnes-temps (personnes-années, le plus souvent). (Exemple, on peut donner un taux d’incidence annuel de 10 cas pour 100 000 personnes-années (10/10 000 PA) : dans ce cas l’unité de temps est l’année. 5.2 Les études analytiques (ou étiologiques) Les études étiologiques analysent les relations entre l’exposition (facteur de risque ou de protection) et un état de santé. Les études étiologiques sont toujours comparatives (elles comparent des groupes différant soit sur la présence de la maladie, soit sur la présence du facteur de risque). Un facteur de risque est une caractéristique associée à une probabilité plus élevée de maladie. Un facteur de protection est l’inverse, c'est-à-dire une probabilité plus faible de maladie. C’est une définition statistique qui ne permet pas d’affirmer le rôle causal. Le RR est un indice utilisé pour quantifier la force de l’association entre le facteur d’exposition et la maladie. Il se calcule par le rapport entre le risque de maladie chez des sujets exposés au facteur de risque (R1) et le risque de maladie chez les des sujets non-exposés (R0)L’interprétation du risque relatif (RR = R1/R0) se fait de la façon suivante : RR = 1 : absence de relation entre le facteur de risque et la maladie RR > 1 : risque accru de maladie (facteur de risque) RR < 1 : risque réduit de maladie (facteur protecteur) La valeur du test du chi² effectué sur le tableau de contingence ou l’intervalle de confiance à 95% [IC95%] du risque relatif (qui donne la précision de l’estimation du risque relatif) permettent de porter un jugement de signification statistique : RR > 1 et p < 0,05 ou [IC95%] excluant la valeur 1 : facteur de risque significatif RR < 1 et p < 0,05 ou [IC95%] excluant la valeur 1 : facteur de protection significatif 28 p> 0,05 ou [IC95%] incluant la valeur 1 : on ne met pas en évidence de relation statistiquement significative entre le facteur étudié et la maladie. On distingue dans les études analytiques a) les études d’observation : - les études écologiques, - les études cas-témoins - les études de cohortes b) les études d’intervention - les essais de prévention primaire - les essais de prévention secondaire 5.2.1 Etudes analytiques d’observation 2.2.1.1. Etudes écologiques Les études écologiques consistent à comparer la fréquence d’un phénomène de santé dans différentes populations (par exemple les différences de mortalité par maladies cardiovasculaires dans différents pays ou régions,…) et les différences de fréquence d’un facteur d’exposition ans ces populations (consommation d’acides gras saturés par exemple). Cependant les populations étudiées diffèrent entre elles par d’autres facteurs que le facteur d’exposition étudié. 2.2.1.2. Études cas / témoins Les études cas-témoins consistent à comparer la fréquence d’exposition antérieure à un (ou plusieurs) facteur(s) de risque dans un groupe de « cas » atteints de la maladie étudiée, et dans un groupe de « témoins » indemnes de celle-ci. La mesure l’exposition est effectuée rétrospectivement c'est-à-dire à postériori. L’étude cas / témoin s’adresse de préférence aux maladies rares (contrairement aux études exposé/non exposé qui s’adresse aux maladies fréquentes). Le risque relatif de maladie ne peut pas être estimé dans une étude cas-témoin. On comprend qu’un échantillon composé, par choix de l’investigateur, de 50% de malades (les «cas») ne permet pas d’estimer le risque de maladie. Une étude cas / témoin permet de calculer l’odds ratio qui est une bonne approximation du risque relatif lorsque la maladie est rare dans la population (<5%, soit la majorité des cas en épidémiologie). L’odds ratio s’interprète comme le risque relatif. 2.2.1.3. Les études longitudinales 2.2.1.3.1. Les études de type exposé/non exposés 29 Les études de type « exposé / non-exposé » consiseant à comparer la proportion de malades (ou de décès) observée entre un groupe de sujets exposés à un facteur de risque et un groupe de sujets non exposés à ce facteur de risque, initialement indemnes de la maladie. L’étude exposé / non-exposé peut être prospective : les groupes sont constitués au début de l’étude et on organise le suivi des sujets au cours des années qui suivent leur inclusion (exemple : des salariés d’une usine chimique avec un groupe travaillant avec des substances dangereuses et l’autre travaillant dans les locaux administratifs de cette entreprise). Il s’agit d’une étude d’observation prospective. L’étude exposé / non-exposé peut être rétrospective : l’inclusion des sujets se fait à partir d’une date du passé suffisamment lointaine pour que la maladie ait eu le temps de se développer et que la période de suivi soit écourtée (exemple : date d’embauche des employés d’une usine). Il s’agit d’une étude d’observation historique ou rétrospective. L’étude exposé / nonexposé s’adresse de préférence aux facteurs d’exposition rares. L’étude exposé / non-exposé permet d’estimer le risque relatif de la maladie (RR). 2.2.1.3.2. Les études de cohorte Contrairement aux études « exposés/non exposés », un suel groupe de sujets (ou de patients) ayant des caractéristiques communes est constitué. Ces caractéristiques peuvent être : - un critère médical (par exemple, cohorte de patients infectés par le VIH de San Francisco), - un critère géographique (par exemple, cohorte de Framingham, la totalité des habitants de cette petite ville des USA), - l’appartenance à un groupe professionnel (par exemple, cohorte des salariés d’EDF-GDF GAZEL) Ce type d’étude permet l’étude du lien entre plusieurs facteurs d’exposition ou de risque et la survenue d’une ou plusieurs maladies. Un point essentiel est l’absence de maladies chez les sujets au moment de l’inclusion. Comme pour les études exposés/non exposés, le suivi de la cohorte se fait en général sur une longue période, au cours de laquelle tous les nouveaux cas (cas incidents) de maladies (ou de facteurs de risque) est enregistré 5.2.2 Les études analytiques d’intervention 30 6 NOTION DE BIAIS Le biais désigne une erreur systématique dans l’estimation d’un paramètre (prévalence, odds ratio, risque relatif…). Il doit être distingué des fluctuations aléatoires d’échantillonnage qui représentent seulement un défaut de précision de l’estimation. Il existe trois types de biais : 6.1 Biais de sélection Les biais de sélection affectent la constitution de l’échantillon d’étude, c’est à dire le processus par lequel les sujets sont choisis au sein de la population. Ils sont à craindre chaque fois que l’échantillon d’étude n’est qu’une sélection de la population d’étude.. Les principales sources de biais de sélection sont : la constitution d’un échantillon par un autre moyen que le tirage au sort (sujets volontaires) ; les non-réponses à une étude ; le recrutement de témoins en milieu hospitalier qui ne sont pas représentatifs de lapopulation générale les sujets perdus de vue dans les études exposé / non-exposé. 6.2 Biais de classement Le biais de classement désigne une erreur systématique de mesure de l’exposition ou de la maladie. Ils conduisent à mal classer les sujets en « malades / non malades » ou « exposés / non exposés ». Il peut s’agir d’un biais de classement différentiel entre les deux groupes : d’un biais d’étudeur ou de subjectivité : un étudeur cherchera avec plus d’acuité une exposition passée chez un cas, s’il a connaissance du statut malade du sujet ; d’un biais de mémorisation : un sujet atteint d’une pathologie (cas) se souvient davantage de ces expositions passées qu’un sujet indemne de la pathologie (« témoin»). Il peut aussi s’agir d’un biais de classement non différentiel (tensiomètre mal étalonné par Exemple) : il s’appliquera de manière systématique aux 2 groupes sans en affecter le sens. 6.3 Biais de confusion Un biais de confusion désigne une erreur systématique dans l’estimation d’une mesure d’association (odds ratio ou risque relatif) entre le facteur étudié et la maladie, du fait d’un défaut de prise en compte d’un facteur de confusion. Un facteur de confusion doit être lié à la fois à l’exposition et à la maladie étudiée. 31 7 NOTION DE CAUSALITE La question de la causalité d’une relation entre un facteur et une pathologie intervient après l’objectivation d’une association statistiquement significative. Il s’agit de savoir si l’association mise en évidence correspond à une relation de cause à effet. Une étude d’observation ne permet pas de conclure à une relation causale (contrairement à un essai randomisé). Il faut donc examiner les arguments qui plaident en faveur de la causalité de la relation : 7.1 Critères internes à l’étude Séquence temporelle : l’exposition doit précéder l’apparition de la pathologie ; force de l’association : risque relatif ou odds ratio élevé ; relation de type « dose-effet » entre l’exposition et la fréquence de la pathologie ; spécificité de la cause et de l’effet : la relation est spécifique si le facteur de risque est présent chez presque tous les malades et seulement chez eux, et ce pour cette seule maladie ; cohérence interne de l’étude : prise en compte la plus complète possible des facteurs de confusion et minimisation des biais de sélection ou de classification. 7.2 Critères externes à l’étude Constance de l’association et reproductibilité dans diverses publications (différentes périodes, régions ou populations) ; cohérence des résultats avec les résultats d’études publiées ; plausibilité biologique : modèles expérimentaux chez l’animal ; cohérence avec les connaissances générales et les hypothèses qui ont conduit à la réalisation de l’étude ; parallélisme de la distribution (dans l’espace et dans le temps) du facteur de risque et de la pathologie. 32 Résumé d’article Pr Christophe Baillard 1 GENERALITES :........................................................................................................... 34 2 CONSTRUCTION DU RESUME ................................................................................ 35 2.1 OBJECTIF DE L’ETUDE ............................................................................................... 35 2.2 MATERIEL ET METHODES .......................................................................................... 35 2.2.1 Schéma expérimental ....................................................................................... 35 2.2.2 Lieu et conditions de réalisation de l'étude ...................................................... 35 2.2.3 Population étudiée ............................................................................................ 35 2.2.4 Intervention (s) ................................................................................................. 36 2.2.5 Critère(s) d'évaluation ...................................................................................... 36 2.3 RESULTATS ............................................................................................................... 36 2.4 CONCLUSION ............................................................................................................. 36 33 8 GENERALITES : La rédaction ne pas dépasser 250 mots. Le contenu du résumé est écrit dans le texte de l’article ! Il s’agit donc de reprendre les éléments essentiels du texte et ignorer l'accessoire. Vous devez respecter le sens de l’article donner par les auteurs et ne pas écrire le résumé selon votre propre analyse de l’article. L'introduction (au présent) doit permettre de comprendre les raisons conduisant les auteurs à réaliser l’étude. Elle se termine en précisant son objectif (au passé). La partie méthode (au passé) doit permettre au lecteur de comprendre comment les auteurs s’y sont pris et quels outils (statistiques) ont été utilisés. Les résultats (au passé) doivent aller (avant tout) au résultat principal. La conclusion (discussion) reprend habituellement la conclusion principale de l'article (au passé) et les perspectives de recherche (futur ou conditionnel). Quelques conseils : Comme toujours penser à la présentation et soigner votre écriture N’oublier pas de distinguer les différents paragraphes Utiliser des termes techniques (ceux de l’article) et précis qui évitent souvent des longueurs de phrase (à proscrire) 34 9 CONSTRUCTION DU RESUME 9.1 Objectif de l’étude 9.1.1.1 Contexte Le résumé doit commencer par une ou deux phrases expliquant l’état de l’art et l'importance du sujet ou de la question étudiée. 9.1.1.2 Objectifs Une phrase doit présenter l'objectif précis ou la question posée à l'origine de l’étude présentée 9.2 Matériel et méthodes 9.2.1 Schéma expérimental Le type d'étude doit être présenté ainsi que la période et sa durée. Les termes habituellement retrouvés sont les suivants : Pour les études d'intervention (traitement médicamenteux, programme ou test de dépistage, etc.): essai contrôlé randomisé ou non, simple ou double aveugle, contrôle contre placebo, essai croisé, étude avant-après, série chronologique, cohorte etc. . . Pour les études évaluant un test diagnostique: critère de référence ( étalon-or, « gold standard») auquel le test évalué est comparé. Indiquer si la comparaison est en aveugle ( ou masquée) ou non. Indiquer le caractère rétrospectif ou prospectif de l'étude. Pour les études pronostiques: constitution de la cohorte: sujets assemblés au même moment au tout début de l'évolution d'un problème et suivis ensuite ou sujets suivis prospectivement dans le temps mais pas forcément à partir d'un point de départ commun. Pour les études d'étiologie ou d'association: essai contrôlé randomisé, étude de cohorte, enquête cas-témoins. 9.2.2 Lieu et conditions de réalisation de l'étude La connaissance du ou des lieu(x) où l'étude s'est déroulée et les conditions de réalisation sont des éléments importants pour appréhender la faisabilité de l'étude. 9.2.3 Population étudiée Il faut préciser les critères d'inclusion les plus importants parmi ceux énoncés dans l’article et le cas échéant le pourcentage de patients éligibles qui ont refusés d'entrer dans l'étude. Là encore il 35 s’agit de vérifier la représentativité de la population étudiée. En cas d’appariement, les critères doivent être précisés. 9.2.4 Intervention (s) Les caractéristiques de la ou les interventions doivent être présentées ainsi que leur durée. S'il s'agit de médicament(s), utiliser la dénomination pharmacologique (DCI). 9.2.5 Critère(s) d'évaluation Le principal critère d'évaluation doit être préciser. Les critères secondaires sont accessoirement présentés dans le résumé. 9.3 Résultats Les principaux résultats doivent être quantifiés avec leur distribution (intervalle de confiance, déviation standard, interquartiles …) et leur degré de signification statistique (valeur de p). Dans les études de risque ou lorsque la taille de l'effet est mesurée, donner les valeurs sous la forme de différence de risque utilisée par les auteurs (odds ratio, risque relatif, nombre de sujet à traiter …). Dans les études diagnostiques, reprendre les termes utilisés par les auteurs (sensibilité, spécificité, valeur prédictive positive ou négative …). 9.4 Conclusion Seules les principales conclusions formulées par les auteurs en fin d’article doivent être reportées. 36 Annexes 37 Annexe 1 : Document général concernant l’épreuve de LCA 38 39 40 41 Annexe 2 : Glossaire constituant une aide à la lecture regroupant le vocabulaire utilisé pour les questions et recommandé pour les réponses 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67