Un nouveau gène en cause dans une glycogénose musculaire avec
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Un nouveau gène en cause dans une glycogénose musculaire avec surcharge en amylopectine, compliquée de cardiomyopathie Pascal Laforêt, Karim Wahbi , Norma B. Romero, Johanna Nilsson, Anders Oldfors, Bruno Eymard, Denis Duboc • Glycogénoses hépatiques: GSD I, III, IV, VI, IX et GSD 0 • Glycogénoses musculaires: GSD II (Pompe), III (enz. débranchante), IV (enz. branchante), V (phosphorylase, McArdle), VII (PFK, Tarui), IX (phosphorylase B kinase), déficit en PGK, X (PGAM), XI (LDH), XII (Aldolase A), XIII (βénolase), XIV (PGM), PGK, GSD0 (Glycogène synthase), et glycogénine-1 • Glycogénoses cardiaques: PRKAG2, Danon disease • Glycogénoses cérébrales: Maladies de Lafora et à dépôts de polyglucosans Glycogénoses et atteinte cardiaque • Maladie de Pompe (forme pédiatrique) • Déficit en enzyme débranchante (GSD III) • Déficit en enzyme branchante (GSD IV) • Déficit en glycogène synthase et en glycogénine-1 • Maladie de Danon (mutations LAMP2) • Mutations PRKAG2 Caractéristiques morphologiques des glycogénoses musculaires McArdle GSD III Pompe Déficit en PFK Observation n 1: Nasser MEH. • Patient âgé de 14 ans • Parents Marocains consanguins au deuxième degré, • Retard staturo-pondéral noté à l’âge de 6 ans (- 2 DS) • Intolérance à l’effort avec dyspnée apparue à 12 ans. • Hospitalisé à l’âge de 15 ans pour une insuffisance cardiaque globale. • Examen neurologique: déficit axial et ptosis bilatéral modéré, et déficit axial, sans atteinte des membres • Taux de CPK normal. • Décès à 15 ans dans les suites d’une transplantation cardiaque HE x160 TG x160 Biopsie musculaire: Amylopectinose Activité enzyme branchante normale PAS x160 Observation n 2: Mme CAV. • Patiente Turque âgée de 28 ans • Parents consanguins • Difficultés pour courir et les activités sportives depuis l’âge de 10 ans (intolérance à l’effort) • Dispensée de sport à l’école • 18 ans : apparition d’un déficit permanent • 22 ans: chutes par dérobement des genoux • 25 ans: - palpitations et essoufflement - découverte d’une cardiopathie dilatée avec troubles du rythme ventriculaire Examen clinique à l’âge de 29 ans • Amyotrophie de la ceinture scapulaire et des cuisses • Discret décollement des omoplates • Hypotonie faciale • Faiblesse musculaire proximale des 4 membres (MRC 3+) • Atteinte axiale: aide pour se relever du décubitus et déficit des fléchisseurs du cou • Oculomotricité normale • Absence de trouble de déglutition normale Examens complémentaires • CPK: 81 UI/L • EMG: atteinte myopathique diffuse • Test d’effort de l’avant-bras: élévation normale de la lactacidémie et de l’ammoniémie • IRM musculaire corps entier (R-Y Carlier): remaniements graisseux importants au niveau des fessiers, quadriceps, ischio-jambiers, érecteurs du tronc, et de la langue • Echocardiographie (Dr Wahbi): - VG dilaté; FE = 29 • CV = 66 % Biopsie musculaire deltoidienne PAS PAS + amylase Myopathie avec surcharge en polyglucosans (amylopectinose) PAS PAS + amylase Maladies avec dépôts de polyglucosans • • • • • • Déficit en enzyme branchante: • Myopathie • APBD (Adult Polyglucosan Body Disease) Déficit en phosphofructokinase (PFK) Maladie de Lafora (épilepsie myoclonique) Déficit en glycogène synthase Mutations PRKAG2 (cœur) Chez notre patiente: • Taux de glycogène normal, dosages d’enzyme branchante et des enzymes de la glycogénolyse normaux (Dr M Piraud, Lyon) • Absence de mutation sur les gènes PRKAG2, GYS1 et GYG1 (Dr F Petit, Béclère) 9 autres observations similaires (8 familles) • • • • • • • • Allemagne, Autriche, France, Suède, USA Début dans l’enfance Myopathie Taux de CPK: de N à 6N Cardiopathie dans 8/10 cas Transplantation cardiaque dans 4 cas Insuffisance respiratoire avec CV < 60%: 4 cas 2 décès Polyglucosan body myopathy caused by defective ubiquitin ligase RBCK1 Johanna Nilsson et al. Annals of Neurology 2013;74:914-919 Myopathie à polyglucosans et RBCK1 • Présence de mutations faux-sens ou tronquantes chez 10 patients dans le gène RBCK1 (HOIL-1), codant pour une E3 ubiquitine ligase (homozygotes ou hétérozygotes composites) • RBCK1 forme le complexe LUBAC avec HOIP et Sharpin (Linear ubiquitination chain assembly complex) • Rôle critique dans la régulation de la voie NF-kB, par l’intermédiaire de l’ubiquitination de IBKG (NEMO) • Rôle important immunitaire dans la régulation du système RBCK1: un gène au cœur du système immunitaire • Deux fratries avec jeunes enfants présentant un retard de croissance, un syndrome auto-inflammatoire et des infections récidivantes • Inclusions de polyglucosans dans les muscles squelettiques, le foie et le cœur à l’autopsie. • Mutations entraînant une perte de fonction de RBCK1: défaut d’activation de NF-kB en réponse à IL-1β dans les fibroblastes, mais réponse exagérée des leucocytes • Absence d’explication à la surcharge en amylopectine Myopathie à polyglucosans avec mutations du gène RBCK1 Conclusions • cardiomyopathie au premier plan • Faiblesse musculaire des membres modérée +/ptosis • Taux de CPK le plus souvent normaux • Absence d’infections récidivantes ou de syndrome inflammatoire chez les adultes • Physiopathologie des dépôts de polyglucosans non élucidée: nouveaux mécanismes à l’interface de l’immunité et du métabolisme énergéétique
