Avancées dans le traitement des glycogénoses avec atteinte cardiaque: le déficit en enzyme débranchante (GSD III) Vassili Valayannopoulos Centre de Référence Maladies Métaboliques de l’Enfant à l’Adulte (MaMEA) Hôpital Necker-Enfants Malades, Paris Congrès de la FCPC- 13/09/12-Toulouse Synth èse et d égradation du Synthèse dégradation glycog ène glycogène Epidémiologie Glycogénoses et CMH Maltase acide=Maladie de Pompe (lympho, leuco, fibro) Enzyme Enzyme débranchante débranchante (lympho, (lympho, leuco, leuco, fibro) fibro) Enzyme Enzyme branchante branchante (lympho, (lympho, leuco, leuco, fibro) fibro) Maladie de Danon glycogénose amylopectinose Techniques BM exceptionnelles D’après une proposition du Dr C. Baussan Glycogénose de type III (GSD III) - Maladie rare (1/100 000) affectant la dégradation du glycogène par un déficit en enzyme débranchante - Plusieurs formes cliniques: IIIa (foie, muscle) /IIIb (foie) - Peu de descriptions de son histoire naturelle -Clinique: hypoglycémie de jeûne, hépatomégalie, cassure staturopondérale -Biologie: hyperlactatémie post-prandiale, hypertriglycéridémie, hyperuricémie, cytolyse hépatique - Atteinte musculaire dans les formes IIIa (élévation de CK) - Cardiomyopathies (CM): IIIa - fréquentes, souvent asymptomatiques, évolution imprévisible - implication dans le pronostic GSDIII+ CM: état de la question -Littérature : - 224 patients avec GSD III: - 77 signes ECG et/ou échographiques (34%) - 4 décès imputables cardiomyopathies (4m, 4a, 23a, 34a) - Moses (1989): n= 20 (1 spq): 19 ECG, 13 échographies anormales - Labrune (1991): n= 18 (0 spq): 5 anomalies échographiques - Carvalho (1993): n= 23 (4 spq) : 11 échographies anormales (et 13 ECG), caractère évolutif de l’atteinte cardiaque -Série de 15 patients GSD III (6F, 9G) suivis entre 1979 et 2009 à l’hôpital Necker-Enfants Malades repris par A Cano: - 4 symptomatiques, 2 décès (1 mort subite), 10 anomalies échographiques Traitement symptômatique uniquement Patient • Garçon, origine Guinéenne • Patients consanguins, cousins germains • ANTCD: premier enfant de la mère, géniteur différent mais consanguin: – Glycogénose hépato-musculaire – DG à 8 mois: cardiomyopathie hypertrophique, hypoglycémie, hépatomégalie – TTT repas fréquents+ NEDC – Décès à 11 mois de mort subite (trouble du rythme?) • Diagnostic à 2 mois de vie: cardiomégalie / RT: ICT=0.6 • Echo cœur: cardiomyopathie hypertrophique • ECG: indice de Sokolow >80; PR: limite N • Ptosis congénital droit • Biologie: ASAT :107, ALAT :66, CPK :723; hypoglycémie à 4h30 de jeûne • Déficit complet en enzyme débranchante = GSD III • Diagnostic Moléculaire : c.2157+1G>T homozygote; intron 16-17 site donneur d’épissage Rationnel • Traitement conventionnel GSD III – Glucides • surcharge en glycogène réponse inflammatoire fibroelastose cardiaque • Hyperinsulinisme secondaireinhibition lipolyse lipolyse ATP Oxyd. AG + corps céto Risque de majorer le dysfonctionnement énergétique cardiaque Méthodes • Traitement combiné – Corps cétoniques de synthèse: • D,L 3-OH butyrate de Na = 400-800 mg/kg/j (expérience dans le déficit en MAD) Van Hove et al. D,L-3-hydroxybutyrate treatment of multiple acyl-CoA dehydrogenase deficiency (MADD). Lancet 2003; 361: 1433–35 – Régime pauvre en glucides, riche en lipides (« cétogène ») et hyperprotidique • 4 repas • NEDC nocturne Méthodes: résumé 3OHB (mg/kg) 400 % of the total energy intake 700 800 mg/kg/mn G (rate) G L P P(g) Time (months) Résultats Tolérance • Excellente tolérance du 3OHB Na • TA: normale (régime hyposodé) • Absence de prise de poids excessive Evolution cardiaque épaisseur septale mm/ Z-score mm Z-score + 2DS M - 2DS Diminution Sokolow, ondes Q Time (months) Croissance staturo-pondérale Effets biologiques du régime KB (mmol/L) FFA ( g/L) Time (months) Evolution glyc émie/lactate/insuline glycémie/lactate/insuline Avant traitement Après traitement Hypoth èses physiopathologiques Hypothèses • Réduction drastique des apports glucidiques – Réduction de la surcharge en glycogène • Optimisation de l’OAG: cétose permanente • Corps cétoniques – Amélioration de la situation énergétique cardiaque • AGL (glycérol) et protéines: substrats néoglucogéniques contribuant à l’équilibre glycémique sans augmenter les apports exogènes • Autres Autres: rrégulation égulation AMPK d épendante? dépendante? Insuline _ Enzyme Débranchante ß Autres hypothèses Perspectives • Etude interactions AMPK • Etudes d’autres voies de régulation influencées par le type d’alimentation – SIRT-1 – PGC-1α • Etude IRM: fibrose, dépôts glycogène IRM cardiaque Photos fournies par le Dr Phalla Ou (NEM) Depuis… • Un nouveau patient (12 ans) avec GSDIII et CMH traité par 3OHB (Marseille) • Une fratrie de 2, porteurs de cytopathie mitochondriale avec CMH sévère ayant régressé sous traitement par 3OHB… Conclusion • GSDIII+ CMH précoce= danger • Physiopathologie complexe – – – – Surcharge en glycogène Carence énergétique Troubles de la régulation métabolique Partenaires possibles: AMPK/ SIRT/ PGCα • Proposition de traitement par: – Corps cétoniques réponse au manque d’E – Régime cétogène (+ hyperprotidique) réduction d’apport G/ substrats néoglucogénique • Stabilité de la cardiopathie: résultat positif / histoire familiale • A confirmer: – À long terme (recul actuel de 5 ans) – Chez d’autres patients – Dans d’autres indications de maladie énergétiques Remerciements Cardiopédiatrie NEM CMR Maladies Métaboliques NEM Fanny Bajolle Damien Bonnet Jean-Baptiste Arnoux, Pascale de Lonlay Sandrine Dubois (diététique) Daniel Rabier, Chris Ottolenghi, Anne Vassault (Biochimie) Christine Broissand (Pharmacie) Radiopédiatrie Dr Phalla OU Biochimie Bicêtre Christiane Baussan Labo de Génétique A. Beclère François Petit, Philippe Labrune