PHARMACOCINETIQUE Devenir du médicament dans l’organisme I) DEFINITIONS 1. PharmacoCinétique (PK) et PharmacoDynamique PharmacoCinétique : Décrit l’action du Corps sur le médicament à l’aide de courbes doses – Concentration. Comporte quatre phases dites ADME : absorption, distribution, métabolisme, élimination. PharmacoDynamique : Décrit l’effet du méDicament sur le corps à l’aide de courbes doses – réponses. 2. Absorption Processus par lequel un principe actif ou une pro-drogue passe de son site d’administration dans la circulation sanguine systémique. Attention à ne pas confondre : Ingestion : prise du médicament par la bouche Résorption : passage à travers les membranes biologiques. II) ABSORPTION DU MEDICAMENT 1. Les voies d’administration. Parentérales : IV, IM, SC Digestives : Per os, sublinguale, rectale IV, nasale ou occulaire... In situ : Intra-occulaire, vaginale, nasale… Autres : Pulmonaire, cutanée… Selon la voie d’administration, les concentrations de substance dans le sang en fonction du temps sont différentes. L’IV est la référence : - Toute dose administrée atteint la circulation générale (biodisponibilité 100%) - Augmentation brutale de la concentration de PA dans le sang et diminution progressive. - Perfusion lente et continue. 2. Facteurs influant la résorption. Voie d’administration, forme galénique, nature de la barrière, propriétés de la molécule, facteurs physiologiques (pH), Métabolisation pré-systémique, Effet premier passage. a. Effet premier passage Perte du médicament par métabolisme avant son arrivée dans la circulation générale. Diminution d’activité su métabolites inactifs. Ce phénomène est saturable. Voie d’administration 1er passage Intra artérielle NON Intra veineuse Pulmonaire (théorique) Orale Intestinal et hépatique Rectum inférieur NON Rectum supérieur Hépatique III) DISTRIBUTION DU MEDICAMENT 1. Volume de distribution Relation entre quantité totale de médicament présente dans l’organisme et concentration observée dans le sang. Vd = Q(t) / C(t) mais comme c’est plus rigolo on retiendra. Q = VC Attention : Le volume de distribution est caractéristique d’un compartiment donné Il faut additionner les volumes apparents de distribution des différents compartiments Vtotal=VD1+VD2+VD3. 2. Liaison protéique ou fixation protéique Dans le sang, le médicament peut soit se lier de façon réversible à une protéine, soit rester sous forme libre. Seule la forme libre participe aux échanges (= est actif). On considère donc une « fraction libre » et une « fraction fixée » Une augmentation de 10% de la fraction fixée n’a pas de conséquences thérapeutiques lourdes, mais une augmentation de 100% ça peut vite faire chier (anti-inflammatoire, anticoagulant, hypoglycémiants) . On peut prévoir +/- le degré de fixation protéique avec les constantes d’affinité et de dissociation, et la fraction libre fu. Constante d’affinité Ka : Constante de dissociation Fraction libre Des modifications de liaison peuvent exister dans le cas de pathologies (exemple : diminution dans le cas d’insuffisance rénale ou hépatique), d’interaction médicamenteuses ou métaboliques. 3. Mécanismes de passage à travers les membranes biologiques a. Diffusion passive Selon un gradient de concentration, non saturable, sans consommation d’énergie. Passage des formes non ionisées, et liposolubles. Intensité : (Loi de Fick) La vitesse de passage dépend des propriétés physico-chimiques du PA, de la voie d’administration (surface, nature de la membrane, débit sanguin…) b. Diffusion à travers des pores aqueux. Molécules hydrosolubles de faible masse moléculaire. c. Transport par médiateurs La vitesse de passage est limitée quand la concentration augmente. Diffusion passive facilitée par des médiateurs : Transport spécifique selon gradient de concentration, dont la vitesse tend vers une limite (saturable) Ne nécessite pas d’énergie. Peut être inhibé par d’autres molécules. Transport actif : Transport CONTRE le gradient de concentration. Nécessite de l’énergie (ATP ADP + Pi) . Transport spécifique, saturable, qui peut être inhibé par des inhibiteurs métaboliques 4. Distribution tissulaire. Ne passent dans les tissus que la fraction libre de médicament. Une fois dans le tissu, le médicament peut se fixer : - à un accepteur : il est alors inactif - à un récepteur : il est alors actif Facteurs influençant la distribution tissulaire. Taille de la molécule, liaison aux protéines plasmatiques tissulaires, liposolubilité du PA, degré d’ionisation de la molécule, débit sanguin, affinité des tissus. 5. Distribution dans le SNC Barrière hémato-céphalique : Passage sélectif par diffusion passive. Barrière hémo-liquidienne : Pas de passage (plexus choroïdes étanches) 6. Echanges foeto-placentaires Le placenta est une barrière imperméable. Grâce au sang maternel : oxygénation, alimentation, élimination des déchets métaboliques du fœtus. Passage par diffusion de certains médicaments et toxiques Effets tératogènes - lithium, depakine, roaccutane, alcool, drogues… IV) METABOLISME DU MEDICAMENT 1. Définition Biotransformation chimique du principe actif par un ou plusieurs systèmes enzymatiques dans l’organisme, qui généralement augmente la polarité. Les produits de la biotransformation peuvent être actifs ou inactifs. Le métabolisme est particulièrement intense au niveau hépatique. Importance de la vascularisation + nombreuses enzymes des hépatocytes 2. Deux étapes La métabolisation diminue l’activité du médicament et entraîne une baisse de biodisponibilité car la plupart des métabolites deviennent inactifs (voire toxiques) Exemple : Métabolisme de l’aspirine : V) ELIMINATION DU MEDICAMENT L’excrétion peut se faire : - Sous forme du PA inchangé et/ou conjugué, - Sous forme de métabolites libres et / ou conjugués. Mécanismes : - Diffusion passive des formes libres non ionisées (filtration passive glomérulaire) - Transport actif contre un gradient de concentration nécessitant de l’énergie. 1. Élimination urinaire ou rénale : a. Filtration glomérulaire passive La plupart des médicaments ont une masse moléculaire inférieure à 68 000 Da et sont de ce fait filtrés par le glomérule. Seule la partie LIBRE est filtrée. La filtration glomérulaire est une étape obligatoire, toutes les molécules y passent. b. Sécrétion tubulaire active La sécrétion tubulaire active n’intervient qu’au niveau du tube proximal. Elle s’effectue pour quelques molécules par des systèmes de transports spécifiques, contre le gradient de concentration, consommant de l’énergie et à capacité saturable. c. Réabsorption tubulaire La réabsorption tubulaire se fait tout au long du néphron. Il s’agit le plus souvent d’un processus passif qui est influencé par le degré d’ionisation du médicament. Seule la fraction NON IONISÉE est absorbée. (pKa > 8 pour les acides, <6 pour les bases) Exemple : intoxication au phénobarbital : Barbiturique anti-convulsant. Acide faible (pKa 7,4) donc ionisé en milieu alcalin. Augmentation de l’excrétion avec le volume de la diurèse. Diurèse osmotique alcaline (bicarbonate) augmente son élimination. 2. Elimination hépatique. Le foie participe à l’excrétion des médicaments par le biais de la bile : la diffusion est soit passive, soit par transports actifs. Cependant les médicaments peuvent être ultérieurement réabsorbés lors de leur arrivée dans la lumière intestinale entraînant un pic de réabsorption. C’est ce qu’on appelle le cycle entéro-hépatique. 3. Autres voies d’éliminations Pulmonaire : substances volatiles (ex : suppositoire à eucalyptus) Salivaire : diffusion passive des formes libres en fonction du pH salivaire et pKa de la molécule. Exemple : passage à partir d’administration IV. Mécanisme actif. Cycle entéro-salivaire. Lait : Mécanismes actifs et passifs transmission au nouveau-né.