3.1 devenir du médicament dans l`organisme

PHARMACOCINETIQUE
Devenir du médicament dans l’organisme
I)
DEFINITIONS
1. PharmacoCinétique (PK) et PharmacoDynamique
PharmacoCinétique :
Décrit l’action du Corps sur le médicament à l’aide de courbes doses – Concentration.
Comporte quatre phases dites ADME : absorption, distribution, métabolisme, élimination.
PharmacoDynamique :
Décrit l’effet du méDicament sur le corps à l’aide de courbes doses – réponses.
2. Absorption
Processus par lequel un principe actif ou une pro-drogue passe de son site d’administration dans la
circulation sanguine systémique. Attention à ne pas confondre :
Ingestion :
prise du médicament par la bouche
Résorption : passage à travers les membranes biologiques.
II)
ABSORPTION DU MEDICAMENT
1. Les voies d’administration.
Parentérales :
IV, IM, SC
Digestives :
Per os, sublinguale, rectale IV, nasale ou occulaire...
In situ :
Intra-occulaire, vaginale, nasale…
Autres :
Pulmonaire, cutanée…
Selon la voie d’administration, les concentrations de substance dans le sang en fonction du temps
sont différentes.
L’IV est la référence :
-
Toute dose administrée atteint la circulation générale (biodisponibilité 100%)
-
Augmentation brutale de la concentration de PA dans le sang et diminution progressive.
-
Perfusion lente et continue.
2. Facteurs influant la résorption.
Voie d’administration, forme galénique, nature de la barrière, propriétés de la molécule, facteurs
physiologiques (pH), Métabolisation pré-systémique, Effet premier passage.
a. Effet premier passage
Perte du médicament par métabolisme avant son arrivée dans la circulation générale. Diminution
d’activité su métabolites inactifs. Ce phénomène est saturable.
Voie d’administration
1er passage
Intra artérielle
NON
Intra veineuse
Pulmonaire (théorique)
Orale
Intestinal et hépatique
Rectum inférieur
NON
Rectum supérieur
Hépatique
III) DISTRIBUTION DU MEDICAMENT
1. Volume de distribution
Relation entre quantité totale de médicament présente dans l’organisme et concentration observée
dans le sang. Vd = Q(t) / C(t) mais comme c’est plus rigolo on retiendra.
Q = VC
Attention : Le volume de distribution est caractéristique d’un compartiment donné
Il faut
additionner les volumes apparents de distribution des différents compartiments Vtotal=VD1+VD2+VD3.
2. Liaison protéique ou fixation protéique
Dans le sang, le médicament peut soit se lier de façon réversible à une protéine, soit rester sous
forme libre. Seule la forme libre participe aux échanges (= est actif). On considère donc une
« fraction libre » et une « fraction fixée »
Une augmentation de 10% de la fraction fixée n’a pas de conséquences thérapeutiques lourdes, mais
une augmentation de 100% ça peut vite faire chier (anti-inflammatoire, anticoagulant,
hypoglycémiants) . On peut prévoir +/- le degré de fixation protéique avec les constantes d’affinité
et de dissociation, et la fraction libre fu.
Constante d’affinité Ka :
Constante de dissociation
Fraction libre
Des modifications de liaison peuvent exister dans le cas de pathologies (exemple : diminution
dans le cas d’insuffisance rénale ou hépatique), d’interaction médicamenteuses ou métaboliques.
3. Mécanismes de passage à travers les membranes biologiques
a. Diffusion passive
Selon un gradient de concentration, non saturable, sans consommation d’énergie.
Passage des formes non ionisées, et liposolubles.
Intensité : (Loi de Fick)
La vitesse de passage dépend des propriétés physico-chimiques du PA, de la voie
d’administration (surface, nature de la membrane, débit sanguin…)
b. Diffusion à travers des pores aqueux.
Molécules hydrosolubles de faible masse moléculaire.
c. Transport par médiateurs
La vitesse de passage est limitée quand la concentration augmente.
Diffusion passive facilitée par des médiateurs :
Transport spécifique selon gradient de concentration, dont la vitesse tend vers une limite (saturable)
Ne nécessite pas d’énergie. Peut être inhibé par d’autres molécules.
Transport actif :
Transport CONTRE le gradient de concentration. Nécessite de l’énergie (ATP
ADP + Pi) .
Transport spécifique, saturable, qui peut être inhibé par des inhibiteurs métaboliques
4. Distribution tissulaire.
Ne passent dans les tissus que la fraction libre de médicament. Une fois dans le tissu, le médicament
peut se fixer :
-
à un accepteur : il est alors inactif
-
à un récepteur : il est alors actif
Facteurs influençant la distribution tissulaire.
Taille de la molécule, liaison aux protéines plasmatiques tissulaires, liposolubilité du PA, degré
d’ionisation de la molécule, débit sanguin, affinité des tissus.
5. Distribution dans le SNC
Barrière hémato-céphalique :
Passage sélectif par diffusion passive.
Barrière hémo-liquidienne :
Pas de passage (plexus choroïdes étanches)
6. Echanges foeto-placentaires
Le placenta est une barrière imperméable.
Grâce au sang maternel : oxygénation, alimentation, élimination des déchets métaboliques du fœtus.
Passage par diffusion de certains médicaments et toxiques
-
lithium, depakine, roaccutane, alcool, drogues…
Effets tératogènes
IV) METABOLISME DU MEDICAMENT
1. Définition
Biotransformation chimique du principe actif par un ou plusieurs systèmes enzymatiques
dans l’organisme, qui généralement augmente la polarité. Les produits de la
biotransformation peuvent être actifs ou inactifs.
Le métabolisme est particulièrement intense au niveau hépatique.
Importance de la vascularisation + nombreuses enzymes des hépatocytes
2. Deux étapes
La métabolisation diminue l’activité du médicament et entraîne une baisse de biodisponibilité car la
plupart des métabolites deviennent inactifs (voire toxiques)
Exemple : Métabolisme de l’aspirine :
V)
ELIMINATION DU MEDICAMENT
L’excrétion peut se faire :
-
Sous forme du PA inchangé et/ou conjugué,
-
Sous forme de métabolites libres et / ou conjugués.
Mécanismes :
-
Diffusion passive des formes libres non ionisées (filtration passive glomérulaire)
-
Transport actif contre un gradient de concentration nécessitant de l’énergie.
1. Élimination urinaire ou rénale :
a. Filtration glomérulaire passive
La plupart des médicaments ont une masse moléculaire inférieure à 68 000 Da et sont de ce fait
filtrés par le glomérule. Seule la partie LIBRE est filtrée. La filtration glomérulaire est une étape
obligatoire, toutes les molécules y passent.
b. Sécrétion tubulaire active
La sécrétion tubulaire active n’intervient qu’au niveau du tube proximal.
Elle s’effectue pour quelques molécules par des systèmes de transports spécifiques, contre le
gradient de concentration, consommant de l’énergie et à capacité saturable.
c. Réabsorption tubulaire
La réabsorption tubulaire se fait tout au long du néphron. Il s’agit le plus souvent d’un
processus passif qui est influencé par le degré d’ionisation du médicament. Seule la fraction NON
IONISÉE est absorbée. (pKa > 8 pour les acides, <6 pour les bases)
Exemple : intoxication au phénobarbital :
Barbiturique anti-convulsant. Acide faible (pKa 7,4) donc ionisé en milieu alcalin.
Augmentation de l’excrétion avec le volume de la diurèse.
Diurèse osmotique alcaline (bicarbonate) augmente son élimination.
2. Elimination hépatique.
Le foie participe à l’excrétion des médicaments par le biais de la bile : la diffusion est soit passive,
soit par transports actifs. Cependant les médicaments peuvent être ultérieurement réabsorbés lors de
leur arrivée dans la lumière intestinale entraînant un pic de réabsorption. C’est ce qu’on appelle le
cycle entéro-hépatique.
3. Autres voies d’éliminations
Pulmonaire : substances volatiles (ex : suppositoire à eucalyptus)
Salivaire :
diffusion passive des formes libres en fonction du pH salivaire et pKa de la molécule.
Exemple : passage à partir d’administration IV.
Mécanisme actif. Cycle entéro-salivaire.
Lait :
Mécanismes actifs et passifs
transmission au nouveau-né.