Levosimendan

L
e traitement de l’insuffisance cardiaque aiguë peut néces-
siter le recours à des drogues inotropes positives. L’agent
le plus utilisé actuellement en France est la dobutamine
(Dobutrex®), amine sympathomimétique à la dose de 5 à 20
µg/kg/mn. L’augmentation de la fonction contractile du ventri-
cule gauche et donc du débit cardiaque sous dobutamine permet
une augmentation de la pression artérielle. En revanche, la baisse
de la pression capillaire pulmonaire est moins importante, néces-
sitant parfois le recours à des vasodilatateurs tels que les dérivés
nitrés. Les inhibiteurs de la phosphodiestérase III (IPDE) (milri-
none [Corotrope®], énoximone [Perfane®]) associent, eux, à l’aug-
mentation de l’inotropie une baisse des conditions de charge par
le biais d’une vasodilatation artérielle et veineuse ; celle-ci l’em-
porte sur le myocarde défaillant, où l’effet inotrope est atténué.
Ils permettent une augmentation moins importante de la consom-
mation en oxygène, ce qui n’est pas négligeable, notamment en
cas de cardiopathie ischémique. Les amines sympathomimétiques
comme les IPDE augmentent, par des mécanismes différents,
l’AMP cyclique intracytoplasmique. Celle-ci est à l’origine d’une
augmentation des arythmies ventriculaires. Dans tous les cas, dans
un contexte d’hypoxémie, d’hypokaliémie patente ou potentielle
sous diurétiques et fréquemment d’ischémie, l’administration
d’un médicament ino-
trope positif qui augmente la concentration
cytosolique en calcium fait courir le risque de troubles du rythme
supraventriculaire ou ventriculaire, et semble clairement associée
à un surcroît de mortalité (1-4).
UNE NOUVELLE APPROCHE MOLÉCULAIRE !
Le levosimendan fait partie de la classe thérapeutique des agents
inotropes dits “sensibilisateurs des protéines contractiles au cal-
cium” ; le pimobendan a été le premier de cette classe à être uti-
lisé chez l’homme, avec des effets mitigés qui ont mis fin à son
développement clinique. Le levosimendan est actuellement le seul
de cette classe en cours de développement.
Rappelons avant tout que l’unité de contraction myocardique est
le sarcomère. Celui-ci est issu de l’interpénétration de filaments
épais (myosine) et de filaments fins (actine).
Chaque molécule d’actine est stabilisée par un ion Ca++, et par une
molécule d’ATP hydrolysée pour donner la forme polymérisée.
Dans cette protéine d’actine “s’intercale” la tropomyosine (Tm),
dont le rôle est de bloquer les têtes de myosine avec l’actine, par-
ticipant ainsi à la rigidité du filament fin et à la régulation de la
contraction. À intervalles réguliers, la troponine s’as socie à la Tm.
La troponine (Tn) est constituée de trois sous-unités : la troponine
I inhibe la contraction, la troponine C fixe le calcium, et la tro-
ponine T se lie à la Tm. La Tn C possède trois sites de fixation
pour le calcium. Deux sont très “affines” pour le calcium et peu
“affines” pour le magnésium. Le troisième est un site à haute affi-
nité pour le magnésium et à faible affinité pour le calcium. En
l’absence de calcium, la Tn I masque le site d’association de l’ac-
tine avec la myosine. La contraction de la cellule cardiaque est
initiée par un potentiel d’action à l’origine d’une libération mas-
sive de calcium dans le cytosol. Le calcium se fixe alors à la tro-
ponine C, provoquant un changement de conformation du com-
plexe troponine/tropomyosine qui permet au site de fixation de la
myosine sur l’actine d’être démasqué.
MISE AU POINT
La Lettre du Cardiologue - n° 373 - mars 2004
31
Levosimendan :
une nouvelle alternative thérapeutique
dans l’insuffisance cardiaque aiguë ?
Levosimendan: a new therapeutic strategy for acute heart failure?
● J.M. Tartière, F. Tournoux, D. Logeart, E. Bouvier, A. Cohen-Solal*
* Service de cardiologie, hôpital Beaujon, 100, boulevard du Général-
Leclerc, 92118 Clichy Cedex.
Mots-clés : Insuffisance cardiaque - Inotropes - Mortalité.
Keywords: Heart failure - Inotropic agents - Mortality.
Mots-clés

La Lettre du Cardiologue - n° 373 - mars 2004
32
MISE AU POINT
Le levosimendan agit en se liant à la troponine C, améliorant ainsi
sa sensibilité au calcium intracellulaire libéré pour la phase de
contraction (figure 1). Les ponts actine/myosine s’en trouvent
renforcés, améliorant l’inotropisme, sans augmenter la consom-
mation en oxygène.
À cette amélioration de la fonction systolique s’ajoute un effet
probablement bénéfique sur la fonction diastolique, en raison de
la diminution de la concentration en calcium en diastole. En effet,
le flux et le reflux de calcium du réticulum sarcoplasmique (RS)
au cytosol sont parfaitement respectés. Enfin, l’absence d’aug-
mentation du calcium intracellulaire évite de créer des situations
électrolytiques potentiellement arythmogènes.
Par ailleurs, le levosimendan est à l’origine d’une vasodilatation
veineuse et artérielle (notamment coronaire) par ouverture des
canaux potassiques sensibles à l’ATP dans les cellules muscu-
laires lisses. À noter toutefois qu’à fortes doses, des propriétés
inhibitrices de la phosphodiestérase ont été décrites.
La pharmacocinétique de cette molécule est linéaire (5). Quatre-vingt-
dix-huit pour cent du produit sont liés aux protéines plasmatiques.
La demi-vie d’élimination est d’environ une heure. Le métabolisme
est complet, mais il existe des métabolites actifs de demi-vie nette-
ment plus longue, de l’ordre de 70 à 80 heures, qui peuvent mainte-
nir les effets de cet agent au-delà de l’arrêt de son administration.
DE LA THÉORIE À LA PRATIQUE…
Une efficacité hémodynamique prouvée
Les différentes études réalisées chez des patients insuffisants car-
diaques en classe III-IV de la NYHA montrent une amélioration
hémodynamique significative. Cette amélioration est dose-dépen-
dante. Elle concerne bien évidemment l’index cardiaque, en raison
de son effet sensibilisateur au calcium (près de 30 % d’augmenta-
tion versus placebo), mais également la diminution significative de
la pression capillaire pulmonaire (jusqu’à 25 % versus placebo),
expliquée sans doute par l’action sur les cellules musculaires lisses
vasculaires, cette baisse des pressions de remplissage étant beau-
coup plus importante que sous dobutamine (figure 2). Quant à la
fréquence cardiaque et à la pression artérielle, les variations en sont
faibles et semblent un peu plus marquées pour les fortes doses.
Comparativement à d’autres inotropes comme la dobutamine,
le levosimendan semble plus efficace. Dans l’étude LIDO (3),
203 patients hospitalisés pour insuffisance cardiaque étaient
inclus. Dans le groupe traité par levosimendan, un nombre de
patients significativement plus élevé atteignait le critère de juge-
ment principal (augmentation de l’index cardiaque de base d’au
moins 30 % et baisse de la pression artérielle pulmonaire
Pompe sodium
ATP
Na+/Ca++
échange
Agoniste ß
Récepteur ß
AMPc
MITO
Cyclase
Relaxation
Contraction
Ca++
Ca++
Ca++
Ca++
Ca++
Ca++
Ca++
trigger
Ca++
Na+
Na+
Na+
H
+
/Na
+
Na
+
/Ca
++
Na+
Canaux Ca++ ouverts
dépolarisation
Levosimendan
Ca++ relargage
RS
Troponine C
actine-myosine
Figure 1. Site d’action du levosimendan.

d’occlusion d’au moins 25 %) par rapport au groupe traité par la
dobutamine (28 % versus 15 % respectivement, p = 0,022).
La durée d’action après injection semble particulièrement pro-
longée. On a montré que les effets hémodynamiques d’une per-
fusion de 24 heures se maintiennent à la 48eheure, sans différer
de ceux d’une perfusion de 48 heures (6). L’analyse de la fré-
quence cardiaque et de la pression artérielle, ainsi que des argu-
ments cliniques indirects (durée d’amélioration avant rechute),
suggèrent la persistance d’un effet hémodynamique au 7ejour.
Cette longue durée d’action est attribuée à un des métabolites
actifs du levosimendan, dénommé OR-1896.
Enfin, des données expérimentales et cliniques suggèrent que l’ef-
fet hémodynamique est plus marqué chez les patients recevant
un traitement bêtabloquant, à l’opposé de ce qui est observé sous
dobutamine (LIDO).
Effets sur la morbimortalité
On ne compte, à l’heure actuelle, aucune grande étude sur la mor-
bimortalité. Toutefois, celle-ci apparaît comme critère secondaire
dans quelques études majeures, et une tendance tout à fait inté-
ressante semble se dégager.
Dans l’étude LIDO, après une administration de 24 heures de
levosimendan ou de dobutamine, le nombre médian de jours
vivants et passés hors de l’hôpital était significativement aug-
menté dans le groupe levosimendan (157 [101-173]) par rap-
port au groupe dobutamine (133 [43,5-169], p = 0,027). Le
risque de mortalité était diminué de 57 % (p = 0,049) à 31 jours
et de 43 % (p = 0,029) à 6 mois (figure 3) dans le groupe levo-
simendan. Dans une étude analysant l’effet du levosimendan
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35
25
15
5
– 5
– 15 – 12
– 26
– 25
– 35
%
p = 0,048
p = 0,26 p = 0,22 p = 0,002
p = 0,003
23
29
16
22
PAPO
VES FC PAS
DC
57
2
3
dobutamine levosimendan
Figure 2. Modifications hémodynamiques sous levosimendan et sous dobutamine (d’après LIDO).
DC : débit cardiaque ; PAPO : pression artérielle pulmonaire d’occlusion ; VES : volume d’éjection systolique ; FC : fréquence cardiaque ;
PAS : pression artérielle systolique.
Survivants
1,00
0,90
0,80
0,70
0,60
0,50
0 30 60 90 120 150 180
Jours
levosimendan
dobutamine
∆ 31 jours : RR : 0,43 (IC
95
: 0,18-1,00 ; p = 0,049)
∆ 180 jours : RR : 0,57 (IC
95
: 0,34-0,95 ; p = 0,029)
Figure 3. Étude LIDO, mortalité totale à 31 et 180 jours.

La Lettre du Cardiologue - n° 373 - mars 2004
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MISE AU POINT
(perfusion de 6 heures) chez des patients présentant une insuf-
fisance cardiaque d’origine ischémique (RUSSLAN) (4), le
risque de décès à 14 jours était plus bas dans le groupe levosi-
mendan (RR : 0,56 [IC95 : 0,33-0,95], p = 0,031), cet effet étant
également retrouvé en analyse rétrospective à 180 jours (RR : 0,67
[IC95 : 0,45-1,00], p = 0,053). Il n’y avait pas de relation avec
la dose de levosimendan, et cette baisse était valable quelle que
soit la cause de décès.
Il semble donc qu’il y ait un bénéfice en termes de morbimorta-
lité. Cette différence est peut-être liée à une action délétère de la
dobutamine, mais il est vraisemblable que la durée et le mode
d’action du levosimendan interviennent également comme fac-
teur bénéfique.
Pour confirmer ces données, une grande étude de morbimorta-
lité, la première réalisée à ce jour dans l’insuffisance cardiaque
aiguë, SURVIVE (tableau I), vient d’être lancée en Europe. Elle
vise à comparer une perfusion de 24 heures de levosimendan à
un traitement par dobutamine pendant au moins 24 heures.
Tolérance
Le levosimendan est bien toléré. Les effets indésirables sont dose-
dépendants. Les plus fréquents, du type céphalées et hypoten-
sion, sont liés à l’effet vasodilatateur de la molécule. Dans l’étude
LIDO, il est retrouvé moins de complications rythmiques que
dans le groupe dobutamine (3,9 % versus 13 %, p = 0,023).
Aucune interaction majeure avec les autres traitements de
l’insuffisance cardiaque n’a été signalée (IEC, bêtabloquants,
digitaliques, AVK, etc.).
Quelle voie d’administration et quelle dose ?
Comme pour les inhibiteurs des phosphodiestérases et la dobu-
tamine, seule la voie parentérale intraveineuse existe à l’heure
actuelle pour le levosimendan. La dose usuelle utilisée dans les
différents essais cliniques est de 6-12 µg/kg en dose de charge de
10 minutes, suivie d’une perfusion continue de 0,05 à 0,2 µg/kg/mn.
Il n’y a pas d’adaptation particulière de dose en cas d’insuffisance
rénale ou hépatique légère à modérée. Le début de la réponse
hémodynamique s’observe dès les 5 premières minutes de per-
fusion, avec un pic de réponse entre 10 et 30 minutes. La perfu-
sion peut et doit être arrêtée à la 24eheure, puisque le métabolite
actif fait perdurer l’effet hémodynamique plusieurs jours après
l’arrêt de la perfusion, et il n’existe pas d’amélioration supplé-
mentaire en cas de prolongation de la perfusion sur 48 heures (6).
Du fait de son action vasodilatatrice, le levosimendan ne peut être
administré en cas de choc cardiogénique ou si la PAS est infé-
rieure à 80 mmHg.
Un rapport coût/efficacité intéressant.
Une analyse secondaire de l’étude LIDO (7) a pris en compte la
survie à 6 mois, les thérapeutiques et les hospitalisations durant
cette même période. Malgré son coût élevé (1 024 , versus 41 
pour la dobutamine), le levosimendan semble avoir un rapport
coût/efficacité tout à fait comparable à celui de la plupart des
autres stratégies thérapeutiques observées en cardiologie à l’heure
actuelle. Ces données devraient être complétées par celles de
l’étude SURVIVE (tableau I).
Parmi les indications intéressantes du levosimendan comparati-
vement à la dobutamine, on peut citer :
✓l’insuffisance cardiaque aiguë congestive sévère, où l’action sur
la pression capillaire pulmonaire du produit s’avère intéressante,
✓les insuffisances cardiaques (IC) ischémiques, du fait d’un effet
plus favorable sur la balance énergétique myocardique,
✓les IC des patients sous bêtabloquants,
✓les patients en attente de transplantation, chez qui des injec-
tions discontinues de levosimendan pourraient avantageusement
remplacer celles de dobutamine.
Le levosimendan est, depuis quelques années, l’inotrope de pre-
mière intention dans les pays scandinaves. Il n’a pas encore
d’AMM en France.
CONCLUSION
Il est vraisemblable que cette nouvelle classe thérapeutique de
“sensibilisateurs au calcium” devienne, dans un avenir proche,
une véritable alternative au traitement de l’insuffisance car-
diaque aiguë. Le levosimendan améliore la contractilité myo-
cardique sans majorer les besoins en oxygène et diminue paral-
Tableau I. Critères primaire et secondaires de jugement de l’étude SURVIVE
et principaux critères d’inclusion.
CRITÈRES DE JUGEMENT : étude SURVIVE
Primaire Secondaires
PRINCIPAUX CRITÈRES D’INCLUSION
✓Mortalité toutes causes confondues
durant les 180 jours de suivi.
✓Nombre de jours vivant et hors de l’hô-
pital pendant les 180 premiers jours.
✓Mortalité toutes causes durant les
31 premiers jours.
✓Mortalité cardiovasculaire durant
180 jours.
✓État général du patient à 24 heures.
✓Évaluation de la dyspnée à 24 heures.
✓Consentement éclairé du patient.
✓Hospitalisation pour insuffisance car-
diaque aigue.
✓FEVG ≤30 %.
✓Nécessité clinique d’un inotrope
après échec de la thérapeutique habi-
tuelle (diurétique et/ou vasodilata-
teur).
– Oligurie (< 30 ml/h) depuis plus de
6 heures sans hypovolémie.
– Dyspnée stade IV de la NYHA ou
ventilation mécanique.
– Défaillance hémodynamique selon les
critères obtenus par Swan-Ganz.
✓Absence de critères d’exclusion :
– PAS < 85 mmHg.
– FC > 130 bpm (sauf correction*).
– Kaliémie < 3,5 mmol/l*.
– Hémoglobine < 8 g/dl*.
– Créatininémie > 450 µmol/l ou dialyse
– Anomalie hépatique significative
(critère laissé à l’appréciation du
médecin).
– Cardiopathie restrictive, obstructive,
significative ou valvulaire non corrigée.
– Administration d’un inotrope au cours
de l’hospitalisation : dobutamine,
IPDE, épinéphrine, norépinéphrine,
dopamine>2µg/kg/mn.

lèlement la pression capillaire pulmonaire de manière bien
supérieure à ce qui est observé avec la dobutamine. Cette amé-
lioration de l’hémodynamique cardiaque tend à s’accompa-
gner d’une baisse significative de la morbimortalité lors des
insuffisances cardiaques décompensées. Du fait de l’absence
d’augmentation de la concentration cytosolique en calcium,
cet agent ne semble pas particulièrement arythmogène, à l’in-
verse des autres inotropes utilisés actuellement. Ses limitations
potentielles sont rares : tolérance (céphalées, hypotension),
administration intraveineuse, mais surtout manque de données
sur la morbimortalité à court, moyen et long terme, indispen-
sable pour justifier le surcoût économique. C’est dans ce sens
qu’a débuté en Europe l’étude SURVIVE (tableau I), essai
multicentrique, randomisé et double aveugle, levosimendan
versus dobutamine, chez des patients hospitalisés en insuffi-
sance cardiaque aiguë ayant une fraction d’éjection ventricu-
laire gauche inférieure ou égale à 30 % et nécessitant l’admi-
nistration d’un agent inotrope, dont le critère principal est la
mortalité à 180 jours. ■
Bibliographie
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mine is associated with an increased risk of death in patients with advanced heart
failure : insights from the Flolan International Randomized Survival Trial
(FIRST). Am Heart J 1999 ; 138 : 78-86.
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acute exacerbation of chronic heart failure. JAMA 2002 ; 287 : 1541-7.
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Levosimendan Infusion versus Dobutamine (LIDO) study. Efficacy and safety of intra-
venous levosimendan compared with dobutamine in severe low-output heart failure (the
LIDO study) : a randomised double-blind trial. Lancet 2002 ; 360 (9328) : 196-202.
4. Moiseyev VS, Poder P, Andrejevs N et al., RUSSLAN Study Investigators. Safety
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tricular failure due to an acute myocardial infarction. A randomized, placebo-
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put heart failure: an analysis based on the international LIDO trial. Eur J Heart
Fail 2003 ; 5 (1) : 101-8.
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