Levosimendan
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M I S E A U P O I N T Levosimendan : une nouvelle alternative thérapeutique dans l’insuffisance cardiaque aiguë ? Levosimendan: a new therapeutic strategy for acute heart failure? ● J.M. Tartière, F. Tournoux, D. Logeart, E. Bouvier, A. Cohen-Solal* Mots-clés un contexte d’hypoxémie, d’hypokaliémie patente ou potentielle sous diurétiques et fréquemment d’ischémie, l’administration d’un médicament ino-trope positif qui augmente la concentration cytosolique en calcium fait courir le risque de troubles du rythme supraventriculaire ou ventriculaire, et semble clairement associée à un surcroît de mortalité (1-4). Mots-clés : Insuffisance cardiaque - Inotropes - Mortalité. Keywords: Heart failure - Inotropic agents - Mortality. UNE NOUVELLE APPROCHE MOLÉCULAIRE ! e traitement de l’insuffisance cardiaque aiguë peut nécessiter le recours à des drogues inotropes positives. L’agent le plus utilisé actuellement en France est la dobutamine (Dobutrex®), amine sympathomimétique à la dose de 5 à 20 µg/kg/mn. L’augmentation de la fonction contractile du ventricule gauche et donc du débit cardiaque sous dobutamine permet une augmentation de la pression artérielle. En revanche, la baisse de la pression capillaire pulmonaire est moins importante, nécessitant parfois le recours à des vasodilatateurs tels que les dérivés nitrés. Les inhibiteurs de la phosphodiestérase III (IPDE) (milrinone [Corotrope®], énoximone [Perfane®]) associent, eux, à l’augmentation de l’inotropie une baisse des conditions de charge par le biais d’une vasodilatation artérielle et veineuse ; celle-ci l’emporte sur le myocarde défaillant, où l’effet inotrope est atténué. Ils permettent une augmentation moins importante de la consommation en oxygène, ce qui n’est pas négligeable, notamment en cas de cardiopathie ischémique. Les amines sympathomimétiques comme les IPDE augmentent, par des mécanismes différents, l’AMP cyclique intracytoplasmique. Celle-ci est à l’origine d’une augmentation des arythmies ventriculaires. Dans tous les cas, dans L * Service de cardiologie, hôpital Beaujon, 100, boulevard du GénéralLeclerc, 92118 Clichy Cedex. La Lettre du Cardiologue - n° 373 - mars 2004 Le levosimendan fait partie de la classe thérapeutique des agents inotropes dits “sensibilisateurs des protéines contractiles au calcium” ; le pimobendan a été le premier de cette classe à être utilisé chez l’homme, avec des effets mitigés qui ont mis fin à son développement clinique. Le levosimendan est actuellement le seul de cette classe en cours de développement. Rappelons avant tout que l’unité de contraction myocardique est le sarcomère. Celui-ci est issu de l’interpénétration de filaments épais (myosine) et de filaments fins (actine). Chaque molécule d’actine est stabilisée par un ion Ca++, et par une molécule d’ATP hydrolysée pour donner la forme polymérisée. Dans cette protéine d’actine “s’intercale” la tropomyosine (Tm), dont le rôle est de bloquer les têtes de myosine avec l’actine, participant ainsi à la rigidité du filament fin et à la régulation de la contraction. À intervalles réguliers, la troponine s’associe à la Tm. La troponine (Tn) est constituée de trois sous-unités : la troponine I inhibe la contraction, la troponine C fixe le calcium, et la troponine T se lie à la Tm. La Tn C possède trois sites de fixation pour le calcium. Deux sont très “affines” pour le calcium et peu “affines” pour le magnésium. Le troisième est un site à haute affinité pour le magnésium et à faible affinité pour le calcium. En l’absence de calcium, la Tn I masque le site d’association de l’actine avec la myosine. La contraction de la cellule cardiaque est initiée par un potentiel d’action à l’origine d’une libération massive de calcium dans le cytosol. Le calcium se fixe alors à la troponine C, provoquant un changement de conformation du complexe troponine/tropomyosine qui permet au site de fixation de la myosine sur l’actine d’être démasqué. 31 M I S E A U P O I N T Le levosimendan agit en se liant à la troponine C, améliorant ainsi sa sensibilité au calcium intracellulaire libéré pour la phase de contraction (figure 1). Les ponts actine/myosine s’en trouvent renforcés, améliorant l’inotropisme, sans augmenter la consommation en oxygène. À cette amélioration de la fonction systolique s’ajoute un effet probablement bénéfique sur la fonction diastolique, en raison de la diminution de la concentration en calcium en diastole. En effet, le flux et le reflux de calcium du réticulum sarcoplasmique (RS) au cytosol sont parfaitement respectés. Enfin, l’absence d’augmentation du calcium intracellulaire évite de créer des situations électrolytiques potentiellement arythmogènes. Par ailleurs, le levosimendan est à l’origine d’une vasodilatation veineuse et artérielle (notamment coronaire) par ouverture des canaux potassiques sensibles à l’ATP dans les cellules musculaires lisses. À noter toutefois qu’à fortes doses, des propriétés inhibitrices de la phosphodiestérase ont été décrites. La pharmacocinétique de cette molécule est linéaire (5). Quatre-vingtdix-huit pour cent du produit sont liés aux protéines plasmatiques. La demi-vie d’élimination est d’environ une heure. Le métabolisme est complet, mais il existe des métabolites actifs de demi-vie nettement plus longue, de l’ordre de 70 à 80 heures, qui peuvent maintenir les effets de cet agent au-delà de l’arrêt de son administration. Na+/Ca++ échange Pompe sodium Na+ Agoniste ß Récepteur ß DE LA THÉORIE À LA PRATIQUE… Une efficacité hémodynamique prouvée Les différentes études réalisées chez des patients insuffisants cardiaques en classe III-IV de la NYHA montrent une amélioration hémodynamique significative. Cette amélioration est dose-dépendante. Elle concerne bien évidemment l’index cardiaque, en raison de son effet sensibilisateur au calcium (près de 30 % d’augmentation versus placebo), mais également la diminution significative de la pression capillaire pulmonaire (jusqu’à 25 % versus placebo), expliquée sans doute par l’action sur les cellules musculaires lisses vasculaires, cette baisse des pressions de remplissage étant beaucoup plus importante que sous dobutamine (figure 2). Quant à la fréquence cardiaque et à la pression artérielle, les variations en sont faibles et semblent un peu plus marquées pour les fortes doses. Comparativement à d’autres inotropes comme la dobutamine, le levosimendan semble plus efficace. Dans l’étude LIDO (3), 203 patients hospitalisés pour insuffisance cardiaque étaient inclus. Dans le groupe traité par levosimendan, un nombre de patients significativement plus élevé atteignait le critère de jugement principal (augmentation de l’index cardiaque de base d’au moins 30 % et baisse de la pression artérielle pulmonaire Ca++ Canaux Ca++ ouverts dépolarisation Na+ ATP Ca++ Cyclase Ca++ Na+ Ca++ Na+ Ca++ relargage Ca++ trigger RS Ca++ AMPc Ca++ MITO H+/Na+ Na+/Ca++ Relaxation Levosimendan Contraction Ca++ Troponine C actine-myosine Figure 1. Site d’action du levosimendan. 32 La Lettre du Cardiologue - n° 373 - mars 2004 M I S E A U P O I N T 35 29 25 levosimendan dobutamine 22 23 16 15 5 p = 0,003 5 7 2 % –5 3 p = 0,048 – 15 p = 0,22 p = 0,26 – 12 p = 0,002 – 25 – 26 – 35 DC PAPO VES FC PAS Figure 2. Modifications hémodynamiques sous levosimendan et sous dobutamine (d’après LIDO). DC : débit cardiaque ; PAPO : pression artérielle pulmonaire d’occlusion ; VES : volume d’éjection systolique ; FC : fréquence cardiaque ; PAS : pression artérielle systolique. d’occlusion d’au moins 25 %) par rapport au groupe traité par la dobutamine (28 % versus 15 % respectivement, p = 0,022). La durée d’action après injection semble particulièrement prolongée. On a montré que les effets hémodynamiques d’une perfusion de 24 heures se maintiennent à la 48e heure, sans différer de ceux d’une perfusion de 48 heures (6). L’analyse de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle, ainsi que des arguments cliniques indirects (durée d’amélioration avant rechute), suggèrent la persistance d’un effet hémodynamique au 7e jour. Cette longue durée d’action est attribuée à un des métabolites actifs du levosimendan, dénommé OR-1896. Enfin, des données expérimentales et cliniques suggèrent que l’effet hémodynamique est plus marqué chez les patients recevant un traitement bêtabloquant, à l’opposé de ce qui est observé sous dobutamine (LIDO). Effets sur la morbimortalité On ne compte, à l’heure actuelle, aucune grande étude sur la morbimortalité. Toutefois, celle-ci apparaît comme critère secondaire dans quelques études majeures, et une tendance tout à fait intéressante semble se dégager. Dans l’étude LIDO, après une administration de 24 heures de levosimendan ou de dobutamine, le nombre médian de jours vivants et passés hors de l’hôpital était significativement augLa Lettre du Cardiologue - n° 373 - mars 2004 menté dans le groupe levosimendan (157 [101-173]) par rapport au groupe dobutamine (133 [43,5-169], p = 0,027). Le risque de mortalité était diminué de 57 % (p = 0,049) à 31 jours et de 43 % (p = 0,029) à 6 mois (figure 3) dans le groupe levosimendan. Dans une étude analysant l’effet du levosimendan Survivants 1,00 0,90 levosimendan 0,80 0,70 dobutamine 0,60 ∆ 31 jours : RR : 0,43 (IC95 : 0,18-1,00 ; p = 0,049) ∆ 180 jours : RR : 0,57 (IC95 : 0,34-0,95 ; p = 0,029) 0,50 0 30 60 90 120 150 Jours Figure 3. Étude LIDO, mortalité totale à 31 et 180 jours. 33 180 M I S E A U P O I N T (perfusion de 6 heures) chez des patients présentant une insuffisance cardiaque d’origine ischémique (RUSSLAN) (4), le risque de décès à 14 jours était plus bas dans le groupe levosimendan (RR : 0,56 [IC95 : 0,33-0,95], p = 0,031), cet effet étant également retrouvé en analyse rétrospective à 180 jours (RR : 0,67 [IC95 : 0,45-1,00], p = 0,053). Il n’y avait pas de relation avec la dose de levosimendan, et cette baisse était valable quelle que soit la cause de décès. Il semble donc qu’il y ait un bénéfice en termes de morbimortalité. Cette différence est peut-être liée à une action délétère de la dobutamine, mais il est vraisemblable que la durée et le mode d’action du levosimendan interviennent également comme facteur bénéfique. Pour confirmer ces données, une grande étude de morbimortalité, la première réalisée à ce jour dans l’insuffisance cardiaque aiguë, SURVIVE (tableau I), vient d’être lancée en Europe. Elle vise à comparer une perfusion de 24 heures de levosimendan à un traitement par dobutamine pendant au moins 24 heures. Tolérance Le levosimendan est bien toléré. Les effets indésirables sont dosedépendants. Les plus fréquents, du type céphalées et hypotension, sont liés à l’effet vasodilatateur de la molécule. Dans l’étude LIDO, il est retrouvé moins de complications rythmiques que dans le groupe dobutamine (3,9 % versus 13 %, p = 0,023). Aucune interaction majeure avec les autres traitements de l’insuffisance cardiaque n’a été signalée (IEC, bêtabloquants, digitaliques, AVK, etc.). Tableau I. Critères primaire et secondaires de jugement de l’étude SURVIVE et principaux critères d’inclusion. CRITÈRES DE JUGEMENT : étude SURVIVE Primaire Secondaires ✓ Mortalité toutes causes confondues durant les 180 jours de suivi. ✓ Nombre de jours vivant et hors de l’hôpital pendant les 180 premiers jours. ✓ Mortalité toutes causes durant les 31 premiers jours. ✓ Mortalité cardiovasculaire durant 180 jours. ✓ État général du patient à 24 heures. ✓ Évaluation de la dyspnée à 24 heures. PRINCIPAUX CRITÈRES D’INCLUSION ✓ Consentement éclairé du patient. ✓ Hospitalisation pour insuffisance cardiaque aigue. ✓ FEVG ≤ 30 %. ✓ Nécessité clinique d’un inotrope après échec de la thérapeutique habituelle (diurétique et/ou vasodilatateur). – Oligurie (< 30 ml/h) depuis plus de 6 heures sans hypovolémie. – Dyspnée stade IV de la NYHA ou ventilation mécanique. – Défaillance hémodynamique selon les critères obtenus par Swan-Ganz. ✓ Absence de critères d’exclusion : – PAS < 85 mmHg. – FC > 130 bpm (sauf correction*). – Kaliémie < 3,5 mmol/l*. – Hémoglobine < 8 g/dl*. – Créatininémie > 450 µmol/l ou dialyse – Anomalie hépatique significative (critère laissé à l’appréciation du médecin). – Cardiopathie restrictive, obstructive, significative ou valvulaire non corrigée. – Administration d’un inotrope au cours de l’hospitalisation : dobutamine, IPDE, épinéphrine, norépinéphrine, dopamine > 2 µg/kg/mn. Quelle voie d’administration et quelle dose ? Comme pour les inhibiteurs des phosphodiestérases et la dobutamine, seule la voie parentérale intraveineuse existe à l’heure actuelle pour le levosimendan. La dose usuelle utilisée dans les différents essais cliniques est de 6-12 µg/kg en dose de charge de 10 minutes, suivie d’une perfusion continue de 0,05 à 0,2 µg/kg/mn. Il n’y a pas d’adaptation particulière de dose en cas d’insuffisance rénale ou hépatique légère à modérée. Le début de la réponse hémodynamique s’observe dès les 5 premières minutes de perfusion, avec un pic de réponse entre 10 et 30 minutes. La perfusion peut et doit être arrêtée à la 24e heure, puisque le métabolite actif fait perdurer l’effet hémodynamique plusieurs jours après l’arrêt de la perfusion, et il n’existe pas d’amélioration supplémentaire en cas de prolongation de la perfusion sur 48 heures (6). Du fait de son action vasodilatatrice, le levosimendan ne peut être administré en cas de choc cardiogénique ou si la PAS est inférieure à 80 mmHg. Parmi les indications intéressantes du levosimendan comparativement à la dobutamine, on peut citer : ✓ l’insuffisance cardiaque aiguë congestive sévère, où l’action sur la pression capillaire pulmonaire du produit s’avère intéressante, ✓ les insuffisances cardiaques (IC) ischémiques, du fait d’un effet plus favorable sur la balance énergétique myocardique, ✓ les IC des patients sous bêtabloquants, ✓ les patients en attente de transplantation, chez qui des injections discontinues de levosimendan pourraient avantageusement remplacer celles de dobutamine. Le levosimendan est, depuis quelques années, l’inotrope de première intention dans les pays scandinaves. Il n’a pas encore d’AMM en France. Un rapport coût/efficacité intéressant. Une analyse secondaire de l’étude LIDO (7) a pris en compte la survie à 6 mois, les thérapeutiques et les hospitalisations durant cette même période. Malgré son coût élevé (1 024 €, versus 41 € pour la dobutamine), le levosimendan semble avoir un rapport coût/efficacité tout à fait comparable à celui de la plupart des autres stratégies thérapeutiques observées en cardiologie à l’heure actuelle. Ces données devraient être complétées par celles de l’étude SURVIVE (tableau I). 34 CONCLUSION Il est vraisemblable que cette nouvelle classe thérapeutique de “sensibilisateurs au calcium” devienne, dans un avenir proche, une véritable alternative au traitement de l’insuffisance cardiaque aiguë. Le levosimendan améliore la contractilité myocardique sans majorer les besoins en oxygène et diminue paralLa Lettre du Cardiologue - n° 373 - mars 2004 M lèlement la pression capillaire pulmonaire de manière bien supérieure à ce qui est observé avec la dobutamine. Cette amélioration de l’hémodynamique cardiaque tend à s’accompagner d’une baisse significative de la morbimortalité lors des insuffisances cardiaques décompensées. Du fait de l’absence d’augmentation de la concentration cytosolique en calcium, cet agent ne semble pas particulièrement arythmogène, à l’inverse des autres inotropes utilisés actuellement. Ses limitations potentielles sont rares : tolérance (céphalées, hypotension), administration intraveineuse, mais surtout manque de données sur la morbimortalité à court, moyen et long terme, indispensable pour justifier le surcoût économique. C’est dans ce sens qu’a débuté en Europe l’étude SURVIVE (tableau I), essai multicentrique, randomisé et double aveugle, levosimendan versus dobutamine, chez des patients hospitalisés en insuffisance cardiaque aiguë ayant une fraction d’éjection ventriculaire gauche inférieure ou égale à 30 % et nécessitant l’administration d’un agent inotrope, dont le critère principal est la mortalité à 180 jours. ■ 74 • HAUTE-SAVOIE LE CENTRE HOSPITALIER ANNEMASSE BONNEVILLE 400 lits MCO 10 km de Genève, 75 km de Chamonix, 160 km de Lyon et Grenoble Zone d'attraction de 200 000 habitants, à forte croissance démographique Hôpital neuf prévu en 2008 avec plateau technique correspondant à un établissement de 600 lits RECRUTE UN CARDIOLOGUE PH TEMPS PLEIN POUR SON SERVICE DE CARDIOLOGIE ET D'USIC plateau technique non invasif complet, coronarographies et angioplasties en collaboration avec le CH d'Annecy Pour tous renseignements I S E A U P O I N T Bibliographie 1. O’Connor CM, Gattis WA, Uretsky BF et al. Continuous intravenous dobutamine is associated with an increased risk of death in patients with advanced heart failure : insights from the Flolan International Randomized Survival Trial (FIRST). Am Heart J 1999 ; 138 : 78-86. 2. Cuffe MS, Califf RM, Adams KF et al. Short-term intravenous milrinone for acute exacerbation of chronic heart failure. JAMA 2002 ; 287 : 1541-7. 3. Follath F, Cleland JG, Just H et al. Steering Committee and Investigators of the Levosimendan Infusion versus Dobutamine (LIDO) study. Efficacy and safety of intravenous levosimendan compared with dobutamine in severe low-output heart failure (the LIDO study) : a randomised double-blind trial. Lancet 2002 ; 360 (9328) : 196-202. 4. Moiseyev VS, Poder P, Andrejevs N et al., RUSSLAN Study Investigators. Safety and efficacy of a novel calcium sensitizer, levosimendan, in patients with left ventricular failure due to an acute myocardial infarction. 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