IPDE3 et Levosimendant

IPDE3 et
LEVOSIMENDAN
Dr N TAFER
SAR2 Pr OUATTARA
DESAR 15/03/2012
Mécanismes d’action des inotropes
Toller WG. et al. Anesthesiology 2006 n°3
1
b1
Ca2+
P
PKA
ATP
AC
Ca2+
cAMP
PDE III
TnTn
M
Ca2+
Ca2+
Réticulum
Sarcoplasmique
ATP
Ca2+
b1
Ca2+
Catécholamines
P
PKA
ATP
AC
Inhibiteurs
de la
PDE III
Tn
Tn
Tn
Tn
Tn
Tn Tn
M
cAMP
Ca2+
PDE III
Ca2+
Ca2+
Réticulum
Sarcoplasmique
Ca2+
ATP
2
Ca2+
P
PKA
ATP
AC
cAMP
Ca2+
PDE III
Tn
Tn
Tn
Tn
Tn
Tn Tn
Tn
M
Levosimendan
Ca2+
2+
Ca
Réticulum
Sarcoplasmique
Ca2+
ATP
Mécanismes d’action
3
Effet inotrope + lusitrope
Sensibilise le myofilament au calcium
●
Se fixe sur la troponine C
●
Pas d’augmentation de l’AMPc
●
Pas d’augmentation du Ca++ cellulaire
Inotrope qui n’augmente pas la consommation d’énergie du myocarde
Effet vasodilatateur

Ouverture des canaux potassiques [KATP] des
sarcolemmes au niveau des cellules musculaire
lisse des vaisseaux
●
Vasodilatation coronaire
●
Vasodilatation circulation pulmonaire et
systémique
4
Effet anti ischémique

Ouverture des canaux potassiques des
mitochondries


Effet anti ischémique (antistunning)
Effet pré conditionnant
Au total
5
Levosimendan et stunning
Levosimendan et stunning
6
Levosimendan et stunning
Levosimendan et Préconditionnement
7
Levosimendan et VD



40 patients en décompensation cardiaque
Inclusion : LVEF < 35% RVFAC ≤ 24% TAPSE < 15 mm
Dobutamine (13) vs levosimendan (27) pendant 24h
8
Levosimendan et
AHF/mortalité
9
Levosimendan et choc
septique
Etudes expérimentales/Levosepsis
10
Etudes cliniques/Levo-sepsis
Chirurgie cardiaque pédiatrique
Levosimendan for low cardiac output: a pediatric experience. Egan JR et
al. J Intensive Care Med. 2006 May-Juin
rétrospectif : 19 enfants en défaillance cardiaque
amélioration nette par Levosimendan : lactates, PAM, echo
bonne tolérance - pas d’effets secondaires
Early experience with Levosimendan in children with ventricular
dysfunction. Namachivayam P et al. Pediatr Crit Care Med. 2006 Sep
14 enfants (7 j à 18 ans) : insuffisance cardiaque aigue inotrope dépendante.
Levosimendan (B et/ou 24 h).
Arrêt des inotropes (10 pts), diminution (4 pts). FE augmente de 29 à 40,5%
Use of levosimendan, a new inodilator, for postoperative myocardial
stunning in a premature neonate. Lechner E et al. Pediatr Crit Care Med.
2007 Jan
TGV, 32 S, 1525 g, Switch, bas débit post CEC,
lactates 14.8, SvO2 56%, POG 24, Fr 10%
coronaires ok, adrénaline, milrinone, dobutamine = pas d’amélioration
Levosimendan 0,1 mcg/kg/min (24h)
lactates 1.7, SvO2 81%, POG 7, Fr 25%…
trop fort !!
11
Just for fun
Pharmacocinétique
Kivikko Int J Clin Pharmacol Ther 2002
12
Levosimendan en pratique
●
Autorisation d’Utilisation Temporaire (ATU)
●
–
–
–
Formulaire faxé à l’AFSSAPS par le pharmacien
Discussion cas par cas
Presentation et posologie:
–
–
–
–
–
Nominale, responsabilité du prescripteur + expert
Flacon de 5ml à 2,5mg/ml.
Dilution: 25mg dans 250 ml de G5%
0,2µg/kg/min pendant 24H
Pas de bolus
Precautions:
–
–
–
Troubles du rythme
Association aux autres catécholamines
Insuffisance rénale
IPDE III
Agent inodilatateur
=> Augmentation du stock d’AMPc
Effet inotrope
Effet lusitrope
Vasodilatation systémique et pulmonaire
Amrinone - Enoximone - Milrinone
Milrinone: corotrope® : 0.5 à 1µg/kg/min
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b1
Ca2+
P
PKA
ATP
AC
Ca2+
cAMP
PDE III
TnTn
M
Ca2+
Ca2+
Réticulum
Sarcoplasmique
ATP
Ca2+
b1
Ca2+
Catécholamines
P
PKA
ATP
AC
Inhibiteurs
de la
PDE III
Tn
Tn
Tn
Tn
Tn
Tn Tn
M
cAMP
Ca2+
PDE III
Ca2+
Ca2+
Réticulum
Sarcoplasmique
Ca2+
ATP
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15
Association IPDE III + Epinéphrine
Baisse des SVR et RVP avec A, A+E, mais pas avec E
Fraction d’éjection du VD augmente avec A, A+ E, mais pas avec
E
Royster RL, Anesth Analg 1993


un effet sur l’aggrégabilité plaquettaire
effet sur le vasospasme des HSA
16
Que retenir?
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