Médicaments orphelins dans les pays industrialisés : De la

UE INDUS
06 /01/15
Médicaments orphelins dans les pays industrialisés :
De la réglementation à la mise sur le marché
Maladies rares en France :
-
Drépanocytose
Sclérose latérale amyotrophique
Mucoviscidose
Myopathie de Duchenne
Leucodystrophie
Progéria (vieillissement précoce)
65% des maladies rares sont graves et invalidantes :
-
Un début précoce dans la vie, 2 fois sur 3, avant l’âge de 2 ans,
Des douleurs chroniques chez un malade sur cinq
La survenue d’un déficit moteur, sensoriel ou intellectuel dans la moitié des cas, à l’origine d’une incapacité
réduisant l’autonomie dans un cas sur trois.
La mise en jeu du pronostic vital dans presque la moitié des cas, les maladies rares expliquant 35% des
décès avant l’âge de 1 an, 10% entre 1 et 5 ans et 12% entre 5 et 15 ans.
Réglementation des MO et programme de développement dans les 3 régions ICH
Etats-Unis
Textes de loi
1983 : Orphan Drug Act
(ODA)
Japon
1993 : Orphan Drug Act
après révision de 2 lois
2000 : Règlement
141/2000/CE et son
règlement d’application
847/2000/CE
-médicament, produit
biologique, dispositif
médical
-médicament, produit
biologique à humain
Aujd « rare diseases and
conditions »
Critères
d’éligibilité
au statut
orphelin
-médicament, produit
biologique à usage
humain, dispositif
médical, aliment santé
-prévalence < 200 000
patients aux USA (soit <
7,5/10 000)
Ou
> 200 000 patients si les
ventes des 7 premières
années ne peuvent
recouvrir les coûts de
R&D et de distribution
-prévalence < 50 000
patients au Japon (soit <
4/10 000)
Et
-la maladie doit être
incurable : pas
d’alternative
thérapeutique ou
efficacité et/ou la
sécurité du médicament
supérieure
Et
-le plan de
développement doit être
réaliste
Procédures
de
Prof : ANDRIEU
-OOPD, Office of Orphan
Products Development :
Europe
-Avis des comités du
-prévalence < 5/10 000
dans l’UE (245 000
personnes)
Et
-bénéfices insuffisants
pour justifier
l’investissement
nécessaire sans mesure
d’incitation
Et
-affection entraînant
menace pour la vie ou
une invalidité chronique
sans méthode
satisfaisante de
diagnostic, de prévention
ou de trt dans l’UE et/ou
apporte un bénéfice
notable
-COMP : 90j maximum
pour avis puis décision
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désignation
délai maximal
d’évaluation non défini (3
à 6 mois en pratique)
ministère
Commission en 30j
Décision finale prise par
MHW (3 mois)
-caractère définitif du
statut orphelin
-Retrait possible du statut
si critères d’éligibilité ne
sont plus remplis
-Radiation du registre
communautaire possible
si critères d’éligibilité ne
sont plus remplis
I) Dossiers préparés par les labo aux US
 Dossier de désignation de médicament orphelin :
Informations administratives, DCI, description de la maladie, conditions d’utilisation, caractéristiques de la
population traitée, argumentaire rapport bénéfice/risque, résumé des données précliniques et cliniques,
estimation des coûts de développement, de distribution, prévision des ventes aux EU.
 Dossier de demande d’AMM : partie pharmaceutique complète, parties préclinique et clinique peuvent
être allégées
 Accelerated Approval pour les « nouveaux médicaments prometteurs destinés à traiter une maladie grave
ou qui menace le pronostic vital »
II) Réglementation des MO dans les 3 régions ICH
Etats-Unis
Japon
Europe
Assistance aux protocoles & à l’élaboration du dossier d’AMM
Incitations
financières
-Subventions pour la
recherche clinique et
préclinique
-Subventions de
recherche préclinique et
clinique
-Crédit d’impôts sur la
recherche clinique
(jusqu’à 50%)
-Déductions fiscales (6%)
-Réduction des frais de
soumission du dossier
d’AMM
-Prix du médicament
orphelin surévalué de
10% p/r à un médicament
usuel
Exclusivité
commerciale
7 ans
- Subventions pour la
recherche et crédits
d’impôts non prévus par
le règlement (possibles
au niveau national)
-Programmes européens
et nationaux de
subventions pour la R&D
-Exonération partielle des
redevances sur demande
/ exo totale pour SME
Extension validité AMM :
10 ans
10 ans (peut être ramené
à 6 ans)
(contre 4 ou 6 ans pour
un médicament usuel)
pour les 27 pays
européens
Aux Etats-Unis, de 1983 à mai 2008, 18% des médicaments désignés ont obtenu une AMM
III)
Réglementations européenne des MO
A) Objectif :
Inciter au développement en assurant les mêmes critères de qualité et efficacité que pour un « médicament usuel »
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B) Désignation :
-
Critère démographique : prévalence peu fréquente ( < (/10000 dans la CE)
Critère économique : notion de non-rentabilité
Notion d’exclusivité : pas de traitement existant ou bénéfice notable apporté
C) Mesures européennes d’incitations
-
Assistance à l’élaboration de protocoles
R&D en partie financée par l’UE (+/- plans nationaux)
Enregistrement obligatoire en procédure centralisée, évaluation par le CHMP, obtention d’une AMM
communautaire (27 pays de la CE)
Exonération partielle ou totale des redevances d’enregistrement, inspections, renouvellements
exclusivité commerciale de 10 ans (sauf cas particulier) pour la première AMM accordée dans l’indication
revendiquée.
D) Committee of orphan medicinal products (COMPS)
Siege à EMA, 1 membre de chaque pays et 3 membres d’association de patients, pour 3 ans renouvelable
Missions :
-
Avis sur les demandes de désignations
Conseils scientifiques et assistance à l’élaboration de protocoles (pas de redevances pour les laboratoires)
Aide à la commission pour la réglementation
Collaboration oms et associations patients
E) Demande de désignation du statut orphelin
Informations à fournir à l’EMA avant la demande d’AMM :
-
-
Nom du promoteur
Nom de la SA
Indication thérapeutique
Justification des critères de désignation : calculs de prévalence de l’affection dans l’UE, documentation
prouvant l’impossibilité de retour sur investissement, absence d’autres méthodes de traitement, ou
efficacité clinique supérieure à prouver, ou plus grande innocuité
Description du développement dans l’indication thérapeutique proposée
Autres indications envisagées
F) Réglementation européenne
Mise à disposition avant finalisation du développement
-
AMM sous circonstances exceptionnelles
AMM temporaires
« usage compassionnel » (=ATU)
1) Bilan européen :
En avril 2005, 90% des produits concernent des maladies pour lesquelles la prévalence est inférieure à 3/10000,
dont 43% de prévalence inférieure à 1/10000
54% des désignations pour une indication orpheline à un usage pédiatrique dont 11% avec une indication
exclusivement.
Entre 2001 et 2005, les AMM obtenus pour des MO représentent environ 15% des AMM européens.
2) Limites et problèmes (étude sept 2010 d’Eurordis)
Les patients connaissent rarement le coût de leur traitement
Pour 22% des 60 MO étudiés, les associations de patients ne savaient pas s’ils étaient commercialisés -> 10% des
patients ne reçoivent peut-être pas les médicaments qui leur sont nécessaires.
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Maladies métaboliques et cancers rares mieux traitées que d’autres pathologies
Plus la pathologie est rare et plus le pays du patient est petit, plus le risque de ne pas traiter la maladie rare
du patient est élevé.
Les médicaments orphelins les plus anciens ne sont pas disponibles dans plus de pays, après deux ans de
commercialisation
Pris des MO variables en fonction des pays
Maladies rares peu connues, mal documentées
Maladies rares peuvent être des maladies dégénératives, hétérogènes sur un plan historique
Un essai clinique sur 2 ans peut-il démontrer un bénéfice pour une maladie rare entraînant le déclin du
malade sur 10 ans
Pour les maladies génétiques, challenge des études cliniques, avec identification de biomarqueurs er de
paramètres permettent de quantifier la progression de la maladie.
En Europe
 Physiopathologie de MR le plus souvent
ignorée
 Pas de soutien prévu pour les essais
cliniques
 Ambiguité de la notion d’exclusivité
commerciale
 Délai d’accès aux MO (<60j Danemark,
120-180j France, >700j Italie, Espagne)
IV)
-
Solutions envisageées par le CE
 Renforcer coopération entre les
programmes communautaires
 Encourager les 27 états membres de
l’UE à développer des politiques
nationales en faveur des MO
 Garantir des politiques communes dans
toute l’Europe
Intérêts de développer des MO pour les laboratoires
Incitations gouvernementales : crédits d’impôts
Essais cliniques en plus petit nombre et plus courts
Développement de phase 2 au dépôt : 5,42 ans pour médicaments (non MO) – 3,9 ans pour MO
Période d’exclusivité prolongée
Evaluation souvent positive des autorités de santé (ex : FDA) 93% pour MO – 88% pour non MO
Pas de publicité à faire. Rôle des associations de patients majeur
Prix de vente élevé
Profit supérieur à 80% pour certains MO, de l’ordre de 16% pour les autres médicaments
 MO aussi rentables que médicaments
Ex : naissance d’Amgen basée sur érythropoïétine = MO
V)
Quelques chiffres
350 MO autorisés aux USA et 64 MO autorisés et 75 autres médicaments présentant des indications dans les
maladies rares en Europe.
Les MO représentent 6% des dépenses pour les médicaments.
Augmentation du nombre de MO entre 2001 et 2010 = 25,8%
Augmentation du nombre de médicaments entre 2001 et 2010 = 20,1%
VI)
Prix des MO
Prix élevé en 2010, aux USA, MO le plus cher = Soliris des laboratoires Alexion coûte $409,000/patient/an
Un médicament orphelin peut avoir plusieurs indications thérapeutiques
VII)
Conclusion
D’une manière générale, succès de la législation européenne : politique efficace, dynamique apportée par les
associations.
Mais des problèmes persistent au niveau communautaire et international.
La réglementation en faveur des MO a été une source d’inspiration pour la réglementation des médicaments
pédiatriques.
Prof : ANDRIEU
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