Médicaments orphelins dans les pays industrialisés : De la

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Médicaments orphelins dans les pays industrialisés :
De la réglementation à la mise sur le marché
Maladies rares en France :
- Drépanocytose
- Sclérose latérale amyotrophique
- Mucoviscidose
- Myopathie de Duchenne
- Leucodystrophie
- Progéria (vieillissement précoce)
65% des maladies rares sont graves et invalidantes :
- Un début précoce dans la vie, 2 fois sur 3, avant l’âge de 2 ans,
- Des douleurs chroniques chez un malade sur cinq
- La survenue d’un déficit moteur, sensoriel ou intellectuel dans la moitié des cas, à l’origine d’une incapacité
réduisant l’autonomie dans un cas sur trois.
- La mise en jeu du pronostic vital dans presque la moitié des cas, les maladies rares expliquant 35% des
décès avant l’âge de 1 an, 10% entre 1 et 5 ans et 12% entre 5 et 15 ans.
Réglementation des MO et programme de développement dans les 3 régions ICH
Etats-Unis
Japon
Europe
Textes de loi
1983 : Orphan Drug Act
(ODA)
Aujd « rare diseases and
conditions »
1993 : Orphan Drug Act
après révision de 2 lois
2000 : Règlement
141/2000/CE et son
règlement d’application
847/2000/CE
Critères
d’éligibilité
au statut
orphelin
-médicament, produit
biologique à usage
humain, dispositif
médical, aliment santé
-prévalence < 200 000
patients aux USA (soit <
7,5/10 000)
Ou
> 200 000 patients si les
ventes des 7 premières
années ne peuvent
recouvrir les coûts de
R&D et de distribution
-médicament, produit
biologique, dispositif
médical
-prévalence < 50 000
patients au Japon (soit <
4/10 000)
Et
-la maladie doit être
incurable : pas
d’alternative
thérapeutique ou
efficacité et/ou la
sécurité du médicament
supérieure
Et
-le plan de
développement doit être
réaliste
-médicament, produit
biologique à humain
-prévalence < 5/10 000
dans l’UE (245 000
personnes)
Et
-bénéfices insuffisants
pour justifier
l’investissement
nécessaire sans mesure
d’incitation
Et
-affection entraînant
menace pour la vie ou
une invalidité chronique
sans méthode
satisfaisante de
diagnostic, de prévention
ou de trt dans l’UE et/ou
apporte un bénéfice
notable
Procédures
de
-OOPD, Office of Orphan
Products Development :
-Avis des comités du
-COMP : 90j maximum
pour avis puis décision

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désignation
délai maximal
d’évaluation non défini (3
à 6 mois en pratique)
-caractère définitif du
statut orphelin
ministère
Décision finale prise par
MHW (3 mois)
-Retrait possible du statut
si critères d’éligibilité ne
sont plus remplis
Commission en 30j
-Radiation du registre
communautaire possible
si critères d’éligibilité ne
sont plus remplis
I) Dossiers préparés par les labo aux US
 Dossier de désignation de médicament orphelin :
Informations administratives, DCI, description de la maladie, conditions d’utilisation, caractéristiques de la
population traitée, argumentaire rapport bénéfice/risque, résumé des données précliniques et cliniques,
estimation des coûts de développement, de distribution, prévision des ventes aux EU.
 Dossier de demande d’AMM : partie pharmaceutique complète, parties préclinique et clinique peuvent
être allégées
 Accelerated Approval pour les « nouveaux médicaments prometteurs destinés à traiter une maladie grave
ou qui menace le pronostic vital »
II) Réglementation des MO dans les 3 régions ICH
Etats-Unis
Japon
Europe
Assistance aux protocoles & à l’élaboration du dossier d’AMM
Incitations
financières
-Subventions pour la
recherche clinique et
préclinique
-Crédit d’impôts sur la
recherche clinique
(jusqu’à 50%)
-Subventions de
recherche préclinique et
clinique
-Déductions fiscales (6%)
-Réduction des frais de
soumission du dossier
d’AMM
-Prix du médicament
orphelin surévalué de
10% p/r à un médicament
usuel
- Subventions pour la
recherche et crédits
d’impôts non prévus par
le règlement (possibles
au niveau national)
-Programmes européens
et nationaux de
subventions pour la R&D
-Exonération partielle des
redevances sur demande
/ exo totale pour SME
Exclusivité
commerciale
7 ans
Extension validité AMM :
10 ans
(contre 4 ou 6 ans pour
un médicament usuel)
10 ans (peut être ramené
à 6 ans)
pour les 27 pays
européens
Aux Etats-Unis, de 1983 à mai 2008, 18% des médicaments désignés ont obtenu une AMM
III) Réglementations européenne des MO
A) Objectif :
Inciter au développement en assurant les mêmes critères de qualité et efficacité que pour un « médicament usuel »

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B) Désignation :
- Critère démographique : prévalence peu fréquente ( < (/10000 dans la CE)
- Critère économique : notion de non-rentabilité
- Notion d’exclusivité : pas de traitement existant ou bénéfice notable apporté
C) Mesures européennes d’incitations
- Assistance à l’élaboration de protocoles
- R&D en partie financée par l’UE (+/- plans nationaux)
- Enregistrement obligatoire en procédure centralisée, évaluation par le CHMP, obtention d’une AMM
communautaire (27 pays de la CE)
- Exonération partielle ou totale des redevances d’enregistrement, inspections, renouvellements
- exclusivité commerciale de 10 ans (sauf cas particulier) pour la première AMM accordée dans l’indication
revendiquée.
D) Committee of orphan medicinal products (COMPS)
Siege à EMA, 1 membre de chaque pays et 3 membres d’association de patients, pour 3 ans renouvelable
Missions :
- Avis sur les demandes de désignations
- Conseils scientifiques et assistance à l’élaboration de protocoles (pas de redevances pour les laboratoires)
- Aide à la commission pour la réglementation
- Collaboration oms et associations patients
E) Demande de désignation du statut orphelin
Informations à fournir à l’EMA avant la demande d’AMM :
- Nom du promoteur
- Nom de la SA
- Indication thérapeutique
- Justification des critères de désignation : calculs de prévalence de l’affection dans l’UE, documentation
prouvant l’impossibilité de retour sur investissement, absence d’autres méthodes de traitement, ou
efficacité clinique supérieure à prouver, ou plus grande innocuité
- Description du développement dans l’indication thérapeutique proposée
- Autres indications envisagées
F) Réglementation européenne
Mise à disposition avant finalisation du développement
- AMM sous circonstances exceptionnelles
- AMM temporaires
- « usage compassionnel » (=ATU)
1) Bilan européen :
En avril 2005, 90% des produits concernent des maladies pour lesquelles la prévalence est inférieure à 3/10000,
dont 43% de prévalence inférieure à 1/10000
54% des désignations pour une indication orpheline à un usage pédiatrique dont 11% avec une indication
exclusivement.
Entre 2001 et 2005, les AMM obtenus pour des MO représentent environ 15% des AMM européens.
2) Limites et problèmes (étude sept 2010 d’Eurordis)
Les patients connaissent rarement le coût de leur traitement
Pour 22% des 60 MO étudiés, les associations de patients ne savaient pas s’ils étaient commercialisés -> 10% des
patients ne reçoivent peut-être pas les médicaments qui leur sont nécessaires.

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- Maladies métaboliques et cancers rares mieux traitées que d’autres pathologies
- Plus la pathologie est rare et plus le pays du patient est petit, plus le risque de ne pas traiter la maladie rare
du patient est élevé.
- Les médicaments orphelins les plus anciens ne sont pas disponibles dans plus de pays, après deux ans de
commercialisation
- Pris des MO variables en fonction des pays
- Maladies rares peu connues, mal documentées
- Maladies rares peuvent être des maladies dégénératives, hétérogènes sur un plan historique
- Un essai clinique sur 2 ans peut-il démontrer un bénéfice pour une maladie rare entraînant le déclin du
malade sur 10 ans
- Pour les maladies génétiques, challenge des études cliniques, avec identification de biomarqueurs er de
paramètres permettent de quantifier la progression de la maladie.
En Europe
Solutions envisageées par le CE
 Physiopathologie de MR le plus souvent
ignorée
 Pas de soutien prévu pour les essais
cliniques
 Ambiguité de la notion d’exclusivité
commerciale
 Délai d’accès aux MO (<60j Danemark,
120-180j France, >700j Italie, Espagne)
 Renforcer coopération entre les
programmes communautaires
 Encourager les 27 états membres de
l’UE à développer des politiques
nationales en faveur des MO
 Garantir des politiques communes dans
toute l’Europe
IV) Intérêts de développer des MO pour les laboratoires
- Incitations gouvernementales : crédits d’impôts
- Essais cliniques en plus petit nombre et plus courts
- Développement de phase 2 au dépôt : 5,42 ans pour médicaments (non MO) – 3,9 ans pour MO
- Période d’exclusivité prolongée
- Evaluation souvent positive des autorités de santé (ex : FDA) 93% pour MO – 88% pour non MO
- Pas de publicité à faire. Rôle des associations de patients majeur
- Prix de vente élevé
- Profit supérieur à 80% pour certains MO, de l’ordre de 16% pour les autres médicaments
 MO aussi rentables que médicaments
Ex : naissance d’Amgen basée sur érythropoïétine = MO
V) Quelques chiffres
350 MO autorisés aux USA et 64 MO autorisés et 75 autres médicaments présentant des indications dans les
maladies rares en Europe.
Les MO représentent 6% des dépenses pour les médicaments.
Augmentation du nombre de MO entre 2001 et 2010 = 25,8%
Augmentation du nombre de médicaments entre 2001 et 2010 = 20,1%
VI) Prix des MO
Prix élevé en 2010, aux USA, MO le plus cher = Soliris des laboratoires Alexion coûte $409,000/patient/an
Un médicament orphelin peut avoir plusieurs indications thérapeutiques
VII) Conclusion
D’une manière générale, succès de la législation européenne : politique efficace, dynamique apportée par les
associations.
Mais des problèmes persistent au niveau communautaire et international.
La réglementation en faveur des MO a été une source d’inspiration pour la réglementation des médicaments
pédiatriques.