CD20

Immunothérapies
Lymphomes Non Hodgkiniens
Véronique Minard-Colin
DIUOP/DIU-IHP 2015
Immunothérapies
Thérapie
Cellulaire
Immunothérapie
« passive »
Ac monoclonaux
Modulation de
« Checkpoints »
Immunitaires
Agents Immunomodulateurs
Vaccination
2
Anticorps monoclonal
Défini par:
1.
Sa Cible
2.
Son Origine
3.
Sa Formulation
Principales cibles tumorales des
Anticorps Monoclonaux
CD20
CD74 +
HLA-Dr
CD22
CD19
CD80
Lymphoblaste
B
CD52
TRAIL
CD37
CD70
CD40
Brody J et al, JCO 2011
Van Meerten T et al, BP and R Clin Haem. 2011
Origine des
Anticorps Monoclonaux
Régions variables
murines
CDR murines
Fc Régions
humaines
Murin
Humain
Chimérique
Humanisé
Formulations des
Anticorps Monoclonaux
Radioconjugué
Simple « Naked »
CD20, CD22,
CD19, CD52,
CD80
Lymphoblaste
B
CD20-I131
CD20-Y90
CD22-Y90
Bispécifique
CD20/CD22
CD19/CD3
Combiné
+Cytokine
+Chimiothérapie: CD22+MMAE
+Toxine: CD19/CD22+DT
Rituximab (Ch), Ofatumumab(H), GA101 (Hzafuco), veltuzumab(Hz), Bexxar (CD20-I131),
Zevalin (CD20-Y90),
CD20
CD74 +
HLA-Dr
DT2219ARL (CD19/CD22+DT)
CMC544 (Hz ) + toxin
DCDT2980S (Hz) + MMAE
CD22
CD19
CD80
SAR3419 (Hz), MEDI551
(Hz-aFuco),
BiTE (CD19/CD3)
Lymphoblaste
Galiximab (Ch)
B
CD52
Alemtuzumab
(Hz)
SGN75 (Hz) +
MMAE
TRAIL
CD37
CD70
CD40
Lucatumumab (Hz)
antagoniste
TRU-016 (Hz)
Exemple de CD20:
Antigène spécifique des lymphocytes B
CD20
11q12-p13.1
lipid
rafts
CD20
NH2
Pas de Ligand connu
Ser/Thr
phosphorylated
COOH
Régule le flux Ca2+ transmemb.: activation et prolifération B
Réponse Ac indépendante des lymphocytes T
Tedder TF, et al. PNAS 1988. Bubien JI, et al. J Cell Biol. 1993. Kuijpers et al. J Clin Invest 2009;120:214-222.
CD20:
Une cible idéale pour l’Immunothérapie
Exprimé par ∼ tous les Lymphomes B matures
Absence d’internalisation de CD20 après fixation
de l’Anticorps
Permet ensuite l’action des cellules effectrices
Absence de circulation de CD20 à l’état libre
dans le sang
Concentre ainsi l’Anticorps sur sa cible
Expression de CD20 au cours de l’Ontogénie B
IgM
IgM
IgD
µ
Stem cell
Pre-B
Early B
Intermediate B
Mature B
Plasmacytoid B
Plasma
Bone Marrow
±CD5
CD19
CD20
CD22
CD37
HLA DR
Blood, Spleen, Lymph Node
Développement de l’immunothérapie anti-CD20
M.E. Reff: Déplétion des
LB in vivo par IDEC-C2B8
(rituximab)
B. Coiffier: R-CHOP >
CHOP: DLBCL > 60 ans
D.G. Maloney: Phases I
IDEC-C2B8: LNH en rechute
P. McLaughlin: 50% RR
LNH bas grade en rechute
1994 1997
1998
P. Quartier: Rituximab
AHAI de l’enfant
Etude Inter B-NHL: Efficacité
rituximab LMB de l’enfant
M.J. Leandro: Open study
rituximab: SLE
M.D. Pescovitz:
rituximab > placebo:
Type 1 Diabetes
M. Pfreundschuh: Etude MInT: RCHOP-like > CHOP-like: DLBCL
S.L. Hauser: rituximab
> placebo: SEP
2001 2002 2004 2006
2008
2009
Rituximab+Bendamu
stine
Rituximab
maintenance FL
2010 2011 2012
M. Hallek:
Rituximab +
chimiothérapie >
J.C. Edwards: Rituximab > MTX : chimiothérapie: LLC
Polyarthrite rhumatoïde
Rituximab : Sd
Antiphospholipide
R. Stasi: Rituximab PTI
chronique de l’adulte
C. Cuttler: Rituximab:
GVHc cortico-résistantes
Mécanismes d’Action des anti-CD20
Cytotoxicité cellulaire dépendante des Ac (ADCC)
Cellule effectrice
CD20
Anticorps
Récepteurs Fc
Fc
Cellule tumorale B
Cytokines
IFN-γγ,TNF
Phagocytose de la
cellule cible
Lyse
Hamaguchi, el al J. Exp. Med. 2006
Fcγγ récepteurs humains et murins
Quelles sont les cellules effectrices de l’ADCC?
L’expression des récepteurs Fcγ est cruciale pour
l’action des anti-CD20
Clynes et al Nat Med 2000; Nimmerjahn, Curr Opin Immunol, 2007; Minard-Colin et
al Blood 2008
Polymorphisme FcγRIIIA; FcγRIIA et FcγRIIB et
activité du rituximab
Cartron et al Blood 2002; Weng et al HCO 2003; Boross et al Am J Cancer R
2012
Les monocytes/macrophages (+/- NK), expriment
ces FcγR, et sont des cellules effectrices clés.
Macrophages associés au tumeurs à l’ère du rituximab –
Ex des lymphomes folliculaires
Huang; Cancer Cell 2011
Canioni, D. et al. J Clin Oncol; 2008
Cytotoxicité cellulaire dépendante du Complément (CDC)
Liaison Fc/Complement C1q
Antigène
Fc
Anticorps
Cellule tumorale B
H2O/ Ions
Pores
Lyse
Fonctions des lymphocytes B lors de la réponse immunitaire
1.
T
B
B
B mémoires
Plasmocytes
2.
T
T
T
T T
T
T
T
T
T
T
T
B
Présentation de l’Ag +
co-stimulation
T
T
T
T
Activation T et prolifération
3.
T
DC
T
T
B
Production IL-10
T
Suppression de la réponse immunitaire
Quelle est la conséquence de la déplétion des
lymphocytes B par le rituximab?
La déplétion B après rituximab dure ∼ 6-12 mois
Taux normal Anticorps circulants
Altération de la présentation de l ’ AG par les
lymphocytes B et de l ’ activation CD4:
succeptibilité aux infections
Déplétion des B régulateurs
Modulation des “Checkpoints”
Immunitaires
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Presented By John Timmerman at 2014 ASCO Annual Meeting
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ASCO2014
A phase 1 study of PF-05082566 (anti-4-1BB) in patients
with advanced cancer.
ASCO 2014
Confirmatory open-label, single-arm, multicenter phase 2 study of the
BiTE antibody blinatumomab in patients (pts) with relapsed/refractory Bprecursor acute lymphoblastic leukemia (r/r ALL).Max S. Topp
BiTE® Antibody, <br />Blinatumomab
45% CR
ALL
rechute
Presented By Max Topp at 2014 ASCO Annual Meeting
Agents Immunomodulateurs
ASCO2014
Effect of lenalidomide combined with R-CHOP (R2CHOP) on
negative prognostic impact of nongerminal center (non-GCB)
phenotype in newly diagnosed diffuse large B-cell lymphoma:
A phase 2 study.
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Presented By Grzegorz Nowakowski at 2014 ASCO Annual Meeting
OS by GCB vs. non-GCB Subtype in RCHOP Case-matched Control and R2CHOP Patients
Presented By Grzegorz Nowakowski at 2014 ASCO Annual Meeting