Biothérapie
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Biothérapie C.Verstuyft DCEM1 CHU Bicêtre Médicaments = PA, Substance naturelle active isolée dans la nature, Chimie Biothérapie = Biotechnologie « Le PA vient d’une cellule humaine et ce sont des micro-organismes qui vont le fabriquer » Biothérapie Plan 1) Introduction 2) Principe 3) Production de protéines médicaments 4) Avantages et inconvénients 5) Domaines d’applications 6) Exemples : a) EPO b) Ac monoclonaux 7) A retenir : Nombreuses molécules en devpt. Etude clinique : reste à évaluer : Bénéfice / Risque 1) Introduction • Fin XIX ème s. : Introduction des biotechnologies dans le domaine de la santé. • 1970 : 1ère entreprises de biotech aux USA, programme américan public de recherche sur le cancer. • 1990 : Biotechno secteur à part entière • Actuellement grand « BOOM » dans les nouvaux médicaments et vaccins issus du génie génétique. 3 grands groupes de produits issus des biotech : - les protéines recombinantes (EPO, IFN,Insulines) - les Ac monoclonaux : ≈30% des nouveaux médicaments avec AMM dans les 10 ans à venir - et la nouvelle génération de produits biologiques : vaccins, thérapie génique Anticorps utilisés en Immunothérapies AMM jusqu’en 2006 Intérêt Thérapeutique • Macromolécule non synthétisable par voie chimique ou extraite en quantité insuffisante Ex : Erythropoïétine (EPO) - Glycoprotéine de 165AA synthétiqée apr le rein - Trace dans les urines trop peu pour extraire - Production insuffisante chez l’IRC Anémie • Alternative thérapeutique: Pb de sécurité virale Ex : Somatotropine (GH) - Protéine de 191 AA synthétisée par l’hypophyse - Avant : extraite de cadavre humain maladie de Creutzfeld-Jakob • Protéine Chimère Ex Ac « humanisés » et immunothérapie - Création de novo d’AC monoclonaux - Fab murin / FC humain Les biothérapies : Concept des Immunothérapies ciblées Développement « d’outil biologique » dirigé contre une cible spécifique de la réaction immunitaire. 2 pré-requis : • avoir la capacité de créer des « outils biologiques » en particulier des anticorps monoclonaux ou des protéines de fusion (ex : recepteur soluble) • Savoir identifier une cible thérapeutique très spécifique pour agir au « cœur »de la maladie, si possible, éviter les effets collatéraux. Stimulus MECANISMES D’ACTION DES ANTICYTOKINES Anticytokines ayant pour cible « initiale » les cytokines de l’inflammation, TNF Niveaux d’action possibles des anticytokines et quelques exemples NFkB Inhibiteurs de la synthèse transcriptionnel : glucocorticoides, inhibiteurs de PDE4 post-transcriptionnel : thalidomide CELLULE SYNTHESE PRODUCTRICE DE LA CYTOKINE Inhibiteurs de la sécrétion(pro-IL1b → IL1b) SECRETION N CYTOKINE CIRCULANTE RECEPTEUR MEMBRANAIRE Fixation à un : anticorps anticytokine ex. anticorps antiTNF récepteur soluble de la cytokine ex. R. soluble du TNF Antagoniste compétitif ex. Il-1ra Anticorps antirécepteur NFkB SIGNALISATIONN Inhibiteurs du NFkB : glucocorticoides, sulfasalazine MAPkinase CELLULE CIBLE DE LA CYTOKINE Inhibiteur de MAPK : guanylhydrazone Synthèse de plus de cytokines primaires Synthèse de cytokines secondaires (immunitaires, inflammatoires, chimioattractantes, du tissu conjonctif… ) Synthèses enzymatiques Induction de molécules d’adhésion etc Exemple d’outil biologique dans les maladies inflammatoires Mécanisme d’action Exemple molécule Bloquer une cytokine pro-inflammatoire (TNFalpha, IL-1) en utilisant soit un Ac monoclonal « inhibiteur artificiel », soit un récepteur soluble Adalimumab (anti TNF-alpha) Infliximab (anti TNF-alpha) Anakinra (inhibiteur IL1) Etanercept Inhibiteur capable de neutraliser une cellule : Eliminer lymphocyte B malins (lymphomes) , LB autoréactifs (lupus, PR..) Rituximab Neutraliser l’activité d’une cellule, en inhibant ses capacités de coopération Abatacept Proteine de fusion (CTLA-4-Ig) : bloque les Lymphocytes T dans les maladies autoimmunes (Pr, Lupus,…) Protéine recombinante ayant des pouvoirs antiinflammatoires ou immunomodulateurs IL-10 humaines recombinante utilisée dans la PR Bloquer un mécanisme important de l’inflammation, bloque le recrutement des cellules proinflammatoires (inh de chémokines, inh de proteine d’adhesion) ou angiogénèse En cours de développement dans les maladies inflammatoires Favoriser un mécanisme régulateur (apoptose des cellules lymphocytaires anormalement activées) EFFETS UTILES EN CLINIQUE : propriétés et applications thérapeutiques Cytokines cibles Effets résultant de leur stimulation TNFa / Il1b Propriété antitumorale du TNFa Cytokines Th1 Stimulation des activités macrophagiques et présentatrices de l’antigène, dans un but anti-infectieux, ou antitumoral ↑ de l’immunité chez les immunodéprimés. Cytokines Th2 Polarisation des lymphocytes T vers le profil Th2, et ce faisant réduction des signes des maladies chroniques Th1 Applications Effets résultant de leur inhibition Applications ↓ des manifestations locales et générales de l’inflammation et des phénomènes en aval. Ce qui se traduit par : antalgie, immunosuppression, diminution des activités macrophagiques) Maladies chroniques inflammatoires : PR, SPA, maladie de Still, Maladie de Crohn, RCH, Psoriasis, rhumatisme psoriasique Asthme et BPCO Liens avec etanercept, infliximab, thalidomide, inhibiteurs de PDE4 rIL-2: adénocarcinome rénal métastatique // taux de CD4 bas malgré une charge VIH contrôlée rIFNg : granulomatose septique chronique // Inhibition de l’expansion des lymphocytes T activés Polarisation des lymphocytes T vers le type Th2. Inhibition de la croissance des lymphomes T exprimant les récepteurs de l’IL2. Prévention du rejet aigu de greffe. Maladies chroniques autoimmunes Th1 (PR, maladie de Crohn, sclérose en plaques, psoriasis..) Traitement de lymphomes cutanés ou sous-cutanés par toxine diphtérique couplée à de l’IL2. Liens avec anticalcineurines, anticorps anti-IL2 rIL10 : relatif échec dans la maladie de Crohn, la PR. Quelques résultats dans le psoriasis Diminuer la composante Th2 d’une maladie chronique inflammatoire, telle que l’asthme. Ex. Essai d’anticorps anti-IL5 dans l’asthme En bleu sont indiquées les applications thérapeutiques, des cytokines et des anticytokines, les mieux documentées. Cytokines cibles Effets résultant de leur stimulation Applications Effets résultant de leur inhibition Facteurs de croissance hématopoiétique G-CSF : stimulation des précurseurs des polynucléaires neutrophiles GM-CSF : stimulation des précurseurs des leucocytes (polynucléaires, monocytes) Erythropoiétine : stimulation des précurseurs érythroides Raccourcissement de la durée de neutropénie, ou de leucopénie, chimio ou radioinduite. Mobilisation des cellules souches hématopoiétiques en vue d’une autogreffe Anémie des insuffisants rénaux par déficit en EPO // anémie chimio-induite [Réduire la croissance d’une tumeur, cytokine dépendante ] Facteurs de croissance pour -Les vaisseaux et tissu conjonctif -Les cellules tumorales Réparation tissulaire Cicatrisation Interférons de type I IFNa : ↑ de la clairance virale, Immunorégulation Antiprolifération IFNb : antiviral Immunomodulateur •AC antirécepteurs de l’EGF qui inhibent la croissance des cellules tumorales (sur)exprimant ce récepteur (cancer mammaire) •AntiVEGF : ↓ de la croissance tumorale par inhibition de la néovascularisation Traitement des hépatites B et C chroniques Leucémie myéloide chronique, mélanome, carcinome rénal Maladie de Behcet Traitement de la sclérose en plaques, évoluant par poussées (mécanisme = ?) Applications Lien avec le chapitre cancérologie Eléments de surveillance des cytokines recombinantes Examens complémentaires Cas particuliers Clinique Interférons alpha -état neuropsychique -bilan ophtalmologique avant et pendant le TT -fonction respiratoire -PA pendant le TT et les jours suivants -NFS, plaquettes -Iono sang, protides, glycémie, -Enzymes hépatiques, bilirubine, TP -créatinine -radio pulmonaire si signes cliniques -ECG avant le TT, au moins -TSH avant le TT, au moins Surveillance accrue si -Affection cardiaque -Cancer à un stade avancé -ATCD neuropsychiques Interféron bêta -état neuropsychique -NFS, plaquettes -Bilan hépatique Surveillance accrue si -apparition de symptômes dépressifs Interféron gamma -NFS, plaquettes -Bilan hépatique et rénal -AC anti-IFNgamma G-CSF et GM-CSF -volume de la rate -rechercher une éventuelle croissance tumorale associée au TT -éventuellement échographie à la recherche d’une splénomégalie -NFS + plaquettes + cf myélodysplasie, leucémie -Hématurie, protéinurie -Albuminémie (GM-CSF) -Myélogramme et caryotype 1/an, si TT des neutropénies chroniques sévères -Densité osseuse si TT > 6 mois Epoetines et darbepoetine -PA très régulièrement -Survenue de thrombose -Fonctionnement de la fistule AV -bilan martial avant et pendant le TT -NFS dont Hb, et croissance myéloide, -Si besoin, recherche d’AC anti-érythropoiétine -plaquettes au moins 1/semaine -Iono sang, incluant kaliémie, phosphatémie -Bon niveau d’anticoagulation pendant la dialyse Surveillance accrue si -drépanocytose -ATCD affection respiratoire Eléments venant en plus de ceux préconisés, spécifiques à chaque maladie, au cours de laquelle la cytokine est administrée. Abréviations : AC : anticorps // ATCD : antécédents // Hb : hémoglobine // ECG : électrocardiogramme // iono sang : ionogramme sanguin // NFS : numération formule sanguine // PA : pression artérielle // TP : taux de prothrombine // TT : traitement 2) Principe • Le génie génétique rend possible la fabrication de molécules complexes impossibles à extraire industriellement car les concentrations sont trop faibles (ex: EPO, IFN…). • Fabrication par transfert du gène dans un organisme facile à cultiver (microorganisme, plante…). Opération appelée « clonage » du gène » et crée un OGM. Ensuite, la production en masse de l’OGM et la purification de la protéine font appel à des techniques industrielles éprouvées. 2) Principe génome possédant le gène d’intérêt gène d’intérêt vecteur sauvage protéine d’intérêt organisme exprimant naturellement la protéine d’intérêt vecteur d’expression organisme génétiquement modifié exprimant la protéine d’intérêt Quel organisme choisir? protéine d’intérêt Système d’expression Quel organisme choisir? Production de protéines médicaments Système unicellulaire Système pluricellulaire Bactéries Plantes transgéniques Levures Animaux transgéniques Cellules de mammifère Autres Choix de l’organisme (1) ORGANISME AVANTAGES INCONVÉNIENTS Bactérie extrêmement bien connu - petit génome Escherichia coli - rendement important (g/L) - peut être cultivé à grande échelle - absence de modification posttraductionnelle Levure & Champignon Saccharomyces cerevisiae - modification posttraductionnelle possible - petit génome - bon rendement (cg/L) - glycosylation frustre et non identique aux cellules mammifères Cellule de mammifère CHO, C-127, NSO… Cellule humaine - maturation proche de la protéine naturelle - culture difficile et coûteuse - croissance lente - faible rendement (mg/L) - mêmes avantages que les cellules de mammifère mais profil de glycosylation identique à la protéine naturelle - mêmes inconvénients que les cellules de mammifère, et peu de recul en sécurité virale Tableau 1: Avantages et inconvénients des organismes Choix de l’organisme (2) AVANTAGE INCONVENIENT Plante transgénique - Alternative de production - Modifications post-traductionnelles - Capacité de production importante - Sécurité virale ? - Coût / rendement attractif - Glycosylation - Paramètres de culture non maîtrisables - Risque de contamination - Biologique - Physico-chimique - Risque de dissémination - Opinion publique Animal transgénique - Alternative de production - Modifications post-traductionnelles - Capacité de production importante - Récolte facile - Rendement intéressant - Sécurité virale - Barrière d’espèce? - Risque de contamination - Biologique - Physico-chimique - Développement difficile - Maturation animale longue - Clonage? - Opinion publique Tableau 2: Avantages et inconvénients des organismes Choix du vecteur HindIII Promoteur EPO BamHI EcoRI EcoRI Vecteur d’expression XhoI DHFR • Gène d’intérêt (EPO) • Gène de régulation (promoteur) • Gène de sélection (DHFR) 3) PRODUCTION DE PROTEINES MEDICAMENTS Production en milieu confiné • Recherche et développement, production industrielle • Commercialisation de protéines médicament depuis près de 20 ans • OGM : bactéries, levures, cellules de mammifère… • Système clos : limiter le contact des OGM avec l’ensemble de la population et de l’environnement Production d’un anticorps monoclonal Lignées cellulaires de myélome Cellules myélomateuses HGPRT- Ig Cellules BHGPRT+Ig+ Fusion cellulaire et culture en milieu de sélection Screening des hybridomes pour la production de l’Ac désiré Expansion Hybridome sélectionné Anticorps monoclonal Classe des IgG (IgG1) Immunisation avec l’antigène choisi, puis en fusionnant les LyB de ces souris produisant les anticorps désirés. Produit de fusion conserve 2 caractéristiques essentielles provenant des cellules parentales : Ac contre un Ag donné, et une immortalité 4) Avantages et inconvénients des protéines médicaments en fonction de leur origine ORIGINE AVANTAGE INCONVÉNIENT EXEMPLE Synthèse chimique -petits peptides - pas de contamination biologique -complexe, non rentable pour gros peptide - pas de glycosylation desmopressine Extraction à partir de fluides ou tissus animaux - non synthétisable par chimie - source alternative aux biotechnologies - quantité trop faible pour extraire - contamination biologique - albumine, FVIII, FIX, protéine C - anticorps - FSH/LH/hCG… Protéine issue des biotechnologies -compromis entre - protéines non qualité et quantité extractibles - source alternative aux extractifs - protéines chimères - EPO, IFN, GCSF, GH… - anticorps monoclonaux - FSH/LH - FVIII… 5) Domaines d’applications SYSTEME D'EXPRESSION BACTERIEN E.Coli GENE D'INTERET INDICATION SPECIALITE tPA IFN α2b / IFN α2a IL-2 G-CSF insuline somatropine thrombose hépatite carcinome neutropénie diabète déficit hypophysaire RAPILYSIN INTRONA / ROFERON PROLEUKIN NEUPOGEN HUMALOG UMATROP / NORDITROPIN insuline hirudine Hep.A + Hep.B diabète anticoagulant vaccin NOVORAPID REFLUDAN TWINRIX EPO facteur VIII α-galactosidase rituximab anémie hémopholie A maladie de Fabry lymphone non hodgkinien EPREX / NEORECORMON REFACTO FABRAZYME MABTHERA facteur VII a déficit en facteur VII NOVOSEVEN EPO protéine C activée anémie anticoagulant DYNEPO XIGRIS FONGIQUE S.Cerevisae MAMMIFERE Chinese hamster ovary CHO BHK Cellule humaine Tableau 4 : Exemples de médicaments ayant fait l’objet d’une demande d’autorisation sur le marché européen 6) Exemples : a) Insulines analogues rapides optimisées Par génie génétique, production des protéines identiques à l’insuline à quelques AA près et possédant des propriétés cinétiques particulières : dissociation après injection souscutanée très rapide, permettant un pic d’action plus précoce que l’insuline ordinaire sous-cutanée. Molécule Aspart Lispro Modification Effet Délai d’Action Substitution de la Pro Répulsion des mol. qq min en 28 sur la ch. B de l’insuline d’insuline contrastant avec la tendance de l’insuline ordinaire de s’autoassocier Max : 1h Lys et Pro (B28 etB29) qq min Max : 1h 6) Exemples : b) Erythropoïétine (EPO) –Protéine d’interet: EPO – Proteine glycosylée (165 AA) – 3 N-linked and 1 O-linked http://www.bmsc.washington.edu/ Création de produits inédits, inconcevables sans les biotechnologies 6) Exemples : c) Immunothérapie et Différents types d’anticorps monoclonaux thérapeutiques Partie souris = zone d’interaction avec l’antigène (CDR) Région variable Charpente humaine Murine mAB (suffix=omab : anticorps entièrement d’origine souris) Ex : Muromomab-CD3 Chimérique Ab (suffix=ximab : anticorps chimérique, région variable « souris » Ex : Rituximab Human Ab anticorps humanisé, CDR « souris » Ex :Trastuzumab Schwartz RS. N Engl J Med, 2003 1e Anticorps monoclonaux Anti-CD20 : Ritumimab Indications (Vidal) • Lymphomes non hodgkiniens : Lymphome folliculaire non hodgkinien, Lymphome non hodgkinien agressif diffus à grandes cellules B •Leucémie lymphoïde chronique •Polyarthrite rhumatoïde Modes d’action présumés du rituximab rituximab CD20 Addition isolée d’un anticorps monoclonal antiCD20 CD20 Cell. lymphomateuse B CD20 Rituximab : Ac monoclonal anti CD20 Formation de dimères CD20antiCD20 Modes d’action présumés du rituximab rituximab CD20 Emission d’un signal d’activation CD20 APOPTOSE Cell. lymphomateuse B CD20 rituximab Modes d’action présumés du rituximab rituximab CD20 CD20 APOPTOSE Cell. lymphomateuse B CD20 rituximab CDC Complément C1q L’Ac monoclonal fixé sur sa cellule cible peut également activer le complément, qui entraîne une lyse directe de la cellule Modes d’action présumés du rituximab rituximab CD20 Cellule tueuse possède un recepteur FC de l’Ac mc. Reconnaissance induit activation de la cellule tueuse, libération des substances toxiques pour la cible. Cytotoxicité dépendante d’Ac CD20 effecteurs cytotoxiques APOPTOSE Cell. lymphomateuse B FcγR (macrophages, NK) ADCC CD20 rituximab CDC Complément C1q FcγR Immunothérapie et Maladie Inflammatoire : le TNFα (1) • Identifié en 1975 comme substance reproduisant les effets de nécrose tumorale du LPS • Cytokine dont le rôle est central dans les processus inflammatoires • Participe à l’activation du système immunitaire lors des processus infectieux ou néoplasiques (effet bénéfique) • Rôle délétère dans les processus inflammatoires chroniques (polyarthrite rhumatoïde, entérocolopathies inflammatoires) le TNFα (2) • Synthétisé par divers stimuli (inflammation, LPS, virus…) • Libéré par de nombreuse cellules, principalement celles du système réticuloendothéliale (monocytes/macrophages) • Se fixe du 2 types de récepteurs – TNFR1 ou P55 : médiateur des effets délétères – TNFR2 ou P75 : médiateur des effets immunomodulateurs Le TNF α a de très nombreux effets directs et indirects Rev Med Interne 2000;21;872-88 Synthèse du TNFα Synthèse sous forme de pro hormone Clivage par l’enzyme de conversion du TNFα (ECTA) Libération de la forme soluble active Fixation sur 2 types de récepteurs (P55 et P75) Transcription Traduction ECTA Libération de TNF Anti TNF et Polyarthrite Rhumatoïde Les Grandes étapes du traitement Les antagonistes du TNFα (1) ¾ Trois possibilités de s'opposer au TNF : – ↓ production (ex. thalidomide, dexamethasone) – Neutralisation après sa production (anticorps monoclonaux) – Blocage des cibles (recepteurs solubles) ¾ Trois médicaments actuellement commercialisés – 2 anticorps monoclonaux anti TNF : • Infliximab (Remicade®), adalimumab (HUMIRA®) – 1 récepteur soluble du TNF : • Etanercept (ENBREL®) Les antagonistes du TNFα (1) Transcription Traduction ECTA Libération de TNF Antagonistes du TNF Les antagonistes du TNFα • Molécules qui lient et neutralisent l’activité du TNFα Semin Arthritis Rheum 2004;34 (suppl 1);19-22 Infliximab (Remicade®) Structure • Anticorps monoclonal – Chimérique IgG1 humain/souris Mécanisme d’action • Liaison de grande affinité avec les formes solubles et transmembranaires du TNFα • Formation de complexes stables avec le TNFα humain d’où perte de bio activité du TNFα Partie variable d’un anticorps de souris Partie constante d’une IgG1 humaine Infliximab (Remicade®) Indications (Vidal) • Polyarthrite rhumatoïde • Spondylarthrite ankylosante • Maladie de Crohn • Rhumatisme psoriasique • Psoriasis Infliximab (Remicade®) Modalités d’administration • Injection IV sur 2 heures • Posologie : 3-5 mg/kg à 0, 2 et 6 semaines, puis traitement d’entretien toutes les 8 semaines Pharmacocinétique • Essentiellement distribué vasculaire • Élimination ? • Demi-vie ≈ 10 jours dans le compartiment Infliximab (Remicade®) Effets indésirables (1) • Essentiellement réactions liées à la perfusion – Chocs anaphylactiques, réactions d'hypersensibilité retardée – Réactions au site d'injection, oedème, douleur, frissons/tremblements, mauvaise cicatrisation • Infections – Infections bactériennes, virales et fongiques, infections opportunistes (tuberculose) – Les défenses de l'hôte contre l'infection peuvent être altérées par l'infliximab – La suppression du TNFα peut masquer les symptômes d'une infection tels que la fièvre Infliximab (Remicade®) Effets indésirables (2) • Tumeurs malignes et troubles lymphoprolifératifs • Aggravation d’une insuffisance cardiaque • Affections démyélinisantes (SEP) • Lupus induit • Formation d’auto-anticorps Infliximab (Remicade®) Contre-indications • Tuberculose ou autres infections sévères telles que sepsis, abcès et infections opportunistes • Insuffisance cardiaque modérée ou sévère (de classe III/IV dans la classification NYHA) • Antécédents d'hypersensibilité à l'infliximab Infliximab (Remicade®) Diminution de la CRP dans la maladie de Crohn D’après NEJM 1997;337:1029 Adalimumab (Humira®) Structure • Anticorps monoclonal – Produit par génie génétique et exprimé dans des cellules ovariennes de hamster chinois – IgG 1 humaine recombinante TNFα Partie variable humaine Mécanisme d’action • Liaison au TNFα d’où neutralisation de sa fonction biologique en bloquant son interaction avec les récepteurs p55 et p75 situés à la surface cellulaire Partie constante d’une IgG1 humaine Adalimumab (Humira®) Indications (Vidal) • Polyarthrite rhumatoïde • Rhumatisme psoriasique Adalimumab (Humira®) Modalités d’administration • Injection SC • Posologie : 40 mg toutes les 2 semaines Pharmacocinétique • Distribution lente, Tmax ≈ 5 jours • Biodisponibilité : 64% • Demi-vie ≈ 14 jours Adalimumab (Humira®) Effets indésirables • Réactions liées à la perfusion – Réactions au site d'injection : érythème et/ou prurit, saignement, douleur ou tuméfaction • Infections – Infections des voies respiratoires supérieures, bronchites et infections urinaires • Tumeurs malignes et troubles lymphoprolifératifs • Allergie rare Adalimumab (Humira®) Contre-indications • Hypersensibilité • Tuberculose évolutive ou autres infections sévères telles que sepsis et infections opportunistes • Insuffisance cardiaque modérée à sévère (NYHA classes III/IV) Etanercept (Enbrel®) Structure • Protéine de fusion TNFα – Produit par génie génétique et exprimé dans des cellules ovariennes de hamster chinois – Dimère fusionnant le domaine de liaison extracellulaire du récepteur TNFR2 (p75) et le domaine Fc de l'IgG1 humaine Récepteur TNFR2 humain Partie constante d’une IgG1 humaine Mécanisme d’action • Inhibiteur compétitif de la liaison du TNF à ses récepteurs de surface Etanercept (Enbrel®) Indications (Vidal) • Polyarthrite rhumatoïde • Spondylarthrite ankylosante • Rhumatisme psoriasique • Psoriasis Etanercept (Enbrel®) Modalités d’administration • Injection SC • Posologie : 25 mg 2 fois/semaine, puis traitement d’entretien toutes les 8 semaines Pharmacocinétique • • • • Distribution lente, Tmax ≈ 48 heures Biodisponibilité : 76% Demi-vie ≈ 70 heures Concentrations sériques identiques pour 25 mg×2/sem et 50 mg×1/sem Etanercept (Enbrel®) Effets indésirables (1) • Infections – Très fréquent : Infections des voies respiratoires supérieures, bronchites, cystites, infections cutanées – Peu fréquent : Infections graves (pneumonies, cellulite, arthrites septiques, septicémies) – Rare : Tuberculose • Réactions au site d’injection – Saignement, contusion, érythème, démangeaison, douleur, gonflement Etanercept (Enbrel®) Effets indésirables (2) • Troubles hématologiques (anémie, neutropénie, pancytopénie, aplasie) leucopénie, • Tumeurs malignes et troubles lymphoprolifératifs • Aggravation d’une insuffisance cardiaque • Affections démyélinisantes (SEP) • Lupus induit • Formation d’auto-anticorps Etanercept (Enbrel®) Contre-indications • Hypersensibilité • Septicémie ou risque de septicémie • Infection évolutive, y compris les infections chroniques ou localisées Lésions articulaires dans la polyarthrite rhumatoïde Quantification des lésions articulaires Erosions Pincements articulaires Etanercept (Enbrel®) Effet de l’étanercept sur les lésions articulaires dans la polyarthrite rhumatoïde Tolérance des anti TNFα Prix des anti TNFα Médicament Prix unitaire Posologie moyenne REMICADE® 561 € (100 mg) 300 mg/injection (3-5 mg/kg) HUMIRA® 525 € (40 mg) 40 mg/injection ENBREL® 126 € (25 mg) 25-50 mg/injection Abatacept Orencia® Indications (Vidal) En association avec le méthotrexate, est indiqué dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère chez les patients adultes ayant eu une réponse insuffisante ou une intolérance à d'autres traitements de fond incluant au moins un anti-TNF. Une réduction de la progression des dommages structuraux et une amélioration des capacités fonctionnelles ont été démontrées lors du traitement associant l'abatacept au méthotrexate. Examens complémentaires Clinique infliximab -surveillance médicale poursuivie au moins 2 h après perfusion -surveillance active et permanente vis à vis des infections, dont tuberculose, pendant le TT et les 6 mois suivants, et cicatrisation des plaies -surveillance accrue si apparition d’une infection -à terme, surveillance tenant compte du risque carcinologique -IDR avant TT -Examens en fonctions des points d’appel clinique -AC antinucléaires et si positifs AC antiDNA etanercept -surveillance active et permanente vis à vis des infections, dont tuberculose, et cicatrisation des plaies -surveillance accrue si apparition d’une infection -IDR avant TT -NFS, plaquettes, transaminases régulièrement -AC antinucléaires et si positifs AC antiDNA anakinra -surveillance active et permanente vis à vis des infections, dont tuberculose -surveillance accrue si apparition d’une infection -NFS (dont neutrophiles et éosinophiles), plaquettes, au moins 1/mois -IDR avant TT Daclizumab et basiliximab -surveillance active et permanente vis à vis des infections, dont tuberculose -symptômes d’hyeprsensibilité (cutanés, muqueux, généraux) -glycémie à jeun (daclizumab) Cas particuliers Biothérapie et Cancer : Anticytokines dans l’Angiogenèse - Processus biologique avec des composantes multiples -Etape clé dans la croissance de la tumeur -Etape progressive : Paroi vasculaire devient perméable et dilatée, Dégradation de la matrice extracellulaire, Recrutement de cellules. VEGF ligand: au centre de la voie de l’angiogénèse 1/ Activateurs en amont stimule la production de VEGF 2/ Fixation du VEGF au recepteur sur les cellules endothéliales 3/ L’angiogenese est activée par interaction VEGF A avec VEGFR-2 4/ D’autres variants du VEGF ligans et R jouent un role secondaire Conclusion - A retenir • Biotechnologie : Production de macromolécules ne pouvant pas être synthétisées par voie chimique ou extraite en quantité suffisante • Bénéfice/Risque : Champ d’application à différentes pathologies jusque là dépourvue de médicaments très efficace / Sécurité virale et alternative thérapeutique • Recherche permanente « d’outil »biologiques MAIS mécanismes d’action secondaire pas toujours prévisible dans les sous populations • Vigilance et pharmacovigilance +++ Suivre les PRECAUTIONS d’EMPLOI • Demain….médicaments du futur….
