L`importance de la P-glycoprotéine pour le
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PHARMAZIE UND MEDIZIN PHARMACIE ET MÉDECINE Protéines de transport L’importance de la P-glycoprotéine pour le traitement médicamenteux A K A Forum Heike Gutmann, Jürgen Drewe La P-glycoprotéine (P-gp) est une protéine de transport importante qui protège l’organisme des substances exogènes potentiellement toxiques. L’un des problèmes qu’elle pose est sa surexpression en présence de tumeurs malignes, qui peut entraîner une résistance à de nombreux agents chimiothérapeutiques. La P-gp exerce par ailleurs une influence significative sur la pharmacocinétique d’autres substances médicamenteuses. Elle influe sur la biodisponibilité des médicaments et leur répartition dans les organes et peut constituer une source importante d’interactions médicamenteuses. La P-glycoprotéine (P-gp) décrite en 1976 par V. Ling pour la première fois fait partie de l’une des familles de protéines de transport (transporteurs ABC) que l’évolution a laissées intactes. Son poids moléculaire est de 170 kDa; elle est codée chez l’homme par le gène MDR1. La P-gp agit comme une pompe aspirante-foulante transmembranaire qui provoque un efflux d’agents toxiques hors de la cellule en consommant de l’énergie (ATP) contre un gradient de concentrations chimiques. Résistance pléiomorphique (multidrug resistance MDR) La p-glycoprotéine (P-gp) est l’une des protéines de transport MDR (résistance pléiomorphique ou multichimiorésistance). Ces protéines ont été nommées ainsi parce qu’elles ont été reconnues comme responsables de la résistance à de multiples substances utilisées en chimiothérapie. La MDR se développe au début essentiellement contre les médicaments administrés au patient en chimiothérapie anticancéreuse, pour ensuite se diriger contre une multitude d’autres médicaments avec lesquels le patient n’a eu jusquelà aucun contact. La MDR est responsable d’environ 50% de l’ensemble des échecs thérapeutiques secondaires de la chimiothérapie. Quel est le mécanisme de la MDR? La cellule tumorale apprend, par des mécanismes qui n’ont toujours pas été suffisamment définis, à se protéger des cytostatiques en augmentant l’expression de protéines de transport MDR spécifiques, en les positionnant dans sa membrane cellulaire externe et en refoulant les cytostatiques hors de la cellule. Il a été démontré pour différentes tumeurs que l’expression accrue de P-gp était associée à un pronostic sensiblement moins favorable. Une nouvelle approche thérapeutique mise donc sur le développement d’inhibiteurs de la P-gp resp. de la MDR, soit de chimiosensibilisateurs. Ceux-ci doivent empêcher que les cytostatiques soient expulsés de la cellule tumorale par la P-gp et fassent baisser la concentration du médicament sur son site d’action. En phase de dévelop- pement clinique, on trouve dans cette indication notamment le valspodar, un analogue de la ciclosporine sans effet immunosuppresseur (cf. le tableau 2). Le bénéfice de cette approche ne se prête encore à aucune évaluation. Protection contre les xénobiotiques En plus de sa signification dans le développement de la résistance aux médicaments, la P-gp joue de manière générale un rôle important comme mécanisme de protection de l’organisme contre les xénobiotiques potentiellement toxiques (poisons de l’environnement, médicaments). C’est pourquoi la P-gp est exprimée essentiellement dans les organes et les tissus qui font barrière au monde externe (cf. le tableau 1). Elle est ainsi localisée dans la membrane luminale des entérocytes de l’intestin, où elle refoule dans la lumière intestinale les xénobiotiques absorbés. Dans le foie, la P-gp est exprimée dans la membrane canaliculaire des hépatocytes d’où elle fait passer les xénobio- Tableau 1: Localisation et fonctions physiologiques possibles de la P-glycoprotéine Localisation Fonction Intestin Efflux dans la lumière Membrane canaliculaire des hépatocytes Efflux dans la bile Pancréas ? Rein Sécrétion dans la lumière tubulaire Barrière hémato-encéphalique Efflux dans le sang Barrière hématoméningée Efflux dans le sang? Barrière hématoplacentaire Efflux dans le sang Barrière hématogonadique Efflux dans le sang (testicules et ovaires) Système immunitaire Modulation de la fonction immunitaire Glande surrénale Transport des stéroïdes? Barrière hématorétinienne Efflux dans le sang Cellules endothéliales capillaires Protection contre les neurotoxines? du cerveau Journal suisse de pharmacie, 19/2002 666 PHARMAZIE UND MEDIZIN PHARMACIE ET MÉDECINE Tableau 2: Substrats, inhibiteurs et inducteurs de la P-glycoprotéine (exemples) Groupes de médicaments Cytostatiques Immunosuppresseurs Antiarythmiques Statines Anticalciques Diurétiques Antihistaminiques H2 Antibiotiques/macrolides Antifongiques imidazoles Antibiotiques/ antituberculeux Antiépileptiques Antiprotéases anti-VIH Antihelminthiques Antihistaminiques H1 Hormones stéroïdes Anti-émétiques Antagonistes de la dopamine Antigoutteux Antidiarrhéiques Analgésiques Sédatifs, Antidépresseurs Substrats Vinca-alcaloïdes, Anthracyclines, Taxol, Épipodophyllotoxines Ciclosporine, Tacrolimus Amiodarone, Propafénone, Digoxine Simvastatine Vérapamil, Mibéfradil Furosémide Cimétidine, Ranitidine Érythromycine, Clarithromycine Kétoconazole Rifampicine Inhibiteurs Ciclosporine, Valspodar Amiodarone, Quinidine Vérapamil Érythromycine, Clarithromycine Kétoconazole Rifampicine Phénytoïne Saquinavir, Indinavir, Ritonavir Ritonavir Ivermectine Terfénadine Estrogènes, Aldostérone, Tamoxifène Corticostéroïdes Ondansétron Dompéridone Colchicine Lopéramide quelques opioïdes Midazolam Midazolam Aliments Inducteurs Vinblastine, Doxorubicine Phénytoïne Dexaméthasone Millepertuis, Néfazodone Jus de pamplemousse tiques dans la bile. Dans le rein, la P-gp refoule les substances xénobiotiques dans l’urine. Elle assume un rôle fonctionnel décisif dans la mise en place de la barrière hémato-encéphalique en protégeant le SNC des substances toxiques potentielles (cf. les fig. 1 et 2). Signification pour la pharmacocinétique Les substrats de la P-gp sont des substances médicamenteuses lipophiles, basiques à neutres, qui prennent souvent une configuration cyclique planaire et ont un poids moléculaire supérieur à 400 Da. Les substrats de la P-gp regroupent différentes classes de médicaments (cf. le tableau 2) et sont aussi fréquemment – à quelques exceptions près, telles que la digoxine ou le bêtabloquant talinolol – des substrats de l’isoenzyme 3 A4 (CYP3A4) du cytochrome P450. C’est pourquoi les effets de la P-gp ne sont pas faciles à distinguer des effets de la CYP3A4. Les études sur la souris knock-out MDR1 (qui n’a pas de P-gp) et diverses essais sous talinolol ou digoxine effectués sur des sujets animaux sains ou sur l’homme ont montré que l’inhibition ou l’absence de P-gp augmentait les concentrations plasmatiques des médicaments d’un facteur approximativement égal à 2. La concentration tissulaire de ces médicaments peut cependant augmenter bien plus fortement, par exemple dans le SNC (pour l’ivermectine d’environ 70 fois). Dans le cas d’une prise de deux médicaments transportés tous deux par la P-gp ou dont l’un inhibe la P-gp (et est donc un inhibiteur de la MDR), il faut s’attendre à une biodisponibilité accrue de l’un ou l’autre ou des deux 667 Schweizer Apothekerzeitung, 19/2002 médicaments. Ceci est en particulier cliniquement important pour un médicament dont la marge thérapeutique est étroite, puisqu’il faut s’attendre alors à une toxicité dose-dépendante accrue, ainsi qu’à un profil d’action qualitativement différent (par ex. lors d’une pénétration plus forte de la barrière hémato-encéphalique). Si l’un des médicaments est toutefois en mesure de stimuler fortement l’expression de P-gp (et est donc un inducteur enzymatique), cela aura pour résultat que la biodisponibilité de l’autre médicament ou des deux médicaments pourra baisser fortement, entraînant des concentrations plasmatiques inférieures à la dose thérapeutique. Les effets de premier passage ne se produisent pas seulement dans le foie, mais aussi dans l’intestin où l’on trouve à côté des P-gp également des enzymes métabolisantes. La biodisponibilité partiellement faible des antiprotéases anti-VIH indinavir, nelfinavir et saquinavir s’explique en plus d’un effet de premier passage intestinal par l’efflux de ces médicaments dans la lumière intestinale sous l’action de la P-gp. Outre son influence sur la biodisponibilité, la P-gp joue aussi un rôle considérable dans la variabilité de la pharmacocinétique, comme cela a été démontré dans le cas de l’immunosuppresseur ciclosporine. La P-gp influence les processus pharmacocinétiques suivants : – l’absorption du principe actif (absorption entérale), – la distribution du principe actif dans les organes ou les tissus (barrière hémato-encéphalique, barrière hématoplacentaire, barrière hématorétinienne, barrière hématogonadique, etc.), – l’excrétion hépatique et rénale de la substance active. Influences génétiques (polymorphismes) Une partie de la variabilité pharmacocinétique peut s’expliquer par des différences génétiques: comme pour les cytochromes, les polymorphismes génétiques peuvent aussi influencer l’ensemble de l’activité des protéines de transport. Il s’agit de mutations du gène qui se produisent à une fréquence PHARMAZIE UND MEDIZIN PHARMACIE ET MÉDECINE d’au moins 1% dans la population. Une telle mutation a entre-temps aussi été décrite pour la P-gp. Cette mutation (C3435T) s’accompagne d’une expression plus faible de la P-gp dans l’intestin. C’est ainsi qu’un taux d’absorption plus élevé a été observé chez ces patients dans le cas de la digoxine. Par ailleurs, une étude clinique effectuée sur des patients infectés par le VIH a montré que les patients porteurs de ce polymorphisme présentaient un taux de réponse différent au traitement par les antiprotéases anti-VIH. Autres effets physiologiques Il semble que la P-gp possède toute une série d’autres fonctions physiologiques en plus de sa fonction de protection contre les xénobiotiques: – transport cellulaire d’hormones stéroïdes dans la glande surrénale, – effet modulateur sur le métabolisme du cholestérol, – modulation des fonctions immunitaires (migration de cellules dendritiques, transport de cytokines (interleukines), – régulation de la mort autoprogrammée des cellules (apoptose), – régulation de l’expression d’enzymes du cytochrome P450, Fig. 1: Fonction intacte de la P-glycoprotéine Barrière hématoencéphalique intacte Élimination hépatique facilitée Cet article a été écrit sur mandat de la CMPS par le Dr Heike Gutmann et le Prof. Jürgen Drewe, Département de pharmacologie clinique et de toxicologie, CHU de Bâle ■ Adresse de correspondance Commission des médicaments des pharmaciens suisses, CMPS Case postale 5247 3001 Berne Tél. 01 994 75 63 Fax 01 994 75 64 E-mail: [email protected] Élimination rénale facilitée Absorption réduite Fig. 2: Inhibition ou absence de la P-glycoprotéine – transport de la substance amyloïde de type (, qui joue un rôle important dans l’étiologie de la maladie d’Alzheimer. D’autres travaux de recherche sur la fonction de la P-glycoprotéine pourraient livrer d’importantes pistes thérapeutiques pour une multiplicité d’affections. Absorption sans entraves par le SNC Excrétion hépatique réduite Absorption entérale accrue Élimination rénale réduite Les fig. 1 et 2 ont été légèrement modifiées d’après J. Drewe: Transportproteine und Interaktionen. Bedeutung für die Resorption, Verteilung und Elimination von Arzneistoffen. Klinikarzt 30: 49–52 (2000). Journal suisse de pharmacie, 19/2002 668 Références bibliographiques disponibles chez les auteurs.
