Rôle de la résistance multi-drogues dans les tumeurs
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ARTICLE DE R EVUE Progrès en Urologie (1993), 3, 385-392 Rôle de la résistance multi-drogues dans les tumeurs génito-urinaires Gerhard THEYER (1), Gerhard HAMILTON (2) (1) Service d'Urologie, Wilhelminenspital, Vienna, Autriche (2) Service de Chirurgie, University School of Medicine, Vienna, Autriche messager de 4,5 k b et ex primé par une protéïne transmembranaire de 170 000 Da, la glycoprotéïne P, qui fonctionne alternativement comme un canal de tran sp ort d u ch lo re o u co mme u ne p omp e effluente dépendant de l’ATP [18), active pour de nombreux substrats. La séquence d’acides aminés a montré que P-gp est constituée de deux séquences homologues, composées chacunes de six segments trans-membranaires et d’un site po ur nucléotide, disposé en canal trans-membranaire. La plupart des tumeurs expriment P-gp, au moins en faible quantité dans une so us-p opulation cellulaire, ou proviennen t d e tiss us l’ex primant et su biss an t u ne sélection pendant la chimiothérapie, responsable de chimio-résistance. Il faut noter que la résistance dépendant du MDR est limitée au x petites molécules hydrophobes sus-mentionnées et que la résistance à des agents tels que cis-platine, methotrexate,5 -fl uo rou racile, alk y lant s et aut res dép end d’autres mécanismes de détoxication. INTRODUCTION La résistance à la chimiothérapie est un obstacle majeur pour le traitement de nombreuses pathologie malignes, dont les leucémies, les sarcomes et la plupart des carcinomes, en particulier hépatiques, rénaux, surrénaux et coliques. La tumeur exprime d'emblée un niveau élévé de resistance à un large éventail de drogues cytotoxiques, comme dans le cancer rénal ou prostatique, ou bien des sous-populations de cellules rés istantes sont séléctionnées pendant les premiers cycles de chimiothérapie pour des tumeurs initialement répondeuses et les récidi ves sont peu chimio-sensi bles. L’analyse des mécanismes de chimio-résistance et leur controle par des agents chimio-sensibilisants devrait permettre un meilleur emploi des drogues de chimiothérapie usuelles [49, 52]. Après emp lo i de mono chimiothérapie, un certain nombre de tumeurs exprime une résistance primaire ou aquise à différentes petites molécules d’origine naturelle telles que doxorubicine, vincristine, colchicin e, etop osid e et d’autres. Cett e résistan ce multi-drogues (MDR) pour cette large catégorie de chimiothérapies est associée à une diminution de la captation intra-cellulaire des drogues et à une augmentation de leur efflux, d ’où une diminutio n de leur concentration intra-cellulaire, et à l’augmentation de l’expression du produit d’un gène fortement conservé, le gène MDR, codant pour une protéïne responsable d’un efflux cellulaire actif et énergiedépendan t appelée g lycop rotéïne P (P-gp)[1 , 19, 49]. Le gène MDR est conservé lors de l’évolution des espèces, des bactéries aux mammifères, et chez l’homme cette famille comporte le MDR 1, responsable de la chimiorésistance, et le MDR 2, de rôle inconnu. Le gène MDR 1 est transcrit en un ARN DISTRIBUTION ET INHIBITION DE P-gp 1. Détection de P-gp (produit de MDR 1) Il es t indispens able de dis poser de marqueurs fiables de résistance dans les biops ies tumorales pour sélectionner le protocole thérapeutique adapté ou pour décider de l’emploi de modificateurs de la résistance. L’expression et l’activité de P-gp peuvent être évaluées de différentes façons. L’ARN messager codé par MDR 1 peut être détecté par hybridation avec différentes sondes spécifiques (Northern Blot, Slot Blot, amplification par PCRManuscrit reçu le 20 décembre 1992 Adresse pour correspondance : Dr. G. Theyer, Urologische Abteilung, Wilhelminenspital, Vienna, Autriche Traduction : Dr. Jean-Dominique Doublet 385 RT), la protéïne elle-même peut être détectée par Western Blot, immunofluorescence, immuno-histochimie avec un des anticorps monoclonaux disponibles [40, 45]. Le transport trans-membranai re dépendant de P-gp peut être évalué par mesure de l’efflux actif de substrats marqués ou radioactifs (rhodami ne 123 ou 14C -doxorubicine) et par réversion de la chimiorésistance par des chimiosensibilisateurs spécifiques. Chaque méthode a ses difficultés intrin sèques: la PCR, très sensible peut détecter le MDR 1 des vaisseaux ou du stroma de la tumeur, les techniques de blotting p eu vent être en défaut po ur des petites populations cellulaires hautement résistantes et les an ticorp s mon oclon aux n e p eu vent affirm er la signification fonctionnelle de la présence de P-gp, ou ne pas marquer de cellules po sitives dans de grandes tumeurs hétérogènes. De plus, les anticorps monoclonaux C219 [2], JSB-1 [42] et MRK16 [19] fréquemment employés ne donnent pas nécessairement des résultats concordants et des réactions croisées avec la myosine et les produits de MDR1 ont été décrites [49]. Les tests fonctionnels de chimiorésistance, qui mettent en évidence le mécanisme et la modulation de la résistance pour des tumeurs individ uelles, nécessitent l’isolemen t d e tumeur viable et une quantification de l’efflux des substrats marqués et de la survie cellulaire. En dépit de ces difficultés, une relation directe entre l’expression de MDR 1 et la chimio-sensibilité a été montrée pour les leucémies, les lymphomes, les myélomes et avec quelques restrictions pour les cancers mammaires, les cancers pulmonaires à petites cellules, le carcinome ovarien [21], œsophagien [39], les sarcomes de l’enfant [7] et les neuroblastomes [8]. 2. Détection de P-gp dans les tissus humains normaux L’expression de P-gp dans les tissus normaux a été étudiée en utilisant des anticorps monoclonaux dirigés contre différents épitopes de P-gp sur des tissus congelés, car la fixation et l’inclusion en paraffine conduisent à une perte d’antigénicité [10, 47, 51]. P-gp est exprimée dans un grand nombre de cellules d’epith eliums g landu laires, en particulier intestinales, tubulaires proximales rénales, surrénaliennes, sudoripares, bronchiques, épithéliales prostatiques, mammaires, endométriales, thyroïdiennes, et dans des cellules endothéliales, en particulier au niveau de la barrière hémato-encéphalique [46]. La localisation de P-gp au niveau apical d es cellules secrétoires bordant la lumière suggère une fonction sécrétoire de P-gp dans les tissus normaux, bien que les substrats n’en aient pas encore été identifiés. Des peptides naturels hydrophobes, des composants environnementaux xénobiotiques, des composants biliaires ont été évoqués. L’augmentation de l’expression de P-gp en réponse à une hépatectomie partielle, un choc thermique, l’exposition à un carcinogène ou aux métaux lourds concorde avec un rôle de détoxification. Le P-gp codé par MDR 2, qui n’intervient pas dans dans la résistance multidrogues est localisé aux membranes canaliculaires des hépato cytes et po urrait être impli qué dan s l ’ e fflux d ’anio ns organiqu es [4]. L’ i n t e r f é r e n c e possible avec des mécanismes physiologiques des tissus normaux doit être envisagée avant toute thérape ut iq u e an ti -MDR, e n p arti cu li er lo rs d e l’emploi d’anticorps anti P-pg [33], bien que cette interférence n’ait pas encore joué de rôle dan s la détermination des doses toxiques à ce jour. 3. Détection de P-gp dans les tumeurs humaines L’ARN messager de MDR 1 est surexprimé dans les tumeurs dérivant de tissus exprimant normalement Pgp, tel que le rein, le foie, le colon et la corticosurrénale, comme l’ont montré plusieurs études sur des tissus de provenance clinique. Comme il est dit plus haut, d’autres tumeurs sont P-gp positives: cancers hématologiques [5, 12, 27, 36, 41], cancer du sein [38,53], cancer œsophagien [39], ovarien [21], cancer pulmonaire à petites cellules [21], sarcomes [7] et neuroblastomes [8]. Les tumeurs épithéliales épidermoïdes et certaines tumeurs neurectodermales (mélanomes, pheo chromocytomes, sarco mes d’E wing) n’expriment pas P-gp de façon détectable [49]. Des cellules exprimant P-gp peuvent être détectées dans des tumeurs issues de tissus n’exprimant pas P-pg à l’état physiologique telles que tumeurs urothéliales vésicales, germinales ou certains sarcomes. L’expression de P-gp varie entre échantillons de tumeurs du mêm e type et au s ein d’une même tumeur. L’expression de P-gp par le tissu endothélial ou stromal ne peut pas être distinguée de celle du tissu tumoral dans des extraits tumoraux totaux. D’un autre coté, des petites sous-populations exprimant P-gp peuvent ne pas être détectées si elles sont "diluées" dans une grande quantité de tissus Pgp négatif. Plusieurs échantillons de tumeur résistant à la doxorubicine et négatifs pour la recherche 386 de l’ARN messager MDR 1 se sont révélés positifs en imm uno-his tochimi e [24]. La dét ect ion de petites sous-populations P-gp positives est essentielle, dans la mesure ou la PCR a montré que des expressions de P-gp proches du seuil de détection des autres méthodes pouvait augmenter considérablement la chimio-résistance [21]. Malgré ces difficultés, l’expression de P-gp est un indicateur de mauvais pronostic, témoin de mécanismes médiés par MDR 1 ou associés et indépendants. La liste de tumeurs exprimant MDR 1 s ’accroit, mais à l’exception des cancers hématologiques, la contributi on de l a MDR à la chim io-rési st ance de tumeurs particulières reste à établir [41]. sants et enfin du fait que la résistance due au MDR n’est qu’une composante de la résistance et pas nécessairement la plus importante. L’adjonction d’inhibiteurs d’autres mécanismes de détoxification tels que la bulthionine sulfoximine (BSO) pour la production de glutathion ou d’autres peuvent contribuer à une sensibilisation optimale [52]. Le développement de meilleurs sensibilisateurs et de leurs com binaisons est en progrès et devrait ouvrir la voie à d’importantes améliorations cliniques à l’avenir. 4. Chimio-sensibilisateurs P-gp n’est pas exprimé par nombre de tumeurs chimio-résistantes, tels que mélanomes, cancers du rein, cancer du poumon et cancers épidermoïdes, ce qui implique d’autres mécanismes de chimiorés i s ta nce. De pl us , l ’expre s si on de P- gp n’i ndique pas nécessairement que MDR soit le mécanisme principal de résistance dans la tumeur considérée, mais pourrait être le témoin de l’induction d’autres mécanismes d’inactivation des agents chim iot hérapiques , de protection des cel lul es cibles ou autre forme d’aggressivité tumorale [55]. L’augmentaion des niveaux de glutathione-S-transférase isoenzyme, qui détoxifie les xénobiotiques par gl ut athi o-conj ugais on, ou une bais se des niveaux de topo-isomérase II, impliquée dans la réplication de l’ADN et est une cible des anthracyclines, sont deux mécanismes importants de chimiorésistance parmi d’autres influant sur la captation des drogues, leur métabolisme, la modification des cibles et la réparation de l’ADN [28, 52]. La coexpression de ces mécanismes a été rapportée dans les leucémies [16], les cancers du poumon [17], les cancers du rein [31, 54], et les cancers de vessie [23] entre-autres. Des sondes géniques, des anticorps et des tests fonctionnels sont disponibles pour détecter leurs effecteurs [16]. En conséquence, l es s ens i bi l is at eurs di ri gé s s ur l e M DR devraient être testés pour une tumeur donnée et utilisés seuls seulement en cas de sensibilisation à un anti-cancéreux donné. 5. Relation entre express ion de la P-gp et les autres mécanismes de résistance. La capacité de certaines drogues à interagir avec P-gp et à inhiber la résistance en inhibant l’efflux des agents de chimiothérapie a été testée in vitro . Un grand nombre de substances modifient la chimiorésistance, et cet effet est commun à de nombreuses substances lipophiles, qui s’insèrent dans la membrane et bl oquent la fonct ion de P-gp [14,20]. Trois familles ont réussi à bloquer la chimi orés is ta nc e dé pe nda nt de M DR c he z de s patients et sont en cours d’essais cliniques: les bloqueurs des canaux calciques, tels que le Verapamil [47] et, moins toxique, le R-Verapamil, la cyclosporine et ses dérivés [15] tels que le PSC-833, non immuno-suppresseur, et le tamoxifène, antiœstrogène qui agit indépendamment du statut hormonal de la cellule cible [37]. Le mécanisme n’est pas clair; il s’agit probablement d’une association de compétition inhibitrice avec P-gp [57], d’altérations dans la fluidité membranaire, d’effets indirects de la baisse du calcium intra-cellulaire via la calmoduline ou la protéïne kinase C. De forts taux de rémission ont été rapportés chez des patients ayant des tumeurs résistantes et recevant du verapamil ou de la cyclosporine en plus de la chimiothérapie standard pour traitre des lymphomes, des leucémies ou des myélomes [49]. Les essais cliniques de phase I du premier agent chimio-sensibilisateur développé spécifiquement, le dérivé nonimmunosuppresseur de la cyclosporine PSC-833 ont débuté récemment [49]. D’une manière générale, le résultat clinique a été bien en dessous des attentes, en raison du fait que la diminution de la dose de cytotoxique nécessaire pour tuer les cellules résistantes a été moins nette qu’in vitro, en raison de la toxicité propre des chimio-sensibili- S I G N I F I C ATI O N DE P-G P DANS CE RTAINES TUMEURS GENITO-URINAIRES Le traitement des tumeurs uro-génitales repose sur la chirurgie, l’irradiation, l’hormonothérapie, la 387 chim iothérapie et l’emploi des modificateurs du comportement biologique [11]. Beaucoup de cancers urogénitaux siont très chimio-rés istants, en particulier les cancers rénaux, et les intensifications avec administration de facteurs hématopoïétiques, l’em ploi de nouvell es drogues et d’inhibiteurs sélectifs des mécanismes de résistance cellulaire ont été proposés. L’existence d’une résistance liée au MDR est discutée ci-dessous. évaluer. D’autres mécanismes de résistance que le MDR sont à l’évidence présents, dans la mesure où des drogues comme le cis-platine; l’hydroxyurée et les alkylants sont inefficaces dans le traitement du cancer rénal. Une étude récente a montré qu’un seul marqueur de chimiorésistance n’était présent que dans 10% des cas, et que le MDR était associé à une augmentation d’expression de la glutathioneS-transférase et/ou une diminution d’expression de la topoisomérase II dans les autres cas [31). 1. Cancer rénal L’adénocarcinome rénal représente 85% de tous les cancers du parenchyme rénal et représente 2 à 3 % des cancers de l’adulte. Les métastases, principalement lymphatiques, pulmonaires et osseuses sont présentes au moment du diagnostic chez environ 30 % des patients et il n’y a pas de marqueurs spécifiques de cette maladie. La néphrectomie radicale de tumeurs confinées au rein donnent 50 à 70 % de survie à 5 ans, mais le pronostic des tumeurs étendues es t mauvauis , principalem ent du fa it de l’absence de chi miothérapie active. A ce jour, aucune drogue seule ou en polychimiothérapie n’a permis d’obtenir un taux de réponse supérieur à 1016%. La vinblastine est l’agent le plus efficace, mais la réponse est le plus souvent partielle et de courte durée. L’immunothérapie, basée sur l’interleukine 2, les interférons ou les “lymphokine activated killer” cells sont en cours d’étude, avec un taux de réponse de 20 à 25% [9]. Le cancer rénal disséminé exprime un haut niveau de chimiorésistance primaire à une variété de cytotoxiques naturels, incluant ceux caractéristiques de la MDR. En accord avec ceci, P-gp est fortement exprimée dans les tubules proximaux du rein [45], localisée aux microvillosités des cellules épithéliales comme l’a montré la mi cros copie élect ronique [34]. Les lignées cellulaires dérivées de cancer rénaux expriment de hauts niveaux d’ARN messagers de MDR 1, un grande résistance MDR dépendante et une haute résistance non MDR dépendante [22, 34]. Le cancer rénal humain surexprime MDR 1 dans une grande majorité de cas [29]. Le Verapamil augmente la chimiosensibilité à la vinblastine in vitro dans la majorité des cancers chimio-résistants [32] et des dérivés moins toxiques du Vérapamil, combinés avec la vinblastine ont été efficaces sur un groupe de cancers du rein [30]. Des essais de phase I du R-vérapamil ont débuté, mais le degré de sensibilisation du cancer rénal par le vérapamil reste à 388 2. Cancer de vessie Le cancer urothélial de vessie est le plus souvent une tumeur superficielle accessible à un traitement local par résection endoscopique. Les fact eurs d’échec thérapeutique des tumeurs superficielles récidivantes sont un stade et un grade avancé, la multiplicité des tumeurs, un grand volume tumoral et l’aneuploïdie. Pour les cancers infiltrants ou métastatiques, la chimiothérapie néo-adjuvante locale ou générale a permis d’obtenir des taux de réponse de 50 à 70%, complète dans 30 à 50% des patients pendant une période d’observation de trois ans [43]. La plupart des protocoles combinent méthotrexate et cisplatine dans une tri-chimiothérapie (avec vinblastine - CMV) ou quadri-chimiothérapie (avec doxorubicine - M VAC) Les taux de réponse de la monochimiothérapie sont de 20 à 30 %. Le MVAC est supérieur au CMV, démontrant l’efficacité de la doxorubicine dans ces tumeurs. La résistance médiée par MDR 1, si elle est présente, est censée réduire la réponse à la vinblastine et à la doxorubicine et donc rendre les quadri-thérapies moins efficaces [44]. De ce fait, l’expression de P-gp a été étudiée en tant que possible paramètre de réponse à la chimiothérapie intra-vésicale ou générale. Une lignée cellulaire résistante à la doxuribicine avec une résistance multi-drogue classique et une surexpression de MDR 1 a été développée à partir de la lignée MGH-U1 [13]. Cette lignée, MGH-U1R , doxorubicino-résistante montre une résistance moindre en présence de vérapamil in vitro [25]. Par contre, les études de la lignée UM-UC-6Dox expriment une résistance atypique, non réversible par le vérapamil et non liée à un efflux de drogues [50]. P-gp n’est en général pas exprimée par l’urothélium normal ni par les cancers urothéliaux. Elle a été détectée à des niveaux bas ou moyens dans seu- lement 30% des patients au moment du diagnostic et son niveau a été augmenté par la chimiothérapie dan s plu sieurs cas [3]. Ces constatatio ns ont été co nfirmées p ar plusieurs étu des, rapportant une expression faible avant traitement et une augmentation après M-VAC [34,44]. L’expression de MDR1 est donc bien documentée dans une sous-population de patients, qui pourraient bénéficier de chimiosensibilisateurs. Dans des études expérimentales, la sur-ex pression in vitro de MDR 1 était associée avec une résistance à la cytotoxicité “natural-killerlik e”, ce qu i po urrait êt re im po rt ant p ou r d es patients recevant du BCG [54]. Les cancers superficiels offrent des avantages uniques pour les essais de chimiosensibilisation dans la mesure où l’agent sensibilisant peut être confiné à la vessie. Le vérapami l adminis tré en intra-v ésical chez l’animah était resté confiné à la muqueuse vésicale et était absent du sang, démontrant la sécurité offerte par l’administration intra-vésicale [25]. A l’opposé des la thérapie systémique, cette voie d’administration n’est pas limitée par les effets cardio-vasculaires des inhibiteurs des canaux calciques et devrait permet tre d’uti liser d e fortes dos es , actives su r la modification de la chimiosensibilité; ceci est appliquable aux autres formes de résistances. re intention, et rechutent après 12 à 18 mois en moyenne [26]. Les résultats de deux décades de mono et de poly-chimiothérapie sont décevants et n’ont pas montré d’amélioration de la survie. La doxorubicine et mitomycine C sont les drogues les plus efficaces, cependant la survie n’excèdait pas 28 semaines. De nouveaux produits comme la suramine , et des agents interférant avec les boucles de stimulation autocrine sont à l’étude. Le faible taux de réponse des carcinomes prostatiques à différents types de chimiothérapies s’explique par le faible nombre de cellules en division et par l’existence de mécanis mes de rés istance intrinsèque. L’ARN messager de MDR 1 a été retrouvé dans une métastase cérébrale de cancer prostatique [35]. Il n’y pas de rapport sur le rôle du MDR dans le cancer prostati que, et nous présent ons ici nos résultats préliminaires in vitro. La sensibilité à la doxorubicine de la lignée hormonosensible LNCaP et des lignées hormono-indépendantes PC3 et DU145, issues de métastases de cancer prostatique, a été étudiée en culture. La lignée LNCaP était sensible à la doxorubicine,alors que les deux autres lignées nécessitaient des doses léthales DL 50 de 5 à 10 ug/ml, ce qui est impossible à obtenir chez des patients (maximum: environ 1ng/ml). La présence de P-gp a été détectée à l’aide de l’anticorps monoclonal C219 dans les lignées PC 3 et DU 145, et l ’ e fflux de drogue sensibl e au vérapami l a été démontré (G.Theyer et al. soumis pour publication). Néanmoins, les chimio-sensibilisateurs vérapamil, cycl osporine A et t amoxifène n’ont fait diminuer la DL 50 que dans de faibles proportions (facteur 2 à 2,5]. Il est évident que dans ces études in vitro sur des cultures, les concentrations de doxorubi ci ne néces saires à la mort d’un grand nombre de cellules excédait l argement les taux plasmatiques cliniques et que la réversion de résistance obtenue était insuffis ante. Les mécanismes non-MDR dépendants sont probablement prépondérants dans la chimio-résistance des cancers prostatiques. Bien que les cytotoxiques cités plus haut soient des constituants de polychimiothérapies appliquées au cancer vésical, les drogues les plus actives semblent être le méthotrexate et le cisplatine(MVAC=méthotrexate, vinblastine, ad riamy cine, cisplatine), qui sont limitées dans leur action par des mécanismes non MDR dépendants [44]. La résistance au cis platine est peut être le résultat de la sur-expression des metallothion eïnes, en particulier la glu tathio ne , diminution de la captation cellulaire ou augmentation de la réparation de l’ADN. Des essais cliniques avec la buthionine sulfoximide, inhibiteur de la glutathione-S-transférase et l’hydroxyurée et la cytosine arabinoside afin d’empêcher la réparation de l’ARN sont en cours. 3. Cancer prostatique CONCLUSION Le pronostic du cancer prostatique est bon tant que le cancer est confiné à la glande et peut être enlevé par prostatectomie radicale, mais il est mauvais quand la tumeur est disséminée et le traitement repose alors sur la déprivation androgénique chirurgicale ou médicale [6]. Un fort pourcentage de patients échappent à l’hormonothérapie de premiè- La résistance multi-drogues (MDR) par le glycoprotéïne P diminue la sensibilité des cellules tumorales aux anthracyclines, à la mitomycineC, aux al caloïdes de la Vinca et autres pet ite drogues hydrophobes par augmentation de l’efflux nécessi- 389 tant de l’énergie. Des corrélations entre expression de P-gp, réponse à la chimiothérapie et pronostic ont été décrites pour de nombreuses tumeurs, mais le rôle de MDR dans les tumeurs urogénitales n’est pas encore éclairci. Il a été montré que la résistance MDR dépendante contribuait significativement à la chimio-résistance primaire de l’adénocarcinome rénal et que des chimio-sensibilisateurs agissant sur P-gp amélioraient l a réponse à la chimiothérapie dans des modèles animaux. En combinaison avec d’autres inhibiteurs de différents mécanismes de résistance, la modulation de MDR devrait améliorer la réponse clinique de l’adénocarcinome rénal aux polychimiothérapies. L’expression de P-gp dans le cancer de vessie est inconstante, faible à modérée et augmentée en réponse à la chimiothérapie chez certains patients. Dans la mesure où la tumeur est partiellement sensible à des drogues cytotoxiques, dont la doxorubicine, les chimio-sensibilisateurs mériteraient d’être évalués . Dans les formes localisées, de fortes concentrations de chimio-sensibilisateurs sont utilisables en intra-vésical, ce qui est impossible dans les maladies disséminées à cause de leur toxicité. Dans les cancers prostatiques, P-gp peut être détectée dans des lignées cellulaires d’origine métastatique hormono-résistantes, mais les chimio-sensibilisateurs n’inversent la rés istance à la doxorubicine que dans de faibles proport ions, montrant par là l’existence d’autres mécanismes de résistance. Les chimiosensibilisateurs les plus efficaces dans le cancer prostatique restent à déterminer. A l’exception du cancer rénal, les études fondamentales concernant la valeur fonctionnelle de la résis tance par le MDR et par les autres mécanismes , ainsi que leur utilisation en pathologie humaine restent à faire. Le développement et l’utilisation récente de chimio-sensibilisateurs dans les cancers hématologiques fournit des informations pour une modulation optimale dans les cancers génito-urinaires à l ’ a v e n i r. La résis tance par l e MDR s em ble un mécanism e primordial dans le cancer du rei n, mineur dans le cancer de vessie et pourrait ne pas avoir de rôle dans le cancer prostatique, restreignant les essais futurs de chimio-sensibilisation dans ces deux dernières tumeurs aux inhibiteurs de la rés ist ance non MDR, qui s ont à l ’heure actuelle en tout début d’étude quant à leur efficacité et leur toxicité. REFERENCES 1. BAN T. Pleiotropic, multidrug-resis tant phen otype and Pglycoprotein: a review.Chemotherapy, 1992, 38:191-196. 2. BELL D.R., GERLACH J.H., KARTNER N., BUICK R.N., LING V. Detection of P-glycop rotein in ovarian cancer: a molecular marker associated with multidrug res istance. J. Clin. Oncol. 1985, 3:311-315. 3. BENSON M.C., GIELLA J., WHANG I.S., BUTTYAN R., HENSLE T.W., KARP F., OLSSON C.A. Flow cytometric determination of the multidrug resistant phenotype in transitional cell cancer of the bladder: implications and applications. J. Urol., 1991, 146:982-986. 4. 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Dans certains c as, r ares il est vra i, c es progrès ont per mis la cura bilité de c erta ins cancers, dans de nombre ux autres cas, ils ont per mis l'obtention de r émissions de durée et de qualité va r iable s. De puis une diza ine d'a nnée s cepe ndant, les progrès dans la chimiothérapie anticancéreuse des tumeurs solides m arquent le pas. Ce phénom è ne ne p our r a ê tr e c i rc o nve nu q ue p ar une approche se développant selon différents axes. D'autre pa rt, par la rec he rche de nouve lle s moléc ule s et de nouveaux mécanismes d'action cytotoxiques, ainsi que par une me illeur e com préhe nsion de s m éc anisme s d'action de s drogues anti-tumorales actuellement utilisé es, ce qui devra it pe rme ttre d'en am élior er et d'en rationaliser l'utilisation. D'autre part, par l'identification et la compréhension des méca nism es molé culaires de la résistance cellulaire aux antica ncér eux. En effet, si la résista nc e à la chim iothérapie d'une tumeur est pour le c linic ien une c onsta tation globale , ce lle- ci tr ouve son origine da ns des m éca nisme s ce llulair es mutiples et com plexes. Ceux-ci peuvent exister pré alableme nt à tout contact de la tumeur avec le mé dicament, soit se développer pe ndant et malgr é le tr aitement. L'échec des protoc oles utilisés jusqu'à mainte- 392 nant pour circonvenir la résistance tumorale aux c ytosta tiques renforc e l'idé e que le développement d'une tum eur e st liée princ ipalem ent au développem ent de cellules résistantes au sein d'une population tumorale. Ces c ellules présentent un phénotype particulier leur permettant de résister à l'effet d'une ou plusieurs drogues anti-tumor ale s, ce phénotype étant relié à une ou des propriétés intrinsèque s de ces cellules. Ces propriétés sont transmises à leur descenda nc e puisqu'en r apport avec des modifications ou de s modalités d'expression différentes du génome initial. D'un point de vue phénoménologique différents méca nismes ont été identifiés à ce jour : • Défaut de disponibilité du médicament dans la cellule cancéreuse, que ce soit par diminution de l'entrée ou par augmentation de l'efflux; • Réduction de l'activation du médicament lorsqu'un métabolisme activateur est requis pour l'activité de celui-ci; • Augmentation de la toxication du médicament par des mécanismes spécifiques ou aspécifiques; • Quantité de cible augmentée ou modification qualitative de celle-ci rendant l'action du médicament inefficace; • Suractivation des mécanismes de réparation des lésions ce llulaire s (ADN nota mme nt) occ asionnée s par le médicament. A l'heure ac tue lle seuls ce rtains d'entre eux ont é té identif iés au niveau moléc ulaire. Ces études au niveau molé culaire suscitent actuelleme nt des travaux considé ra bles, a insi que l'e spoir d'utilisa tion f uture de modulateurs pharmac ologiques de ces méc anismes de r é s i s t a n c e . Ce pe nda nt, dan s un a ve nir pr oc he, il semble illusoire de pouvoir diagnostique r et circonvenir "la" ré sista nce a ux antic ancé re ux de toutes les tumeurs puisqu'à chaque médicament corr espondent de nombreux mécanismes, souve nt coexista nt à l'intérieur d'une même c ellule , e t qu'un même mécanisme peut concer ner simultané ment plusieurs mé dicame nts de familles différentes. De plus, le rôle et la modulation éventuelle de ce s mé canismes e n clinique r este totalement à éva luer. Néa nmoins, il semble actuellement justifié de soulever ce problèm e dans la pr ise e n charge thérapeutique de certaines tumeurs humaines où un mécanisme cellulaire de résistance aux cytostatiques semble largement prédominant. Il en est ainsi du phénomène dit de résistanc e multiple aux drogues (MDR) dans l'adénocarcinome du rein inopérable. L'exce lle nte re vue proposée pa r G. TH E Y E R dans c e 393 numéro sur les méc anisme s de résistance aux cytostatiques des tumeurs du tractus uro-génital chez l'homme soulève ce problème d'actualité. Rog e r L ac av e , S e r vic e d' H ist o log ie - B io log ie Tumorale, Hôpital Tenon, Paris
