Un nouveau mode d`action, des effets secondaires intéressants

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Ranexa® dans le traitement de l'angine de poitrine stable
Un nouveau mode d'action, des effets secondaires intéressants
ZURICH - Les directives actuelles
recommandent, en traitement de
première ligne de l'angine de poi-
trine stable, les bêtabloquants et
les antagonistes calciques. La rano-
lazine (Ranexa utilisée en théra-
pie «add-on » améliore de manière
significative les symptômes, la per-
formance physique et la qualité de
vie par rapport aux dérivés nitrés
à longue durée d'action, nicorandil
ou ivabradine, comme le confirme
une méta-analyse actuelle'. Le
Dr Christophe Wyss, PD, Clinique
des Maladies du Coeur Hirslanden,
Zurich, répond aux questions sur
la ranolazine.
7Pour quels patients la ranolazine
est-elle indiquée?
La ranolazine est indiquée comme
thérapie d'appoint dans le traitement
symptomatique de l'angine de poitrine
stable (au même titre que les bêtablo-
quants et les antagonistes calciques),
chez les patients insuffisamment
contrôlés par un traitement de premier
choix ou qui ne le tolèrent pas.
7Comment agit la ranolazine sur
l'angine de poitrine?
On suppose une inhibition du cou-
rant sodique tardif dans les cellules
cardiaques, ce qui induit une dimi-
nution intracellulaire de l'accumula-
tion de sodium et de la surcharge en
calcium, et au final, une réduction du
déséquilibre ionique en cas d'isché-
mie. La réduction de la surcharge en
calcium intracellulaire devrait amé-
liorer la relaxation myocardique, ce
qui peut s'avérer intéressant en cas
de dysfonction diastolique. Les cou- prévenir ces effets indésirables,
rants ioniques modifiés pourraient en il est recommandé d'augmenter
progressivement la dose à partir de
Interview: 375 mg.
Le Dr
Christophe ,Que faut-il savoir sur les inter-
Wyss, PD actions?
Clinique des Il convient de bien connaître
Maladies du Coeur
Hirslanden, Zurich les possibles interactions avec le
Photo: màd cytochrome CYP3A4 et le trans-
porteur P-glycoprotéine (P-gp),
car la ranolazine est un substrat
du cytochrome CYP3A4 et de la
7La ranolazine influence-t-elle les P-gp. L'association à de puissants
paramètres hémodynamiques? inhibiteurs du CYP3A4 est par
Les effets décrits ne sont pas, de prime ex. clairement contre-indiquée, et
abord, de type hémodynamique. Sous sous traitement par inducteurs du
ranolazine seule, la fréquence car- CYP3A4 tels que rifampicine, div.
diaque baisse en moyenne de 2 bat- antiépileptiques et millepertuis, il
tements/min et la pression artérielle ne faut pas débuter de traitement
systolique de 3 mmHg, soit un effet Par la ranolazine. Il faut également
cliniquement négligeable. penser aux interactions avec le dil-
tiazem, le vérapamil, qui peuvent
'Qu'en est-il du profil de sécurité plus que doubler les taux plasma-
et de tolérance de la ranolazine? tiques de la ranolazine, la simva-
Si les contre-indications et inter -ac- statine (limiter la dose à 20 mg),
tions sont scrupuleusement respec- l'atorvastatine et la digoxine (sur-
tées, la ranolazine est de manière veiller l'effet).
générale un médicament sûr. Les
effets indésirables (tels que nausée, 7Comment et jusqu'à quelle dose
vertige, céphalée, asthénie) sont gé- maximale faut-il doser, resp. titrer
néralement légers à modérés et se la ranolazine?
développent souvent dans les deux La dose initiale recommandée est
premières semaines de traitement, de 375 mg deux fois par jour. Après
de sorte qu'on identifie rapidement 2 à 4 semaines, la dose devrait être
une éventuelle intolérance et qu'on passée à 500 mg deux fois par jour,
peut réagir rapidement en rédui- puis selon la réponse obtenue, aug-
sant la dose. Les effets indésirables mentée jusqu'à la dose maximale de
sont plus probables chez les sujets 750 mg deux fois par jour. Une titra-
âgés, en cas de dysfonction rénale tion particulièrement prudente est
ou de faible poids corporel. Pour recommandée chez les sujets âgés, en
outre expliquer l'influence positive en
cas d'arythmie.
Interview:
Le Dr
Christophe
Wyss, PD
Clinique des
Maladies du Coeur
Hirslanden, Zurich
Photo: màd

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cas de trouble des fonctions rénale et
hépatique, de faible poids corporel,
d'interactions potentielles et de sur-
venue d'effets indésirables douteux.
7Chez quels patients la ranolazine
est-elle contre-indiquée?
Les contre-indications concernent
l'hypersensibilité à la substance
active ou à l'un des autres compo-
sants, les troubles de la fonction
rénale sévères (clairance de la créa-
tinine < 30 ml/min) et les troubles
de la fonction hépatique modérés et
sévères. Est aussi contre-indiquée,
comme décrit, l'utilisation concomi-
tante d'antiarythmiques de classe la
ou de classe III. Un traitement d'ap-
point par amiodarone est toutefois
possible.
7Peut-on associer la ranolazine à
d'autres médicaments?
C'est en effet possible, comme le
confirment les études. L'association
de la ranolazine à d'autres médica-
ments, même en cas de diabète, d'in-
suffisance cardiaque ou de maladie
pulmonaire obstructive, n'influence
pas le taux d'événements indési-
rables.
7Les directives actuelles recom-
. mandent la ranolazine comme
médicament de 2e choix directement
après les bêtabloquants et/ou les
anticalciques. Qu'en pensez-vous?
Cette classification me semble tout à
fait adéquate. Mais il existe aussi de
données positives pour la monothé-
rapie par ranolazine. A mon sens, la
ranolazine doit être envisagée assez
tôt pour les patients ayant une into-
lérance hémodynamique. En Suisse,
la ranolazine est indiquée pour
le traitement symptomatique de
l'angine de poitrine stable.
7En quoi la ranolazine se dé-
marque-t-elle des autres subs-
tances anti-angineuses, resp. anti-
ischémiques ?
Son mode d'action se situe au niveau
du métabolisme cellulaire et non au
niveau hémodynamique, avec des
effets secondaires intéressants, sur le
rythme par exemple.
7Peut-on également utiliser la
ranolazine chez les diabétiques
ou les patients de plus de 70 ans?
Les patients âgés peuvent justement
particulièrement tirer bénéfice de la
ranolazine du fait de son faible effet
hémodynamique, effet qui peut à cet
âge s'avérer très limitant. Il convient
toutefois d'être très prudent dans la
titration.
Les diabétiques présentent des
effets secondaires positifs. Il a même
été obtenu sous ranolazine des ef-
fets encore meilleurs en cas de taux
d'HbAic élevés que chez des patients
diabétiques bien contrôlés 2.
7Quelles sont vos conclusions sur
la ranolazine?
Le mode d'action de la ranolazine se
différencie clairement des autres mé-
dicaments utilisés dans le traitement
classique des maladies symptoma-
tiques coronariennes. Sa prise a une
influence quasi nulle sur le pouls et
la pression artérielle. L'action sur le
métabolisme cellulaire s'accompagne
d'effets secondaires intéressants, tels
qu'un éventuel effet lusitrope positif
en cas d'insuffisance cardiaque avec
fraction d'éjection ventriculaire pré-
servée (HFpEF) 3, une augmenta-
tion de la réserve de flux coronarien
(CFR) en cas de trouble de la micro-
circulation ou un effet stabilisateur
du rythme en cas de fibrillation
auriculaire 5. Je pense que c'est une
substance qui fera encore beaucoup
parler d'elle.
Références
1. Belsey Jet al. Relative efficacy of antianginal
drugs used as add-on therapy in patients with
stable angina: A systematic review and meta-
analysis. Eur J Prev Cardiol. 2015 Jul;22(7):
837-48
2. Arnold SV et al. Glucose-Lowering Medi-
cations and Angina Burden in Patients with
Stable Coronary Disease: results from the Type
2 Diabetes Evaluation of ranolazine in Subjects
With Chronic Stable Angina (TERISA) Trial. Am
Head J. 2015 Oct; 170(4): 753-759.e2
3. Boden WE. Ranolazine and its anti-ischemic
effects: revisiting an old mechanistic para-
digm anew? J Am Coll Cardiol. 2010 Sep 14;
56(12): 943-5
4. Tagliamonte E et al. Effects of ranolazine on
noninvasive coronary flow reserve in patients
with myocardial ischemia but without obs-
tructive coronary artery disease. Echocardio-
graphy. 2015 Mar; 32(3): 516-21
5. Scirica BM et al. Effect of ranolazine on atrial
fibrillation in patients with non-ST elevation
acute coronary syndromes: observations from
the MERLIN-TIMI 36 trial. Europace. 2015 Jan;
17(1): 32-7

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Information professionnelle abrégée Ranexae
C: Cpr ret avec 375 mg, 500 mg et 750 mg ranolazine. I: Traitement symptomatique des patients atteints d'angor stable mal contrôlés ou
intolérants aux antiangoreux de première intention. P: Posologie initiale : 375 mg bid titration après 2 4 semaines vers 500 mg bid dose
maximale recommandée de 750 mg bid. Cl: Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients, insuffisance rénale sévère, insuffisance
hépatique modérée ou sévère, co-médication avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou avec des antiarythmiques de Classe la ou III autres
que l'amiodarone. PR: Co-médication avec des inhibiteurs modérés du CYP3A4 ou de la P-gp, insuffisance hépatique légère, insuffisance rénale
légère à modérée, sujet âgé, patients à faible poids corporel, insuffisance cardiaque congestive modérée à sévère, allongement de l'intervalle QT.
IA: Inhibiteurs du CYP3A4 ou de la P-gp, inducteurs du CYP3A4, inhibiteurs du CYP2D6, substrats du CYP2B6, métoprolol, digoxine, simvastatine.
Il existe un risque théorique d'interaction pharmacodynamique et d'augmentation du risque potentiel d'arythmie ventriculaire en cas d'association
de la ranolazine avec d'autres médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc. El: Vertiges, céphalées, troubles gastro-intestinaux, asthénie,
angio-dème. E: Cpr ret avec 375 mg, 500 mg et 750 : 60 et 100, admis par les caisses-maladie (B). Pour les informations détaillées consultez
SVP www.swissmedicinfo.ch. A. Menarini SA, 8052 Zurich. V.02