Pathoge´nie des douleurs de la pancre´atite chronique

Pathoge´nie des douleurs
de la pancre´atite chronique
Bien que la douleur soit le
sympt^ ome le plus fr equent de
la pancr eatite chronique (PC), son
traitement reste empirique notam-
ment parce que ses m ecanismes sont
multifactoriels et mal connus [1].Pr es
de 90 % des patients sont doulou-
reux et ce sympt^ ome est la principale
cause d’hospitalisation. En outre, la
douleur peut notamment ^ etre source
d’invalidit e, d’addiction aux opioı¨des,
d’alt eration de la qualit e de vie [2],de
malnutrition et de probl emes socio-
economiques majeurs [1] Contraire-
ment  a d’autres douleurs chroniques,
le caract ere intermittent (type A) ou
permanent (type B) de la douleur
semble impacter davantage sur la
qualit e de vie que son intensit e. Les
patients qui ont une douleur conti-
nue auraient une moins bonne
qualit e de vie, plus d’invalidit e, et
auraient davantage recours au
syst eme de sant e que ceux qui ont
HEPATO
y
GASTRO
et Oncologie digestive
Tir es  a part : L. Bucchini
Pour citer cet article : Bucchini L, Rebours V, L evy P. Pathog enie des douleurs de la pancr eatite
chronique. H epato Gastro 2014 ; 21 : 288-302. doi : 10.1684/hpg.2014.1003
R esum e
Les m ecanismes de la douleur de la pancr eatite chronique (PC) sont encore mal
compris et l’origine de la douleur d’un patient donn e est difficile  ad eterminer.
Il en r esulte que le traitement est souvent empirique et peu efficace.
Classiquement, la douleur est reli ee  a des anomalies morphologiques, trouv ees
a l’imagerie. Pourtant, sauf en pr esence de complications, il n’existe pas de
corr elation entre les modifications morphologiques et la s ev erit e de la douleur. La
litt erature montre que la douleur de PC est multifactorielle et implique des
facteurs p eriph eriques et centraux. En particulier, les modifications neuronales
semblent jouer un r^ ole important. Aussi, il semble important de changer de
paradigme pour am eliorer la prise en charge de la douleur et opter pour une
vision plus neurobiologique que li ee aux modifications anatomiques.
nMots cl es : douleur, pression, isch emie, chol ecystokinine, inflammation, pancreatic neuritis,
sensibilisation centrale, contr^ oles descendants, douleur neuropathique
Abstract
The pain mechanisms of chronic pancreatic (CP) are poorly understood and in
most patients, the source of the pain remains unknown. Hence, the treatment is
often insufficient and empirical. Traditional theories on the pain in CP have
invoked obvious anatomical changes of the pancreas. However, except in cases
of complication, no significant correlation has been found between the degree
of morphological changes and the severity of pain. According to our current
knowledge, pain in CP involves a variety of factors, both central and peripheral. In
particular, neural remodelling and changes in the central nervous system seems
to play an important role in the pain in CP. Hence, we should change of paradigm
to improve the management of pain of CP and focus on neurobiological changes
rather than anatomic changes.
nKey words: pain, pressure, ischemia, cholecystokinin, inflammation, pancreatic neuritis,
central sensititization, descending control, neuropathic pain
Pathophysiology of pain
in chronic pancreatitis
Laurent Bucchini, Vinciane Rebours,
Philippe L evy
H^ opital Beaujon,
100, boulevard du g en eral Leclerc,
92110 Clichy Cedex,
France
e-mail : <laurent.bucchini@wanadoo.
fr>
doi: 10.1684/hpg.2014.1003
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ini-revueM
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une douleur intermittente [3]. Le type, la s ev erit edela
douleur ainsi que la r eponse  alath erapeutique peuvent
varier dans le temps [4].
‘‘ Le caracte`re, intermittent ou permanent,
de la douleur impacte davantage
sur la qualite´ de vie que son intensite´ ’’
Nous exposons ici les th eories expliquant la douleur
de la PC avant d’envisager dans une seconde revue  a
paraı
ˆtre les moyens th
erapeutiques nouveaux qui en
d ecoulent
‘‘ Les patients qui ont une douleur continue
ont une moins bonne qualite´ de vie que
ceux qui ont une douleur intermittente’’
The´orie «me´canistique »de la douleur
Auparavant, il  etait suppos e que la douleur chronique de la
PC r esultait principalement de l’hyperpression parenchy-
mateuse, secondaire  a l’obstruction canalaire par la fibrose
ou des calculs. Une  etude ancienne montrait chez l’homme
une forte corr elation entre la pression et la douleur,
sugg erant que l’hyperpression parenchymateuse serait
a l’origine de l’activation des nocicepteurs intra-
pancr eatiques [5].
Les stimuli de ces nocicepteurs sont, notamment,
l’isch emie, l’inflammation, la chaleur, la tryspine [4]. Par
contre, le lien entre l’hyperpression et la douleur reste
incertain [6]. Plusieurs hypoth eses, non mutuellement
exclusives, ont  et e emises pour tenter d’expliciter cette
relation. Il a  et e suppos e que l’obstruction canalaire
pourrait entraı
ˆner la sortie d’enzymes pancr
eatiques par le
bord lat ero-basal de la cellule acinaire, et non apicale [7].Il
en r esulterait une extravasation d’enzymes pancr eatiques
dans l’interstitium cellulaire qui induirait une inflammation
[8] et activerait les nocicepteurs.
Il a  egalement  et epr esum e que l’activation des nocicep-
teurs passerait par la survenue d’une isch emie du tissu
pancr eatique qui entraı
ˆnerait la production de radicaux
libres.
D’autres hypoth eses ont  et e emises, telle que la survenue
de l’ equivalent d’un « syndrome compartimental ». Ce
syndrome surviendrait en raison de la fibrose du paren-
chyme et de la capsule p eripancr eatique.  A l’image du
syndrome de loge musculaire, une acidose pourrait
survenir et activer les nocicepteurs. Cette hypoth ese ne
repose que sur des mod eles animaux et n’a jamais  et e
reproduite chez l’homme [6].
‘‘ La douleur de la pancre´ atite chronique
ne saurait se re´sumer a` des proble`mes
d’hyperpression’’
Les limites d’une the´orie purement
«me´canistique »
Des  etudes plus r ecentes ont mis en  evidence une
augmentation de la pression parenchymateuse chez les
sujets ayant une PC, par rapport  a celles de sujets t emoins,
mais elles n’ont pas montr e de relation entre la pression et
la douleur [7].
De plus, il n’existe pas de corr elation entre les modifications
morphologiques (dilatations, obstacles, ou strictions cana-
laires) et la s ev erit e de la douleur [9]. Les nouvelles
techniques d’imagerie (IRM de diffusion) ne permettent
pas davantage de corr eler l’intensit e de la douleur avec le
degr e de fibrose ou d’atrophie de la glande [10]. Une
imagerie pancr eatique quasi normale (« minimal
change ») ne permet donc pas de remettre en cause la
pr esence et la s ev erit e des douleurs chroniques ressenties
[7].
Ces constatations ont conduit  a chercher d’autres origines
a la douleur chronique que les modifications canalaires et
l’hyperpression. [2].
Par ailleurs, les r esultats de ces derni eres  etudes devraient
aussi amener le clinicien  a s’interroger sur la pertinence de
traitements principalement fond es sur les seules anomalies
anatomiques [10]. Cette attitude pourrait conduire  a des
approches trop invasives [2].
‘‘ Hormis en cas de complications, il n’existe
pas de corre´lation entre les anomalies
morphologiques du pancre´as, retrouve´es
a` l’imagerie, et l’intensite´ de la douleur.
Des changements minimes, a` l’imagerie,
ne permettent pas de remettre en cause l’intensite´
de la douleur ressentie’’
L’abandon partiel de la the´orique
me´canistique
Les th eories actuelles de la pathog enie de la douleur
chronique s’appuient davantage sur une vision « neuro-
biologique » qui n’est pas incompatible avec l’ancienne
conception « m ecanistique » [2]. Au contraire, une
meilleure compr ehension de la pathog enie de la douleur
pourrait faire le lien entre la « neuropathie pancr eatique »
(voir plus loin) et les th eories purement m ecaniques.
Toutefois, les donn ees neurobiologiques disponibles
pr esentent plusieurs limitations. De nombreux travaux
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sont issus de la pancr eatite aigu€ e (PA) et ont  et e extrapol es
a la PC. En outre, les  etudes chez l’animal s’appuient
fr equemment sur des mesures indirectes de la nociception,
telles que l’hyperalg esie pari etale (douleur r ef er ee) ou
des changements non sp ecifiques du comportement de
l’animal [2].
‘‘ Nos connaissances sur la physiopathologie
de la douleur de la pancre´ atite chronique
sont issues de travaux dont certains sont difficiles
a` extrapoler en clinique humaine’’
Rappel sur la transmission
de l’information douloureuse
Pour mieux comprendre les th eories actuelles, il est
n ecessaire de faire un rapide rappel sur l’innervation
nociceptive du pancr eas. Un stimulus nociceptif intra-
pancr eatique va stimuler un r ecepteur  a la douleur, ou
nocicepteur. Le plus  etudi e, et le plus important, est le
transient receptor potential vanilloid 1 (TRPV1). Un autre
nocicepteur, le protease-activated receptor-2 (PAR-2), a
egalement un r^ ole important.
Apr es int egration et transduction du stimulus douloureux
par le nocicepteur, il se produit une d epolarisation si
l’intensit e du stimulus est suffisante. Le signal est ensuite
v ehicul e dans les fibres peu, ou pas, my elinis ees (fibres-C et
fibres A-delta) du premier neurone (dit de premier ordre)
qui v ehicule la nociception jusqu’au plexus cœliaque sans
qu’il y ait de synapse  a ce niveau.
Puis, le signal nociceptif gagne le corps cellulaire de ce
premier neurone qui est dans le ganglion spinal situ e entre
T5 et T9. Ensuite, ce premier neurone fait synapse au
niveau de la corne dorsale m edullaire [7].
Les neurom ediateurs impliqu es dans la transmission
synaptique sont notamment, le glutamate, la substance
P (SP), la calcitonin gene-related peptide (CGRP) et le brain
derived neurotrophic factor (BDNF). Leurs principaux
r ecepteurs sont respectivement, le N-methyl-D-aspartate
(NMDA), le NK-1, la calcitonin receptor-like receptor
(CRLR), le tropomyosin receptor kinase B (TrkB). Ces
r ecepteurs sont exprim es au niveau post-synaptique sur les
neurones m edullaires (dit de second ordre) comme le
montre la figure 1. Nous verrons plus loin les implications
th erapeutiques de ces connaissances sur ces neu-
rom
ediateurs et leurs r ecepteurs.
Tr es sch ematiquement, le neurone de second ordre se
projette, via les voies spinothalamiques, sur le thalamus.
A ce niveau, un troisi eme neurone se projette en
particulier sur le cortex somato-sensoriel et le syst eme
limbique, produisant respectivement, la sensation physique
de douleur et la r eponse  emotionnelle (la souffrance)
[4].
Il est  a noter que les aff erences nociceptives du pancr eas se
projettent  egalement sur des neurones, dits convergents,
qui rec¸oivent  egalement des aff erences sensitives pro-
venant de zones somatiques pr ecises. Il s’agit du principe
de convergence viscero-somatique. En particulier, les
aff erences sensitives du dermatome Th10 se projettent
sur les m^ emes « neurones m edullaires convergents » que
les aff erences nociceptives pancr eatiques. Ce ph enom ene
de convergence explique le ph enom ene de douleur
visc erale projet ee (ou r ef er ee). En raison de la convergence
sur des neurones m edullaires communs, la douleur
visc erale est perc¸ue par le cortex comme si elle provenait
de la zone pari etale. Nous verrons plus loin que cette
convergence viscero-somatique a  et e utilis ee pour explorer
l’excitabilit e des neurones centraux (neurones de second et
de troisi eme ordre)
La figure 2 illustre ce ph enom ene.
Par ailleurs, il existe au niveau m edullaire une superposi-
tion des projections sensitives de visc eres voisins.
Sur la figure 2, des neurones convergents m edullaires
rec¸oivent,  a la fois, des aff erences provenant du
pancr eas et de l’œsophage. On parle de convergence
visc ero-visc erale entre ces deux visc eres voisins [12]. Nous
verrons plus loin une application de cette notion.
Il existe  egalement une projection des neurones de premier
ordre sur les neurones du syst eme sympathique [13].
‘‘ Le phe´nome`ne de douleur re´fe´re´e
(projete´e) est lie´a` la convergence
sur des neurones me´dullaires identiques
(«neurones convergents »), d’affe´rences
nociceptives provenant a` la fois, d’un visce`re
donne´ et d’un territoire somatique pre´cis’’
Roˆle de la chole´cystokinine (CCK)
dans la douleur
L’hyperpression pourrait r esulter d’obstacles canalaires
mais aussi d’une  el evation de la CCK qui est fr equente en
cas de PC. La s ecr etion de CCK est stimul ee par le « CCK-
releasing peptide », qui est une prot eine intraluminale,
d egrad ee par la s erine prot ease. En cas de PC, la baisse
d’activit e de la prot ease induit une moindre d egradation de
la CCK-releasing peptide, ce qui va augmenter le taux de
CCK. Il pourrait en r esulter une hyperstimulation du
pancr eas par la CCK, conduisant  a une  el evation des
pressions tissulaires [14].
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La douleur induite par la CCK pourrait aussi ^ etre secondaire
a son « action centrale ». En effet, la CCK poss ede
un r ecepteur dans le syst eme nerveux central, situ eau
niveau de l’area postrema (plus connu sous le nom de
centre de vomissement). En raison de l’absence de barri ere
h emato-enc ephalique, la CCK peut se lier facilement  a son
r ecepteur et exercer une action pro-nociceptive pouvant
majorer la perception douloureuse [7]
L’hypoth etique action antalgique des enzymes pancr eati-
ques, en dehors de toute insuffisance pancr eatique
exocrine, passerait par une d egradation plus importante
de la CCK-releasing peptide, diminuant ainsi la production
de CCK.
En raison de ce m ecanisme suppos e, seules les enzymes
pancr eatiques non gastro-prot eg ees pourraient poss eder
une action antalgique car elles peuvent agir au niveau du
duod enum sur la CCK-releasing peptide et abaisser le
taux de CCK. Acontrario, les enzymes pancr eatiques
gastro-prot eg ees peuvent agir seulement au niveau
du j ejunum, voire de l’il eon et ne peuvent avoir une
action sur la CCK-releasing peptide. Les seuls essais
randomis es contr^ ol es, et de qualit e, ayant montr e
une action antalgique, utilisaient des enzymes non
gastro-prot eg ees [14]. Toutefois, l’effet antalgique des
enzymes pancr
eatiques, m^ eme non gastro-prot eg ees,
reste hypoth etique.
Relais
Transduction du signal
Ganglion spinal
Ca2+
Ca2+
Na+
A
B
H+
Ca2+
PKC
TrkB
BDNF
Glutamate
Src
NMDA
NK1
CRLR
CGRP
Médiateurs de l'inflammation
5-HT BK ATP NGF
TrkA
P2X3
EP
PKC PLC
PKA Chaleur
TRPV1
TTXr
Activation d'un nocicepteur
du pancréas
Pancréas
Moelle épinière
B1/B2
PGE2
SP
Corne dorsale médullaire
Partie présynaptique
du neurone
de premier ordre
Figure 1.  A partir du pancr eas, le signal nociceptif est v ehicul e jusque dans le ganglion spinal qui contient le corps du premier neurone, dit « de
premier ordre ». Ce neurone va rejoindre la corne dorsale de la moelle  epini ere o u se trouve la premi ere synapse avec le second neurone, dit « de
second ordre ». Au niveau de la synapse, les neurom ediateurs impliqu es sont notamment, le glutamate, la substance P (SP), la calcitonin gene-
related peptide (CGRP) et le brain derived neurotrophic factor (BDNF). Leurs principaux r ecepteurs sont respectivement, le N-methyl-D-aspartate
(NMDA), le NK-1, la calcitonin receptor-like receptor (CRLR), le tropomyosin receptor kinase B (TrkB). Ces r ecepteurs sont exprim es au niveau post-
synaptique sur les neurones m edullaires (de second ordre). Le couple glutamate/NMDA joue un r^ ole essentiel dans la sensibilisation centrale.
Permission obtained for panel a from Nature Publishing Group#Marchand, F. et al.Nat Rev Neurosci 2005 ; 6 : 521-32.
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L’action antalgique de l’octr eotide passerait  egalement par
la diminution des taux de CCK mais les r esultats des essais
sont contradictoires et cette mol ecule reste peu utilis ee [7].
Plusieurs  etudes montrent une action de la CCK dans la
douleur. Chez le rat, des antagonistes des r ecepteurs de la
CCK diminuent la douleur de la pancr eatite aig€ ue (PA).
Chez l’homme, un antagoniste (loxiglumide) a  egalement
montr e une efficacit e dose-d ependante dans les
acc es douloureux de PC et dans la PA, lors d’un essai
multicentrique randomis e contr^ ol e[7].
‘‘ L’action antalgique, hypothe´tique,
des enzymes pancre´atiques sous forme
non gastro-prote´ge´es, en dehors de toute insuffi-
sance pancre´atique, passerait par l’abaissement
de la chole´cystokinine’’
L’inflammation chronique au cours
des pancre´atites chroniques
Physiopathologie de l’inflammation chronique
Au sein de la cellule acinaire, les enzymes pancr eatiques
sont sous forme de pro-enzymes (zymog ene), inactives.
Une fois secr et e, le trypsinog ene (une zymog ene) est
transform e dans le duod enum en trypsine active par
l’ent erokinase duod enale. Ce m ecanisme d’activation
extra-pancr eatique prot ege la glande du risque « d’auto-
digestion ».
Le concept, qui pr evaut actuellement, postule que cette
« autodigestion », ou activation pr ematur ee du trypsi-
nog ene intra-acinaire, constituerait la premi ere  etape de la
pancr eatite aigu€ e (PA) et de l’inflammation (figure 3). Cette
activation pr ematur ee du trypsinog ene a  et e mise en
evidence par de multiples  etudes mais il n’a jamais  et e
prouv e qu’il s’agissait d’un m ecanisme causal de la
pancr eatite.
Par analogie avec la PA, l’activation intrapancr eatique
du trypsinog ene a  egalement  et e consid er ee comme
le m
ecanisme causal, initial, de la PC et de l’inflammation
chronique de la glande. Cependant, de r ecents
travaux chez des souris, g en etiquement d epourvues
de la possibilit ed’activerpr ematur ement le trypsi-
nog ene, sugg erent que la r eponse inflammatoire, en
particulier l’activation de la voie du nuclear factor
kappa b (NF-kb), pourrait ^ etre d eclench ee par diff erents
stimuli (alcool, tabac, auto-immunit e...), ind ependa-
mment de l’activation intra-acinaire du trypsinog ene
(figure 4).
La permanence de l’exposition au stimulus conduirait  ala
chronicisation de l’inflammation et  a l’obtention d’une PC.
Il d ecoule de cette hypoth ese que l’arr^ et du stimulus causal
(tabac, alcool, hyperpression canalaire, exposition  ala
bile, etc.) pourrait entraı
ˆner une r
eversion des l esions
pancr eatiques, au moins aux stades pr ecoces, comme cela
a et e montr e chez le rat expos e a l’alcool.
Cependant, l’exposition  a un stimulus ne peut suffire  a
induire une inflammation chronique du pancr eas. La
survenue d’une PC implique  egalement de complexes
inter-relations entre des facteurs environnementaux et
g en etiques.
La persistance de l’activation de la voie du NF-Kb a
egalement  et e retrouv ee chez l’homme. Au-del a d’une
VAS
VAS
0.1 Hz
0.3 Hz
Figure 2. Convergence visc ero-somatique et convergence visc ero-
visc erale. Douleur r ef er ee (projet ee) : les fibres en gris fonc e sont les
aff erences sensitives provenant de la zone somatique r ef er ee,
correspondant  a la paroi abdominale haute. Ces fibres se projettent
sur les m^ emes « neurones convergents » m edullaires que les fibres
aff erentes, en noir, provenant du pancr eas. Les influx nociceptifs du
pancr eas seront interpr et es par le cortex comme s’ils provenaient de la
zone somatique. Hyperalg esie visc ero-visc erale et somato-visc erale :
en cas de sensibilisation centrale spinale, secondaire  a une pancr eatite
chronique, il existe une hyperexcitabilit e des neurones qui sont situ es,
sur le sch ema, dans la zone  etoil ee blanche m edullaire. Cette zone
correspond  a la projection des influx nociceptifs pancr eatique. (NB :
Comme il est pr ecis e dans le texte, cette hyperexcitabilit e peut se
g en eraliser aux diff erents niveaux m edullaires en cas de sensibilisation
des neurones, dits « de troisi eme ordre », supra-spinaux, conduisant 
a
une sensibilisation centrale supra-spinale ou corticale). Dans cette
illustration, les aff erences d’autres organes, comme l’œsophage, ont
des terminaisons communes avec les aff erences du pancr eas sur des
« neurones convergents » m edullaires, situ es, sur l’illustration, au
niveau de la zone  etoil ee blanche. On peut supposer que la
sensibilisation centrale d’origine pancr eatique se refl etera dans les
r eponses aux stimulations œsophagiennes. De m^ eme, sur le sch ema,
l’hyperexcitabilit e neuronale, li ee  a la sensibilisation centrale induite
par la pancr eatite chronique, se traduit par une augmentation de la
surface de la zone somatique r ef er ee dont les aff erences sont colori ees
en blanc et gris clair sur la zone abdominale haute. En bas  a gauche, le
ph enom ene de sommation temporelle (« wind-up » chez l’animal) est
illustr e par la r ep etition de stimulations d’intensit e identiques qui induit
une int egration corticale de la douleur avec une augmentation de la
douleur, repr esent ee, en noir, par les r esultats de la mesure de l’ echelle
visuelle analogique (VAS). Source : Drewes AM, Krarup AL, Detlefsen
S, et al. Pain in chronic pancreatitis: the role of neuropathic pain
mechanisms. Gut 2008 ; 57 : 1616-27.
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