Cancer du pancre´as et diabe`te

Cancer du pancre´as
et diabe`te
Le cancer du pancr
eas (CP) est,
avec environ 10 000 nouveaux
cas chaque ann ee en France, le
deuxi eme cancer digestif en inci-
dence apr es le cancer colorectal.
L’identification de facteurs de risque
et de diagnostic pr ecoce sont des
enjeux majeurs, dans le but respec-
tivement d’ eviter ou de ralentir la
carcinogen ese pancr eatique et de
prendre en charge le CP  a un stade
pr ecoce, potentiellement curable. Les
principaux facteurs  etiologiques sont
r esum es dans le tableau 1. Le diab ete
sucr e (DS) est un facteur de risque
plus discut e.
Il est difficile d’ etablir si le DS,
fr equemment observ e chez les mala-
des ayant un CP, est une manifesta-
tion clinique pr ecoce ou un facteur
de causalit e de ce cancer. Un DS est
HEPATO
y
GASTRO
et Oncologie digestive
Tir es  a part : P. Hammel
Pour citer cet article : de Mestier L, Neuzillet C, Volet J, Bouch e O, Hammel P. Cancer du
pancr eas et diab ete. H epato Gastro 2013 ; 20 : 87-94. doi : 10.1684/hpg.2013.0833
R esum e
L’ad enocarcinome du pancr eas (CP) est l’un des cancers de plus mauvais
pronostic. Le diab ete sucr e (DS) en est un facteur causal discut e, pouvant ^ etre
consid er e a la fois comme cause et cons equence du CP. Il convient de distinguer
deux formes de diab ete : le DS  evoluant de longue date qui entraı
ˆne un sur-
risque mod er e du risque de CP ; le DS paran eoplasique d^ u au CP, apparaissant
peu de temps avant le diagnostic du cancer. La pr esence d’un DS serait un facteur
pronostique p ejoratif chez les malades atteints d’un CP. Il existe des arguments
scientifiques indiquant que la metformine, antidiab etique d’utilisation courante,
pourrait exercer une action antitumorale propre, par des m ecanismes encore non
elucid es.
nMots cl es : cancer du pancr eas, diab ete sucr e, pronostic, diagnostic, metformine
Abstract
Pancreatic cancer (PC) is one of the most fatal cancers. Whether diabetes mellitus
(DM) is a causal factor as well as it could be considered as a consequence of PC is
still a matter of debate. Two forms of DM must be distinguished: long-standing
DM associated to a moderatly increased risk of PC ; and DM as a consequence of
PC (i.e., paraneoplastic), which often onsets before the diagnosis of PC. DM
might be a factor of poor prognostis. There are scientific arguments indicating
that metformin, a frequently used antidiabetic drug, might have proper
antitumoral action, through ill-understood mechanisms.
nKey words: pancreatic cancer, diabetes mellitus, prognosis, diagnosis, metformin
Pancreatic cancer and
diabetes mellitus
Louis de Mestier
(1)
, Cindy Neuzillet
(2)
,
Julien Volet
(1)
, Olivier Bouch e
(1)
,
Pascal Hammel
(2)
1
H^ opital Robert Debr e,
service d’h epato-gastroent erologie
et d’oncologie digestive,
Reims,
France
2
H^ opital Beaujon,
P^ ole des maladies de l’appareil digestif,
service de gastroent erologie
et pancr eatologie,
100 boulevard du G en eral Leclerc,
92110 Clichy, France
e-mail : <[email protected]>
Abre´viations
DS diab ete sucr e
CP cancer du pancr eas
IGF-1 insulin-like growth factor de
type 1
RCPG r ecepteur coupl es  a une pro-
t eine G
mTOR mammalian target of rapa-
mycin
doi: 10.1684/hpg.2013.0833
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ini-revueM
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en effet pr esent chez 60 %  a 81 % des patients atteints
de CP, apparaissant dans plus de 85 % des cas dans les 2
ann ees pr ec edant le diagnostic ou pendant la prise en
charge du CP [1, 2]. Alors qu’un DS  evoluant de longue
date semble ^ etre un facteur de risque de CP, le DS
d’installation r ecente en serait plut^ ot une manifestation
r ev elatrice. Les facteurs de confusion sont toutefois  a
prendre en compte : les malades diab etiques ayant un CP
sont plus ^ ag es, plus souvent fumeurs, ont un indice de
masse corporelle plus  elev e et plus d’ant ec edents familiaux
de CP que les sujets non-diab etiques atteints de CP [1, 2].
Par ailleurs, les retards au diagnostic de DS et  a moindre
degr e de CP ne permettent pas toujours de d eterminer la
chronologie exacte de survenue de ces affections.
Le diabe`te sucre´ est-il un facteur
de risque du cancer du pancre´as ?
Le DS pourrait entraı
ˆner des alt
erations m etaboliques,
hormonales et immunologiques favorisant le CP [3].
L’administration in vitro d’insuline ou d’insulin-like growth
factors favorisait la croissance de nombreuses lign ees
cellulaires de CP humaines et animales [3]. La prolif eration
de la lign ee cellulaire MiaPaCa2 (CP humain)  etait favoris ee
par l’hyperglyc emie et de l’hyperinsulin emie, bien que
l’effet de l’hyperglyc emie  etait d ependant de l’insuline et
ne pouvait ^ etre observ e qu’en pr esence de cette hormone
[4]. Il a  egalement  et e sugg er e que le DS pouvait accroı
ˆtre
le risque de CP par l’interm ediaire d’une augmentation du
stress oxydatif et de la r eponse inflammatoire [3].
Diverses  etudes ont sugg er e que le risque de d evelopper un
CP est multipli e par deux chez les diab etiques en
comparaison avec les sujets non diab etiques. Li et al. [5]
ont rapport e que le risque de d evelopper un CP  etait de 1,8
(IC 95 % [1,5-2,1]) chez les diab etiques quelle que soit
la dur ee d’ evolution, y compris apr es plus de 15 ans
d’
evolution du DS (HR 1,4 ; IC 95 % [1-2]). Les r esultats les
plus pertinents proviennent de m eta-analyses [6-8]
(tableau 2). Un argument en faveur d’une relation de
causalit e entre DS et CP serait l’existence d’une corr elation
entre dur ee d’exposition au DS et risque de d evelopper un
CP, ce que peu d’ etudes ont mis en  evidence.
‘‘ Le risque de de´velopper un ade´nocarci-
nome pancre´atique est multiplie´ par deux
chez les diabe´tiques en comparaison avec
les sujets non diabe´ tiques’’
Tr es peu des  etudes sus-cit ees ont pris en compte la
possibilit e d’un biais de confusion li e alapr esence d’une
pancr eatite chronique. En effet, 1) la pancr eatite chronique
est un facteur de risque de CP et 2) le DS est une
complication fr equente de la pancr eatite chronique (30 %
a 15 ans d’ evolution). Dans l’ etude r ecente de Brodovicz
et al. [9], les effets respectifs du DS et de la pancr eatite
chronique sur le risque de d evelopper un CP se
potentialisaient. La pr esence d’un DS, d’une pancr eatite
chronique et des deux facteurs combin es correspondaient
respectivement  a des HR de 2,84 (IC 95 % [2,52-3,21]),
2,29 (IC 95 % [0,95-5,70)] et 12,1 (IC 95 % [6,02-24,4]),
Tableau 1. Principaux facteurs e´ tiologiques
du cancer pancre´ atique.
^
Age >50 ans
Consommation tabagique
Pancre´atite sporadique (quelle qu’en soit la cause)
ou he´re´ditaire
Ante´ce´dents familiaux de cancer pancre´atique
Syndrome de pre´disposition ge´ne´tique (BRCA2 : sein-ovaire,
CDKN2A : me´lanome)
Tumeurs kystiques (tumeurs intracanalaires papillaires
et cystade´nomes mucineux)
Le´sions intrae´pithe´liales infraradiologiques (Pan-IN)
Diabe`te sucre´
Tableau 2. Principales me´ ta-analyses ayant porte´ sur l’association entre diabe`te et cancer du pancre´as
(HR : hazard ratio ; IC 95 % : intervalle de confiance a` 95 %).
E
´tudes Me´ta-analyses HR IC 95 %
Everhart et al. (1995) [6] 9 cohortes
11 cas-te´moins
2,1 1,6-2,8
Huxley et al. (2005) [7] 19 cohortes
17 cas-te´moins
1,82 1,66-1,89
Ben et al. (2011) [8] 35 cohortes 1,94 1,66-2,27
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apr es ajustement notamment sur l’^ age et la consommation
ethylique [9].
‘‘ Les effets respectifs du diabe` te sucre´
et de la pancre´atite chronique
sur le de´ veloppement d’un ade´ nocarcinome
pancre´ atique semblent se potentialiser’’
Le recrutement de la plupart des  etudes  epid emiologiques
sus-cit ees  etait hospitalier. Or, il est possible que ces
malades soient atteints de formes plus s ev eres de DS et
aient plus souvent recours  a l’insulinoth erapie ; ce qui
pourrait constituer des biais potentiels dans l’ etude des
facteurs de risque de CP. Plusieurs de ces  etudes ont
rapport e que l’insulinoth erapie, particuli erement chez les
malades ayant eu un DS de survenue r ecente,  etait associ ee
a une augmentation du risque de CP [5]. Toutefois,
plusieurs  etudes cliniques et pr ecliniques ont infirm e une
possible augmentation du risque de CP chez les
diab etiques trait es par insuline [10].
La plupart des  etudes pr ec edentes ont inclus des patients
diab etiques sans distinguer les types I et II. Bien que le
risque de d evelopper un CP semble moins important chez
les diab etiques de type I [7], la seule m eta-analyse (n = 39)
sur ce sujet a rapport e un risque relatif de 2 (IC 95 % [1,37-
3,01]) [11]. Les diab etiques de type I ont recours plus
pr ecocement et de fac¸on plus prolong ee  a l’insuline que les
diab etiques de type II ; d es lors, si le DS est un facteur
favorisant le d eveloppement du CP, l’insuline n’en est pas
le seul responsable. De plus, l’ evolution est plus longue, et
l’insulinoth
erapie plus prolong ee en cas de DS de type I que
de type II. Si la dur ee d’ evolution du DS  etait un facteur de
risque de CP, le risque relatif de CP serait alors
significativement plus  elev e chez les patients ayant un
DS de type I. Toutefois, le diab ete de type I n’est pas
caract eris e par une hyperinsulin emie, condition favorisant
l’apparition du CP chez les diab etiques de type II.
Le diabe`te d’apparition re´ cente comme
manifestation du cancer du pancre´as ?
Il semble que le CP entraı
ˆne un DS par un m
ecanisme
d’insulinor esistance p eriph erique : la cascade de signalisa-
tion d eclench ee par l’insuline dans les muscles squeletti-
ques est alt er ee  a de multiples  etapes [3, 12]. Une
alt eration de la maturation et de la s ecr etion d’insuline
et une augmentation du rapport insuline/amyline ont
egalement  et e evoqu ees. Enfin, le CP pourrait exercer un
contr^ ole paracrine n egatif sur les ı
ˆlots de Langerhans. Un
autre argument a  et e apport e par Pannala et al. [2] : la
r esection du CP chez des patients diab etiques avait
entraı
ˆn
e la disparition du DS dans 57 % des cas lorsqu’il
etait de survenue r ecente, alors qu’elle n’avait pas
d’influence s’il  evoluait de longue date (p = 0,009).
‘‘ L’ade´ nocarcinome pancre´atique
est a` l’origine d’une insulino-re´sistance
pe´ riphe´rique parane´ oplasique’’
La pr esence d’un diab ete semble d’autant plus ^ etre
corr el ee au risque de CP que sa survenue est r ecente.
Plusieurs  etudes ont rapport e un plus grand nombre de DS
r ecents chez les patients atteints de CP en comparaison
avec des t emoins [1, 2]. Un HR de 5,38 (IC 95 % [3,5-8,3])
a et e rapport e la premi ere ann ee d’ evolution du diab ete
[8]. Plusieurs m eta-analyses ont montr e que le risque de CP
diminuait progressivement avec l’anciennet e du diab ete et
qu’il  etait ind ependant de la consommation tabagique et
du surpoids [5, 8]. La plupart des  etudes  epid emiologiques
concluent  a un risque plus  elev e de diagnostiquer un CP au
cours des deux premi eres ann ees suivant la d ecouverte
d’un DS, ce risque  etant par la suite d ecroissant
pour ne plus ^ etre qu’inconstamment significatif apr es
10 ans d’ evolution [1, 5, 8, 13]. Toutefois, il existe une
h et erog en eit e dans la d
efinition du caract ere « r ecent » de
la survenue qui peut varier de 1  a 5 ans selon les  etudes.
‘‘ Un diabe` te sucre´ dont l’apparition pre´ce`de
le diagnostic de l’ade´ nocarcinome
pancre´ atique de fac¸on re´ cente en est plus
une conse´ quence qu’un facteur favorisant
de celui-ci’’
L’identification d’ el ements permettant une distinction
entre DS r ecent li e a un CP et DS « classique », au
moment de leur diagnostic, permettrait de mieux
caract eriser les malades les plus  a risque de d evelopper
un CP, et potentiellement d’identifier pr ecocement ceux
ayant un CP potentiellement r es ecable. L’incidence du CP
chez les nouveaux cas de DS diagnostiqu es apr es 50 ans a
et e estim ee  a 0,85 % [14] ; un cas suppl ementaire de CP
etait diagnostiqu e tous les 332 nouveaux cas de DS dans
une autre  etude [13]. Cela indique l’inutilit eder ealiser
syst ematiquement des examens approfondis  a la recherche
d’un CP au moment du diagnostic d’un diab ete, sauf s’il
existe d’autres facteurs de risque de CP (ob esit e,
tabagisme) et/ou des signes digestifs associ es  evocateurs
de ce cancer (douleur, ict ere...). Parmi les signes cliniques,
seule la perte pond erale serait plus fr equente chez les
malades ayant un DS r ecent associ e a un CP [15].
L’apparition tardive d’un DS, de surcroı
ˆt s’il est s
ev ere
d’embl ee et/ou associ e
a d’autres signes tels qu’une perte
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pond erale, doit ^ etre un signe d’alarme appelant  ala
vigilance et  eventuellement  a une d emarche de d epistage.
Enfin, chez les malades ayant une pancr eatite chronique,
l’apparition brutale d’un DS ne doit pas  a tort faire  evoquer
une aggravation de l’insuffisance pancr eatique endocrine,
mais doit faire  evoquer l’apparition d’un CP.
‘‘ La distinction pre´coce entre diabe` te sucre´
de type II e´ voluant de longue date
et diabe` te sucre´ lie´a` un ade´nocarcinome
pancre´ atique pourrait permettre d’identifier
des malades ayant un ade´nocarcinome
pancre´ atique potentiellement re´se´ cable’’
L’utilisation du CA 19-9 n’est pas efficace pour d etecter le CP
chez des sujets asymptomatiques, mais a  et esugg er ee chez
des sujets de plus de 45 ans ayant un DS r ecent en addition  a
d’autres sympt^ omes tels que la perte pond erale involontaire
[15]. Toutefois, le diab ete en lui-m^ eme entraı
ˆne une
el evation du CA 19-9  a plus de 2 fois la valeur sup erieure
de la normale chezau moins 30 % des diab etiques [16]. Bien
que contradictoire, la piste du d epistage par l’imagerie du CP
en cas de DS de survenue r ecente a  et e explor ee [17].
L’examen r etrospectif de tomodensitom etries r ealis ees
avant le diagnostic de CP chez 16 malades diab etiques
r ev elait un CP souvent r es ecable au moment du diagnostic
de DS. Enfin, aucune m ethode invasive (notamment
l’ echoendoscopie) n’a encore fait la preuve d’un bon
rapport co^ ut/efficacit eetsurtout,b en efice/risque, pour
pouvoir ^ etre appliqu ee  a une population non s electionn ee.
‘‘ La question du de´ pistage de l’ade´ nocarci-
nome pancre´ atique doit ^ etre e´ voque´e chez
les malades ayant un diabe`te sucre´re´cent se´ve`re
et/ou associe´a` une perte ponde´ rale involontaire
ou des facteurs de risque de l’ade´ nocarcinome
pancre´ atique’’
Le diabe`te sucre´ a-t-il un impact
pronostique chez les malades atteints
de cancer du pancre´as ?
Le DS pourrait aggraver le pronostic des malades atteints
de CP. Dans une cohorte r etrospective, l’existence d’un DS
etait un facteur pronostique p ejoratif (survie m ediane :
19,8 vs. 29,2 mois ; p = 0,01) persistant apr es ajustement
sur le stade, la diff erenciation tumorale et le statut
des marges de r esection (OR 1,55 ; IC 95 % [1,15-2,07]
p = 0,004) [18]. L’ind ependance entre DS et stade tumoral
indiquait que le DS  etait un ph enom ene paran eoplasique.
Une piste pouvant expliquer le r^ ole pronostique p ejoratif du
DS  etait l’existence d’une chimior esistance  a la gemcitabine
induite par l’hyperglyc emie et l’hyperinsulin emie [4].
‘‘ La pre´ sence d’un diabe` te sucre´ semble
^
etre un facteur pronostique pe´ joratif chez
les malades atteints d’un ade´nocarcinome
pancre´ atique, et un probable facteur de re´sistance
a` la gemcitabine’’
Metformine : vieille mole´ cule, nouvel
agent antitumoral ?
Des  etudes  epid emiologiques et exp erimentales ont sugg er e
que la metformine pourrait jouer un r^ ole dans la pr evention
du CP. Elle inhibe la n eoglucogen ese h epatique et augmente
l’insulinosensibilit e des tissus p eriph eriques par l’augmenta-
tion de l’entr ee de glucose dans les cellules des tissus
squelettiques et adipeux. L’utilisation de metformine semble
associ ee  alar eduction de l’incidence et l’am elioration du
pronostic de divers cancers favoris es par l’insulinor esistance,
notamment les cancers du sein, du c^ olon et du foie [3, 19].
Un effet protecteur de la metformine sur la survenue de
cancers de tous types a  et e rapport e, apr es ajustement sur
les comorbidit es et l’utilisation d’insuline (OR 0,46 ; IC 95 %
[0,25-0,85]) [19].
‘‘ L’insulinore´ sistance a e´te´ implique´e
dans la pathoge´ne`se de nombreux cancers
dont l’ade´ nocarcinome pancre´ atique’’
Une r eduction du risque de CP chez les utilisateurs de
metformine a  egalement  et e rapport ee. Dans une  etude de
cohorte, le HR  etait de 0,15 (IC 95 % [0,03-0,79] ;
p<0,05) [20] alors qu’il  etait de 0,38 (IC 95 % [0,22-
0,69] ; p = 0,001) dans une autre  etude cas-t emoin [21].
La r eduction du risque de CP persistait m^ eme en ne
consid erant que les malades ayant un diab ete  evoluant
depuis plus de deux ans, et ceux n’ayant jamais  et e
trait es par insuline. Au contraire, le risque de survenue
d’un CP  etait augment e en cas de traitement par insuline
(HR 4,99 ; IC 95 % [2,59-9,61] ; p <0,001) ou d’insulino-
secr etagogues (HR 2,52 ; IC 95 % [1,32-4,84] ;
p<0,001), en comparaison  a des patients diab etiques
n’ayant jamais rec¸u ces traitements [21]. Un biais potentiel
important serait que les CP les plus  evolu es sont associ es
des formes plus s ev eres de DS, aboutissant  a l’utilisation
accrue d’insuline, antidiab etique plus puissant que la
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metformine. Une  etude pr eclinique in vivo a rapport eun
r^ ole protecteur de la metformine dans un mod ele de CP
chimio-induit chez des hamsters : ceux recevant de la
metformine ne d eveloppaient pas de cancer, versus 50 %
des animaux du groupe contr^ ole [22].
En plus de son potentiel effet protecteur, la metformine
pourrait  egalement am eliorer le pronostic des malades
atteints de CP. Dans une cohorte r etrospective comprenant
302 diab etiques atteints de CP (comparables en termes de
s ev erit e du DS et de stade de CP), la survie globale  etait
meilleure en cas de traitement par metformine (15,2 vs. 11,1
mois ; p = 0,0044), avec un taux de survie  a deux ans
presque doubl e(30,1vs. 15,4 % ; p = 0,004) [23]. L’usage
de metformine  etait associ ee  auner eduction du risque de
d ec es de 32 % (HR 0,68 ; IC 95 % [0,52-0,89] ; p = 0,005),
qui persistait apr es ajustement sur l’utilisation d’insuline.
‘‘ Le pronostic des malades recevant de la
metformine serait ame´ liore´ , en comparai-
son a` ceux ne l’utilisant pas la metformine et ceux
recevant de l’insuline’’
La metformine semblant susceptible de « prot eger » les
diab etiques du d eveloppement d’un CP ou d’en ralentir la
progression, son effet antitumoral a  et e evoqu e. Des
travaux r ecents ont identifi e, dans le CP, une r eaction
crois ee entre les r ecepteurs  a l’insuline et  al’insulin-like
growth factor de type 1 (IGF-1) d’une part, et la voie de
signalisation des r ecepteurs coupl es  a une prot eine G
(RCPG) d’autre part (figures 1 et 2), induisant la synth ese
d’ADN, la prolif eration et la survie des cellules du CP [24].
Le point de convergence de cette activation crois ee a  et e
identifi e comme  etant mTOR, un autre point de conver-
gence  etant la voie K-ras (mut e dans 70-90 % des CP). La
metformine inhibe la r eaction crois ee entre les voies de
signalisation des RCPG et du r ecepteur  a l’insuline/IGF1 en
activant l’AMPK qui inhibe la voie de transduction PI3K/
Akt/mTOR (figure 3) [3, 24]. Toutefois, les m ecanismes de
l’activit e antitumorale potentielle de la metformine ne
semblent pas pouvoir se limiter  a son action sur mTOR [3].
En effet, les inhibiteurs sp ecifiques de mTOR –dont l’effet
diab etog ene a d’ailleurs 
et er ecemment rapport e–n’ont
pour l’instant pas montr e d’efficacit e dans le traitement du
CP. Ainsi, il conviendrait d’explorer d’autres m ecanismes
potentiels par lesquels la metformine agit sur le CP.
‘‘ La metformine inhibe mTOR, point
de convergence majeur des voies
de transduction pro-prolife´rative et anti-apoptotique
dans l’ade´ nocarcinome pancre´ atique’’
RCPG IGF-1R
IGF-1
IP3
PIP2
DAG
Libération
Ca2+
Prolifération
survie
Prolifération
survie
Insuline
P
P
P
PI3KPI3K
Akt
Akt
TSC1
TSC2
TSC1
TSC2
mTOR
mTOR
MEK
MEK
GTP
IRS1
Ras
ERK
ERK
Raf
Raf
PKD PKC
Gq PLCβ
P
Figure 1. Voies de signalisation intracellulaires des r ecepteurs coupl es  a une prot eine G (RCPG) et du r ecepteur  al’insulin-like growth factor de type
1 (IGF-1R), en situation physiologique.
91
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