Cancer du pancre´as et diabe`te
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M ini-revue Cancer du pancréas et diabète Louis de Mestier(1), Cindy Neuzillet(2), (1), Julien Volet(1), Olivier Bouche (2) Pascal Hammel 1 ^pital Robert Debre, Ho service d’h epato-gastroenterologie et d’oncologie digestive, Reims, France 2 ^pital Beaujon, Ho ^le des maladies de l’appareil digestif, Po service de gastroenterologie et pancr eatologie, 100 boulevard du General Leclerc, 92110 Clichy, France e-mail : <[email protected]> sume Re L’ad enocarcinome du pancr eas (CP) est l’un des cancers de plus mauvais pronostic. Le diab ete sucr e (DS) en est un facteur causal discut e, pouvant ^ etre consid er e a la fois comme cause et cons equence du CP. Il convient de distinguer deux formes de diab ete : le DS evoluant de longue date qui entraı̂ne un sur^ au CP, apparaissant risque mod er e du risque de CP ; le DS paran eoplasique du peu de temps avant le diagnostic du cancer. La pr esence d’un DS serait un facteur pronostique p ejoratif chez les malades atteints d’un CP. Il existe des arguments scientifiques indiquant que la metformine, antidiab etique d’utilisation courante, pourrait exercer une action antitumorale propre, par des m ecanismes encore non elucid es. s : cancer du pancreas, diabete sucre, pronostic, diagnostic, metformine n Mots cle Abstract Pancreatic cancer (PC) is one of the most fatal cancers. Whether diabetes mellitus (DM) is a causal factor as well as it could be considered as a consequence of PC is still a matter of debate. Two forms of DM must be distinguished: long-standing DM associated to a moderatly increased risk of PC ; and DM as a consequence of PC (i.e., paraneoplastic), which often onsets before the diagnosis of PC. DM might be a factor of poor prognostis. There are scientific arguments indicating that metformin, a frequently used antidiabetic drug, might have proper antitumoral action, through ill-understood mechanisms. n Key words: pancreatic cancer, diabetes mellitus, prognosis, diagnosis, metformin e cancer du pancr eas (CP) est, avec environ 10 000 nouveaux cas chaque ann ee en France, le deuxi eme cancer digestif en incidence apr es le cancer colorectal. L’identification de facteurs de risque et de diagnostic pr ecoce sont des enjeux majeurs, dans le but respectivement d’ eviter ou de ralentir la carcinogen ese pancr eatique et de prendre en charge le CP a un stade precoce, potentiellement curable. Les principaux facteurs etiologiques sont r esum es dans le tableau 1. Le diab ete sucr e (DS) est un facteur de risque plus discut e. L HEPATO GASTRO et Oncologie digestive tablir si le DS, Il est difficile d’e quemment observ fre e chez les malades ayant un CP, est une manifestation clinique pr ecoce ou un facteur de causalit e de ce cancer. Un DS est Abréviations DS CP IGF-1 RCPG mTOR te sucre diabe as cancer du pancre insulin-like growth factor de type 1 cepteur coupl re es a une proine G te mammalian target of rapamycin y doi: 10.1684/hpg.2013.0833 Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 25/05/2017. Pancreatic cancer and diabetes mellitus Tir es a part : P. Hammel Pour citer cet article : de Mestier L, Neuzillet C, Volet J, Bouche O, Hammel P. Cancer du pancreas et diabete. Hepato Gastro 2013 ; 20 : 87-94. doi : 10.1684/hpg.2013.0833 HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive vol. 20 n8 2, f evrier 2013 87 Tableau 1. Principaux facteurs étiologiques du cancer pancréatique. ^ > 50 ans Age Consommation tabagique Pancréatite sporadique (quelle qu’en soit la cause) ou héréditaire Antécédents familiaux de cancer pancréatique Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 25/05/2017. Syndrome de prédisposition génétique (BRCA2 : sein-ovaire, CDKN2A : mélanome) Tumeurs kystiques (tumeurs intracanalaires papillaires et cystadénomes mucineux) Lésions intraépithéliales infraradiologiques (Pan-IN) Diabète sucré 81 % des patients atteints en effet present chez 60 % a de CP, apparaissant dans plus de 85 % des cas dans les 2 annees prec edant le diagnostic ou pendant la prise en charge du CP [1, 2]. Alors qu’un DS evoluant de longue date semble ^ etre un facteur de risque de CP, le DS ^t une manifestation d’installation r ecente en serait pluto revelatrice. Les facteurs de confusion sont toutefois a prendre en compte : les malades diab etiques ayant un CP sont plus ^ag es, plus souvent fumeurs, ont un indice de masse corporelle plus elev e et plus d’ant ec edents familiaux de CP que les sujets non-diab etiques atteints de CP [1, 2]. Par ailleurs, les retards au diagnostic de DS et a moindre degre de CP ne permettent pas toujours de d eterminer la chronologie exacte de survenue de ces affections. Le diabète sucré est-il un facteur de risque du cancer du pancréas ? Le DS pourrait entraı̂ner des alt erations m etaboliques, hormonales et immunologiques favorisant le CP [3]. L’administration in vitro d’insuline ou d’insulin-like growth factors favorisait la croissance de nombreuses lign ees cellulaires de CP humaines et animales [3]. La prolif eration de la lign ee cellulaire MiaPaCa2 (CP humain) etait favoris ee par l’hyperglyc emie et de l’hyperinsulin emie, bien que l’effet de l’hyperglyc emie etait d ependant de l’insuline et ne pouvait ^ etre observ e qu’en pr esence de cette hormone [4]. Il a egalement et e sugg er e que le DS pouvait accroı̂tre le risque de CP par l’interm ediaire d’une augmentation du stress oxydatif et de la r eponse inflammatoire [3]. Diverses etudes ont sugg er e que le risque de d evelopper un CP est multipli e par deux chez les diab etiques en comparaison avec les sujets non diab etiques. Li et al. [5] ont rapport e que le risque de d evelopper un CP etait de 1,8 (IC 95 % [1,5-2,1]) chez les diab etiques quelle que soit la dur ee d’ evolution, y compris apr es plus de 15 ans evolution du DS (HR 1,4 ; IC 95 % [1-2]). Les r esultats les d’ plus pertinents proviennent de m eta-analyses [6-8] (tableau 2). Un argument en faveur d’une relation de causalit e entre DS et CP serait l’existence d’une corr elation entre dur ee d’exposition au DS et risque de d evelopper un CP, ce que peu d’ etudes ont mis en evidence. ‘‘ Le risque de développer un adénocarcinome pancréatique est multiplié par deux chez les diabétiques en comparaison avec les sujets non diabétiques ’’ Tr es peu des etudes sus-cit ees ont pris en compte la possibilite d’un biais de confusion li e a la pr esence d’une pancr eatite chronique. En effet, 1) la pancr eatite chronique est un facteur de risque de CP et 2) le DS est une complication fr equente de la pancr eatite chronique (30 % a 15 ans d’ evolution). Dans l’ etude r ecente de Brodovicz et al. [9], les effets respectifs du DS et de la pancr eatite chronique sur le risque de d evelopper un CP se potentialisaient. La pr esence d’un DS, d’une pancr eatite chronique et des deux facteurs combin es correspondaient respectivement a des HR de 2,84 (IC 95 % [2,52-3,21]), 2,29 (IC 95 % [0,95-5,70)] et 12,1 (IC 95 % [6,02-24,4]), Tableau 2. Principales méta-analyses ayant porté sur l’association entre diabète et cancer du pancréas (HR : hazard ratio ; IC 95 % : intervalle de confiance à 95 %). 88 Études Méta-analyses HR IC 95 % Everhart et al. (1995) [6] 9 cohortes 11 cas-témoins 2,1 1,6-2,8 Huxley et al. (2005) [7] 19 cohortes 17 cas-témoins 1,82 1,66-1,89 Ben et al. (2011) [8] 35 cohortes 1,94 1,66-2,27 HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive vol. 20 n8 2, f evrier 2013 Cancer du pancreas et diabete apres ajustement notamment sur l’^ age et la consommation ethylique [9]. ‘‘ Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 25/05/2017. Les effets respectifs du diabète sucré et de la pancréatite chronique sur le développement d’un adénocarcinome pancréatique semblent se potentialiser la disparition du DS dans 57 % des cas lorsqu’il entraı̂ne etait de survenue r ecente, alors qu’elle n’avait pas d’influence s’il evoluait de longue date (p = 0,009). ‘‘ L’adénocarcinome pancréatique est à l’origine d’une insulino-résistance périphérique paranéoplasique ’’ Le recrutement de la plupart des etudes epid emiologiques sus-citees etait hospitalier. Or, il est possible que ces malades soient atteints de formes plus s ev eres de DS et aient plus souvent recours a l’insulinoth erapie ; ce qui pourrait constituer des biais potentiels dans l’ etude des facteurs de risque de CP. Plusieurs de ces etudes ont rapporte que l’insulinoth erapie, particuli erement chez les malades ayant eu un DS de survenue r ecente, etait associ ee a une augmentation du risque de CP [5]. Toutefois, plusieurs etudes cliniques et pr ecliniques ont infirm e une possible augmentation du risque de CP chez les diabetiques trait es par insuline [10]. La plupart des etudes pr ec edentes ont inclus des patients diabetiques sans distinguer les types I et II. Bien que le risque de developper un CP semble moins important chez les diabetiques de type I [7], la seule m eta-analyse (n = 39) sur ce sujet a rapport e un risque relatif de 2 (IC 95 % [1,373,01]) [11]. Les diab etiques de type I ont recours plus precocement et de façon plus prolong ee a l’insuline que les diabetiques de type II ; d es lors, si le DS est un facteur favorisant le d eveloppement du CP, l’insuline n’en est pas le seul responsable. De plus, l’ evolution est plus longue, et ee en cas de DS de type I que l’insulinotherapie plus prolong de type II. Si la dur ee d’ evolution du DS etait un facteur de risque de CP, le risque relatif de CP serait alors significativement plus elev e chez les patients ayant un DS de type I. Toutefois, le diab ete de type I n’est pas caracterise par une hyperinsulin emie, condition favorisant l’apparition du CP chez les diab etiques de type II. Le diabète d’apparition récente comme manifestation du cancer du pancréas ? canisme Il semble que le CP entraı̂ne un DS par un me d’insulinoresistance p eriph erique : la cascade de signalisation declench ee par l’insuline dans les muscles squelettiques est alt er ee a de multiples etapes [3, 12]. Une alteration de la maturation et de la s ecr etion d’insuline et une augmentation du rapport insuline/amyline ont egalement et e evoqu ees. Enfin, le CP pourrait exercer un ^le paracrine n contro egatif sur les ı̂lots de Langerhans. Un autre argument a et e apport e par Pannala et al. [2] : la resection du CP chez des patients diab etiques avait ’’ La pr esence d’un diab ete semble d’autant plus ^ etre corr el ee au risque de CP que sa survenue est r ecente. Plusieurs etudes ont rapport e un plus grand nombre de DS r ecents chez les patients atteints de CP en comparaison avec des t emoins [1, 2]. Un HR de 5,38 (IC 95 % [3,5-8,3]) a et e rapport e la premi ere ann ee d’ evolution du diab ete [8]. Plusieurs m eta-analyses ont montr e que le risque de CP diminuait progressivement avec l’anciennet e du diab ete et qu’il etait ind ependant de la consommation tabagique et du surpoids [5, 8]. La plupart des etudes epid emiologiques concluent a un risque plus elev e de diagnostiquer un CP au cours des deux premi eres ann ees suivant la d ecouverte d’un DS, ce risque etant par la suite d ecroissant pour ne plus ^ etre qu’inconstamment significatif apr es 10 ans d’ evolution [1, 5, 8, 13]. Toutefois, il existe une ere « r ecent » de h et erog en eit e dans la definition du caract la survenue qui peut varier de 1 a 5 ans selon les etudes. ‘‘ Un diabète sucré dont l’apparition précède le diagnostic de l’adénocarcinome pancréatique de façon récente en est plus une conséquence qu’un facteur favorisant de celui-ci ’’ L’identification d’ el ements permettant une distinction entre DS r ecent li e a un CP et DS « classique », au moment de leur diagnostic, permettrait de mieux caract eriser les malades les plus a risque de d evelopper un CP, et potentiellement d’identifier pr ecocement ceux ayant un CP potentiellement r es ecable. L’incidence du CP chez les nouveaux cas de DS diagnostiqu es apr es 50 ans a et e estim ee a 0,85 % [14] ; un cas suppl ementaire de CP etait diagnostiqu e tous les 332 nouveaux cas de DS dans une autre etude [13]. Cela indique l’inutilit e de r ealiser syst ematiquement des examens approfondis a la recherche d’un CP au moment du diagnostic d’un diab ete, sauf s’il existe d’autres facteurs de risque de CP (ob esit e, tabagisme) et/ou des signes digestifs associ es evocateurs de ce cancer (douleur, ict ere. . .). Parmi les signes cliniques, seule la perte pond erale serait plus fr equente chez les malades ayant un DS r ecent associ e a un CP [15]. L’apparition tardive d’un DS, de surcroı̂t s’il est s ev ere a d’autres signes tels qu’une perte d’embl ee et/ou associ e HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive vol. 20 n8 2, f evrier 2013 89 ponderale, doit ^ etre un signe d’alarme appelant a la vigilance et eventuellement a une d emarche de d epistage. Enfin, chez les malades ayant une pancr eatite chronique, l’apparition brutale d’un DS ne doit pas a tort faire evoquer une aggravation de l’insuffisance pancr eatique endocrine, mais doit faire evoquer l’apparition d’un CP. ‘‘ Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 25/05/2017. La distinction précoce entre diabète sucré de type II évoluant de longue date et diabète sucré lié à un adénocarcinome pancréatique pourrait permettre d’identifier des malades ayant un adénocarcinome pancréatique potentiellement résécable ’’ L’utilisation du CA 19-9 n’est pas efficace pour d etecter le CP chez des sujets asymptomatiques, mais a et e sugg er ee chez des sujets de plus de 45 ans ayant un DS r ecent en addition a ^mes tels que la perte pond d’autres sympto erale involontaire [15]. Toutefois, le diab ete en lui-m^ eme entraı̂ne une elevation du CA 19-9 a plus de 2 fois la valeur sup erieure de la normale chez au moins 30 % des diab etiques [16]. Bien que contradictoire, la piste du d epistage par l’imagerie du CP en cas de DS de survenue r ecente a et e explor ee [17]. L’examen r etrospectif de tomodensitom etries r ealis ees avant le diagnostic de CP chez 16 malades diab etiques revelait un CP souvent r es ecable au moment du diagnostic de DS. Enfin, aucune m ethode invasive (notamment l’echoendoscopie) n’a encore fait la preuve d’un bon ^t/efficacit rapport cou e et surtout, b en efice/risque, pour pouvoir ^etre appliqu ee a une population non s electionn ee. ‘‘ La présence d’un diabète sucré semble ^ tre un facteur pronostique péjoratif chez e les malades atteints d’un adénocarcinome pancréatique, et un probable facteur de résistance à la gemcitabine ’’ Metformine : vieille molécule, nouvel agent antitumoral ? Des etudes epid emiologiques et exp erimentales ont sugg er e ^le dans la pr que la metformine pourrait jouer un ro evention du CP. Elle inhibe la n eoglucogen ese h epatique et augmente l’insulinosensibilite des tissus periph eriques par l’augmentation de l’entr ee de glucose dans les cellules des tissus squelettiques et adipeux. L’utilisation de metformine semble associ ee a la r eduction de l’incidence et l’am elioration du pronostic de divers cancers favoris es par l’insulinor esistance, ^lon et du foie [3, 19]. notamment les cancers du sein, du co Un effet protecteur de la metformine sur la survenue de cancers de tous types a et e rapport e, apr es ajustement sur les comorbidit es et l’utilisation d’insuline (OR 0,46 ; IC 95 % [0,25-0,85]) [19]. ‘‘ L’insulinorésistance a été impliquée dans la pathogénèse de nombreux cancers dont l’adénocarcinome pancréatique ‘‘ La question du dépistage de l’adénocarci^ tre évoquée chez nome pancréatique doit e les malades ayant un diabète sucré récent sévère et/ou associé à une perte pondérale involontaire ou des facteurs de risque de l’adénocarcinome pancréatique ’’ Le diabète sucré a-t-il un impact pronostique chez les malades atteints de cancer du pancréas ? Le DS pourrait aggraver le pronostic des malades atteints de CP. Dans une cohorte r etrospective, l’existence d’un DS etait un facteur pronostique p ejoratif (survie m ediane : 19,8 vs. 29,2 mois ; p = 0,01) persistant apr es ajustement sur le stade, la diff erenciation tumorale et le statut des marges de r esection (OR 1,55 ; IC 95 % [1,15-2,07] p = 0,004) [18]. L’ind ependance entre DS et stade tumoral 90 tait un phe nome ne parane oplasique. indiquait que le DS e ^le pronostique p Une piste pouvant expliquer le ro ejoratif du DS etait l’existence d’une chimior esistance a la gemcitabine induite par l’hyperglyc emie et l’hyperinsulin emie [4]. ’’ Une r eduction du risque de CP chez les utilisateurs de metformine a egalement et e rapport ee. Dans une etude de cohorte, le HR etait de 0,15 (IC 95 % [0,03-0,79] ; p < 0,05) [20] alors qu’il etait de 0,38 (IC 95 % [0,220,69] ; p = 0,001) dans une autre etude cas-t emoin [21]. La r eduction du risque de CP persistait m^ eme en ne consid erant que les malades ayant un diab ete evoluant depuis plus de deux ans, et ceux n’ayant jamais et e trait es par insuline. Au contraire, le risque de survenue d’un CP etait augment e en cas de traitement par insuline (HR 4,99 ; IC 95 % [2,59-9,61] ; p < 0,001) ou d’insulinosecr etagogues (HR 2,52 ; IC 95 % [1,32-4,84] ; p < 0,001), en comparaison a des patients diab etiques n’ayant jamais reçu ces traitements [21]. Un biais potentiel important serait que les CP les plus evolu es sont associ es des formes plus s ev eres de DS, aboutissant a l’utilisation accrue d’insuline, antidiab etique plus puissant que la HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive vol. 20 n8 2, f evrier 2013 Cancer du pancreas et diabete RCPG IGF-1R Insuline IGF-1 PIP2 IP3 IRS1 Gq P P P P PLCβ DAG PI3K Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 25/05/2017. PKD PKC Libération Ca2+ PI3K Ras Akt Raf Akt Raf TSC1 TSC2 MEK TSC1 TSC2 MEK mTOR ERK mTOR ERK Prolifération survie GTP Prolifération survie Figure 1. Voies de signalisation intracellulaires des recepteurs couples a une proteine G (RCPG) et du recepteur a l’insulin-like growth factor de type 1 (IGF-1R), en situation physiologique. metformine. Une etude pr eclinique in vivo a rapport e un ^ role protecteur de la metformine dans un mod ele de CP chimio-induit chez des hamsters : ceux recevant de la metformine ne d eveloppaient pas de cancer, versus 50 % ^le [22]. des animaux du groupe contro En plus de son potentiel effet protecteur, la metformine pourrait egalement am eliorer le pronostic des malades atteints de CP. Dans une cohorte r etrospective comprenant 302 diabetiques atteints de CP (comparables en termes de severite du DS et de stade de CP), la survie globale etait meilleure en cas de traitement par metformine (15,2 vs. 11,1 mois ; p = 0,0044), avec un taux de survie a deux ans presque doubl e (30,1 vs. 15,4 % ; p = 0,004) [23]. L’usage de metformine etait associ ee a une r eduction du risque de deces de 32 % (HR 0,68 ; IC 95 % [0,52-0,89] ; p = 0,005), qui persistait apr es ajustement sur l’utilisation d’insuline. ‘‘ Le pronostic des malades recevant de la metformine serait amélioré, en comparaison à ceux ne l’utilisant pas la metformine et ceux recevant de l’insuline ’’ ger » les La metformine semblant susceptible de « prote diabetiques du d eveloppement d’un CP ou d’en ralentir la progression, son effet antitumoral a et e evoqu e. Des travaux r ecents ont identifi e, dans le CP, une r eaction croisee entre les recepteurs a l’insuline et a l’insulin-like growth factor de type 1 (IGF-1) d’une part, et la voie de signalisation des r ecepteurs coupl es a une prot eine G (RCPG) d’autre part (figures 1 et 2), induisant la synth ese d’ADN, la prolif eration et la survie des cellules du CP [24]. Le point de convergence de cette activation crois ee a et e identifi e comme etant mTOR, un autre point de convergence etant la voie K-ras (mut e dans 70-90 % des CP). La metformine inhibe la r eaction crois ee entre les voies de signalisation des RCPG et du r ecepteur a l’insuline/IGF1 en activant l’AMPK qui inhibe la voie de transduction PI3K/ Akt/mTOR (figure 3) [3, 24]. Toutefois, les mecanismes de l’activit e antitumorale potentielle de la metformine ne semblent pas pouvoir se limiter a son action sur mTOR [3]. En effet, les inhibiteurs sp ecifiques de mTOR – dont l’effet et e r ecemment rapport e – n’ont diab etog ene a d’ailleurs pour l’instant pas montr e d’efficacit e dans le traitement du CP. Ainsi, il conviendrait d’explorer d’autres m ecanismes potentiels par lesquels la metformine agit sur le CP. ‘‘ La metformine inhibe mTOR, point de convergence majeur des voies de transduction pro-proliférative et anti-apoptotique dans l’adénocarcinome pancréatique HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive vol. 20 n8 2, f evrier 2013 ’’ 91 RCPG IGF-1R PIP2 IRS1 Gq PLCβ Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 25/05/2017. IP3 P P P GTP DAG PKC Libération Ca2+ Ras P PI3K PKD Akt Raf MEK TSC1 TSC2 ERK mTOR Prolifération survie Figure 2. Voies de signalisation intracellulaires des recepteurs couples a une proteine G (RCPG) et du recepteur a l’insulin-like growth factor de type 1 (IGF-1R), et leurs interactions, dans le cancer du pancreas. crit que la metformine inhibait Feng et al. [4] ont de la croissance des cellules de CP de la lign ee MiaPaCa2 independamment de la concentration de glucose et d’insuline. De plus, la metformine augmentait l’apoptose induite par la gemcitabine, renforçant l’hypoth ese qu’une chimioresistance a la gemcitabine existe chez les patients diabetiques et que celle-ci pourrait ^ etre r eduite par l’ajout de metformine. Enfin, l’administration de metformine a des souris immunod eprim ees r eduisait significativement la croissance de tumeurs pancr eatiques x enogreff ees issues de cultures cellulaires de lign ees de CP (MiaPaCa2 et PANC-1) [24]. L’utilisation de metformine a vis ee th erapeutique pourrait donc ^ etre envisag ee un jour. Deux essais therapeutiques de phase II ont et e d ebut es il y a peu. Un ^l essai hollandais contro e randomis e teste l’efficacit e et de la tolerance de la metformine (1 000 mg puis 2 000 mg par jour si bien tol er ee) ou d’un placebo en association a la gemcitabine et l’erlotinib chez des malades ayant un CP avance. La seconde etude va evaluer l’int er^ et de l’ajout de 92 base metformine a une chimioth erapie adjuvante a de gemcitabine, cisplatine, epirubicine (J1 et J15) et cap ecitabine (J1 a J28). Ces deux etudes (disponibles sur clinicaltrials.gov) vont inclure des malades atteints de CP ind ependamment de la pr esence d’un DS dans la mesure la metformine est un insulino-sensibilisateur non ou hypoglyc emiant globalement bien tol er e. Conclusion Le DS est associ e au d eveloppement et a l’ evolution du CP, mais cette association est encore mal comprise. Il convient de diff erencier le DS evoluant de longue date favorisant mod er ement la survenue d’un CP et le DS secondaire au CP. L’apparition r ecente d’un DS pourrait ^etre un signe pr ecoce de CP asymptomatique surtout s’il est s ev ere et/ou associ e a un terrain favorisant (tabac, ob esit e, pancr eatite chronique) et a d’autres manifestations evocatrices, HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive vol. 20 n8 2, f evrier 2013 Cancer du pancreas et diabete IGF-1R RCPG Insulinémie e Metformin PIP2 PLCβ Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 25/05/2017. IP3 IRS1 Gq Ras P P P P GTP DAG PKC Libération Ca2+ PI3K PKD e Metformin Akt Raf MEK TSC1 TSC2 ERK mTOR ATP 5’AMP AMPK Prolifération survie Figure 3. Action de la metformine sur les voies de signalisation intracellulaires du cancer du pancreas. rale. Des marqueurs biologinotamment une perte ponde ques sont necessaires car les performances du CA19-9 sont insuffisantes dans ce domaine. Certains traitements antidiabetiques, principalement la metformine, pourraient exercer un effet antitumoral qui m erite d’^ etre evalu e plus avant. re ^ts : Les auteurs d Liens d’inte eclarent n’avoir aucun lien d’int er^ et en rapport avec cet article. & Références Les r ef erences importantes apparaissent en gras 1. Chari ST, Leibson CL, Rabe KG, et al. Pancreatic cancer-associated diabetes mellitus: prevalence and temporal association with diagnosis of cancer. Gastroenterology 2008 ; 134 : 95-101. T ake home messages 2. Pannala R, Leirness JB, Bamlet WR, et al. Prevalence and clinical profile of pancreatic cancer-associated diabetes mellitus. Gastroenterology 2008 ; 134 : 981-7. & 3. Li D. Diabetes and pancreatic cancer. Mol Carcinog 2012 ; 51 : 64-74. Le cancer pancr eatique peut entraı̂ner un diab ete qui peut le prec eder dans le temps. 4. Feng Y, Busaidy N, Lee MS, et al. Differential impact of anti-diabetic treatments on pancreatic cancer cell growth in cell culture conditions mimicking different stages in the natural history of diabetes mellitus type. J Clin Oncol 2008 ; 26 (Suppl.) : 4640. Le DS de type II d’ evolution prolong ee est un facteur de risque du CP (HR = 2). & La survenue d’un diab ete doit appeler a la vigilance s’il est associ e a une r eduction pond erale, surtout en presence de facteurs de risque de cancer du pancr eas. & Le diabete est un facteur de mauvais pronostic chez les patients atteints de cancer pancr eatique. & & La metformine semble diminuer le risque de cancer du pancreas et pourrait avoir une action antitumorale. 5. Li D, Tang H, Hassan MM, et al. Diabetes and risk of pancreatic cancer: a pooled analysis of three large case-control studies. Cancer Causes Control 2011 ; 22 : 189-97. 6. Everhart J, Wright D. Diabetes mellitus as a risk factor for pancreatic cancer. A meta-analysis. 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