Diabe`te, obe´site´ et cancer
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C oncepts et ratique Diabète, obésité et cancer Diabetes, obesity and cancer Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 25/05/2017. de rique Maire Fre ^pital Beaujon, Ho ^le des maladies de l’appareil digestif, po service de pancr eatologiegastroent erologie, 92118 Clichy cedex, France e-mail : <[email protected]> fe rences Re Cohen DH, LeRoith D. Obesity, type 2 diabetes, and cancer: the insulin and IGF connection. Endocr Relat Cancer 2012 ; 19 : F27-45. Cui Y, Andersen DK. Diabetes and pancreatic cancer. Endocr Relat Cancer 2012 ; 19 : F9-F26. Inoue M, Tsugane S. Insulin resistance and cancer: epidemiological evidence. Endocr Relat Cancer 2012 ; 19 : F1-8. e plus en plus d’ etudes epid emiologiques sugg erent une association entre ob esit e, diab ete et cancer. Diff erents m ecanismes sont impliqu es, tels que l’insulinor esistance, l’hyperinsulinisme, des niveaux elev es d’insulin growth factor (IGF) et egalement des m edicaments antidiab etiques. Une revue de la litt erature est consacr ee a ce sujet dans le num ero d’octobre 2012 d’Endocrine-Related Cancer [1-3]. D Épidémiologie ‘‘ Les études épidémiologiques ont démontré une association statistiquement significative entre obésité et cancer et entre diabète et cancer ’’ Mécanismes impliqués dans l’association cancer-diabète-obésité L’insulinor esistance est le facteur cl e impliqu e dans la relation ob esit e-diab ete-cancer. Elle se d efinit comme une diminution de la r eponse a l’insuline du muscle stri e, du foie et du tissu adipeux. Elle a pour cons equence un hyperinsulinisme pour tenter de maintenir l’ equilibre glyc emique. Il est etabli que l’hyperinsulinisme chronique favorise l’initiation et la progression tumorale. Pour citer cet article : Maire F. Diabete, obesite et cancer . Hepato Gastro 2013 ; 20 : 66-70. doi : 10.1684/hpg.2012.0825 66 HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive vol. 20 n8 1, janvier 2013 doi: 10.1684/hpg.2012.0825 Aux Etats-Unis, 8 % de la population est diab etique et un tiers des adultes est obese. Ce chiffre tend a ^ etre atteint dans les autres pays industrialis es. En 2008, 346 millions de sujets etaient diab etiques et 1,5 milliard d’adultes de plus de 20 ans etaient en surpoids dans le monde. Sur la base de nombreuses donn ees epid emiologiques et de donn ees exp erimentales chez l’animal, l’American Institute for Cancer Research a retenu d es 2007 un lien entre surcharge pond erale (d efinie par un IMC 25 kg/m2) et cancer. L’association est significative pour l’ad enocarcinome de l’œsophage (RR : 1,5), le cancer colorectal (RR : 1,2), du pancr eas (RR : 1,1), du sein (RR : 1,1), de l’endom etre (RR : 1,6) et du rein (tableau 1) [3]. Elle est probable pour le cancer de la v esicule biliaire, de la thyroı̈de et du foie [3]. En 2008, la surcharge pond erale est consid er ee comme responsable de l’incidence totale des cancers chez 3 % des hommes et 9 % des femmes en Europe, et 4 % et 14 % respectivement aux Etats-Unis [4]. Une r ecente etude publi ee dans le New England Journal of Medicine sugg erait m^ eme que 14 % des d ec es par cancer chez l’homme et 20 % chez la femme pourraient ^ etre attribu es a l’ob esit e [5]. Par ailleurs, de nombreuses m eta analyses evaluant l’association diab ete et cancer ont montr e qu’il existe chez les sujets diab etiques un surrisque de cancer du pancreas (RR : 1,9), du foie (RR : 2,3), de l’endom etre (RR : 2,1), du rein (RR : 1,4), de l’œsophage (RR : 1,3), du sein (RR : 1,2) de cholangiocarcinome (RR : 1,4), de cancer colorectal (RR : 1,3), et de lymphome non hodgkinien (RR : 1,2) (tableau 1) [3]. Concepts et pratique Tableau 1. Résumé des différentes méta-analyses évaluant le risque de différents cancers en cas d’obésité ou de diabète (d’après Inoue et al. [3]). Excès d’index de masse corporelle (par 5 kg/m2) Hommes Risque relatif IC 95 % Femmes Nombre d’études Risque relatif IC 95 % Nombre d’études Èsophage Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 25/05/2017. Diabète de type 2 Risque relatif IC 95 % Nombre d’études 1,30 1,12-1,50 17 1,01 0,90-1,11 10 1,26 1,20-1,31 24 épidermoı̈de 0,71 0,60-0,85 3 0,57 0,47-0,69 2 adénocarcinome 1,52 1,33-1,74 5 1,51 1,31-1,74 3 0,97 0,88-1,06 8 1,04 0,90-1,20 5 côlon 1,24 1,20-1,28 22 1,09 1,05-1,13 19 rectum 1,09 1,06-1,12 18 1,02 1-1,05 14 Foie 1,24 0,95-1,62 4 1,07 1-2,08 1 2,31 1,87-2,84 49 Voies biliaires 1,09 0,99-1,21 4 1,59 1,02-2,47 2 1,43 1,18-1,72 21 Pancréas 1,07 0,93-1,23 12 1,12 0,66-0,97 11 1,94 1,66-2,27 35 Poumon 0,76 0,70-0,83 11 0,80 066-0,97 6 Mélanome 1,17 1,05-1,30 6 0,96 0,92-1,01 5 1,20 1,12-1,28 20 2,10 1,75-2,53 16 0,84 0,76-0,93 19 1,42 1,06-1,91 9 1,24 1,08-1,42 16 1,19 1,04-1,35 16 Estomac Colorectal Sein postménopause 1,12 1,08-1,16 31 préménopause 0,92 0,88-0,97 20 Endomètre 1,59 1,50-1,68 19 Ovaire 1,03 0,99-1,08 13 Prostate 1,03 1-1,07 27 Rein 1,24 1,15-1,34 11 1,34 1,25-1,43 12 Vessie Thyroı̈de 1,33 1,04-1,70 4 1,14 1,06-1,23 3 Lymphome non hodgkinien 1,06 1,03-1,09 6 1,07 1-1,14 7 Myélome 1,11 1,05-1,18 7 1,11 1,07-1,15 6 Leucémie 1,08 1,02-1,14 7 1,17 1,04-1,32 7 atiques, agit L’insuline, produite par les cellules b pancre sur son recepteur appel e insulin receptor (IR), dont il existe deux isoformes l’IR-A et l’IR-B. L’IR-A est exprim e dans les cellules fœtales et tumorales et a une activit e anti-apoptotique et mitog ene. L’IR-B est exprim e dans le l’insuline exerce ses foie, les muscles et les adipocytes ou effets. En presence d’insuline, en r eponse a une stimulation par la GH, le foie produit de l’insulin-like growth factor (IGF1). cepteur l’IGF1 receptor (IGF1R), qui L’IGF1 agit sur son re est exprim e dans presque tous les tissus de l’organisme et peut activer diff erentes voies de carcinogen ese. Plusieurs etudes ont montr e qu’un niveau d’expression elev e d’IGF1 est correle au risque de cancer [1]. Les r ecepteurs IGF1R et IR pr esentent une forte homologie, avec une activit e tyrosine kinase intrins eque. Il existe des formes hybrides contenant des sous-unit es de ces deux r ecepteurs. Une surexpression de l’IGF1R, de l’IR-A et des HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive vol. 20 n8 1, janvier 2013 67 Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 25/05/2017. te observe e dans de recepteurs hybrides IR/IGF1R a e nombreux tissus canc ereux. L’activation de ces r ecepteurs provoque une activation de la voie des mitogen-activated protein kinase (MAPK) et de la voie PI3K/AKT, responsable de la proliferation cellulaire, notamment par le biais de mammalian target of rapamycin (mTOR) (figure 1). Cette activation de la voie PI3K/AKT est observ ee dans de nombreux cancers [2]. D’autres facteurs interviennent dans les m ecanismes liant obesite, diabete et cancer. Il s’agit notamment de l’hyperglycemie, de certaines adipokines (leptine, adiponectine) et de cytokines pro-inflammatoires (TNFa et interleukine 6) [1]. Le glucose peut augmenter le stress oxydatif et induire l’expression d’epidermal growth factor (EGF). La leptine augmente la n eoangiogen ese. L’adiponectine intervient, elle, sur la voie MAPK. Enfin, en cas d’ob esit e, l’exc es de tissu adipeux est associ e a une augmentation de l’expression des enzymes aromatases, transformant les androg enes en œstrog enes, hormones impliqu ees dans le d eveloppement des cancers du sein et de l’endom etre. ‘‘ L’insulinorésistance et des niveaux élevés d’insuline et d’IGF1 sont impliqués dans la prolifération cellulaire par les voies des MAPK et PI3K/AKT ’’ Un exemple : le cancer du pancréas Le diabète et l’obésité sont des facteurs de risque du cancer du pancréas On peut distinguer les diab etes de type 1, 2 et 3. Le diab ete de type 1 correspond a un d eficit s ev ere en secr etion d’insuline. Le diab ete de type 2 est li e a une insulinor esistance des tissus p eriph eriques et est habituellement associ e au surpoids. Enfin, le diab ete de type 3 est secondaire a une affection pancr eatique (pancr eatite aigu€ e ou chronique, cancer du pancr eas, traumatisme, resection pancr eatique, mucoviscidose ou ag en esie pancr eatique) et correspond a un d eficit de toutes les hormones de la glycor egulation. Environ 85 % des patients ayant un cancer du pancr eas pr esentent une intol erance au glucose ou un diab ete (figure 2) [2]. Le diab ete est un facteur de risque du cancer du pancr eas : une r ecente m eta-analyse incluant 35 etudes de cohorte montre un risque relatif de cancer du pancr eas de 2 en cas de diab ete [6]. Ce risque relatif est etes de concordant dans toutes les etudes evaluant les diab type 2. Peu de travaux se sont sp ecifiquement int eress es au diab ete de type 1, l’analyse de quatre etudes de cohorte sugg ere un risque relatif de 1,2 a 2 dans cette situation. Enfin, tr es peu de donn ees sont disponibles quant au diab ete de type 3. Dans les m eta-analyses, le sur-risque Insuline, ligands de l'IGF Famille des récepteursde l'insuline et de l'IGF1 Protéines IRS Voie Ras-MAPK PI3K Metformine AICAR Akt LKB TSC AMPK mTOR S6K Traduction des protéines et prolifération Figure 1. Sch ema d’action de l’insuline et de l’IGF sur les voies de proliferation cellulaire. Source : D’apr es Cui et al. [2] 68 HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive vol. 20 n8 1, janvier 2013 Concepts et pratique ‘‘ Cancer du pancréas (n = 512) 14 % ’’ L’ob esit e est egalement associ ee au cancer du pancr eas avec un risque relatif de 1,1 a 1,5. Il a et e montr e que l’exercice physique, les r egimes alimentaires et la chirurgie de l’ob esit e r eduisaient ce risque. Ces donn ees epid emiologiques sont confort ees par des etudes anatomopathologiques montrant une proliferation ductulaire et une surexpression de certains marqueurs de prolif eration (Ki67) dans le pancr eas de sujet obeses ou diab etiques [8]. 48 % Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 25/05/2017. Le risque relatif de cancer du pancréas est de 2 en cas de diabète 38 % Le diabète comme conséquence du cancer du pancréas Glycémie normale Intolérance au glucose Diabète sucré Témoins (n = 933) 7% 34 % 59 % Glycémie normale Intolérance au glucose Diabète sucré Figure 2. Pr evalence des troubles de la glycoregulation chez des patients ayant un cancer du pancreas et des sujets temoins. Source : D’apr es Cui et al. [2] te date de maximal de cancer est observ e lorsque le diabe moins d’un an, sugg erant qu’il s’agit de diab ete de type 3 dans un certain nombre de cas. Chez les patients ayant une pancreatite chronique, le risque de cancer du pancr eas est de 4 % apres 20 ans d’ evolution, soit un risque relatif de 4,7. Ce risque augmente a 33,5 en cas de pancr eatite chronique compliqu ee de diab ete [7]. Au vu de la fr equence du diab ete chez les patients ayant un cancer du pancr eas, faut-il chercher un cancer du pancr eas en cas de diab ete de novo ? La r eponse est non car 98 % des patients diab etiques n’auront jamais de cancer du pancr eas, et en l’absence de marqueur biologique suffisamment sensible et sp ecifique, il faudrait avoir ^teux et/ou invasifs recours a des examens d’imagerie cou (TDM, IRM, echoendoscopie). Les m ecanismes du diab ete induit par un cancer du pancr eas ne sont pas encore parfaitement clairs. Il est ^ vraisemblable que le diab ete n’est pas simplement du a une destruction de la glande envahie par la tumeur ou a une pancr eatite obstructive d’amont, car m^ eme de petites tumeurs (< 2 cm) peuvent induire ce diab ete et apr es r esection de la tumeur, le diab ete peut disparaı̂tre. Des etudes in vitro et chez l’Homme ont montr e qu’il y a a la fois une insulinor esistance et une dysfonction des cellules b pancr eatiques en cas de cancer du pancr eas, m edi ee par des peptides de bas poids mol eculaire. Toutes les recherches pour identifier un biomarqueur du a pr esent diab ete associ e au cancer du pancreas ont jusqu’ echou e. Des r esultats pr eliminaires sugg eraient que le plasma islet amyloid peptide (IAPP) pourrait ^ etre int eressant, mais sa sensibilit e est insuffisante pour en d faire un test diagnostique. A efaut de biomarqueur, les elements devant amener a evoquer un diab ete de type 3, et donc devant faire suspecter un cancer du pancr eas chez un sujet diab etique, sont l’absence d’ant ec edents familiaux de diab ete, l’^ age sup erieur a 65 ans, un amaigrissement r ecent sup erieur a 2 kg et un IMC initial inf erieur eressante est qu’il a 25 kg/m2 [9]. Une piste int semble exister un d eficit en polypeptide pancreatique (PP) apr es ingestion de nutriments chez les patients ayant un diab ete de type 3, ce qui n’est pas le cas chez ceux ayant un diab ete de type 2. Le PP r egule l’expression des r ecepteurs a l’insuline dans le foie. Une standardisation du dosage du PP apr es ingestion de nutriments est en cours d’ evaluation [2]. HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive vol. 20 n8 1, janvier 2013 69 ‘‘ te. De m^ diabe eme, des inhibiteurs de tyrosine kinase sont en cours d’ evaluation dans diff erents types de cancer. Le dépistage systématique du cancer du pancréas n’est pas recommandé en cas de diabète de novo, mais il faut s’en méfier devant un IMC initial inférieur à 25 kg/m2, un âge supérieur à 65 ans, un amaigrissement récent supérieur à 2 kg et une absence d’antécédents familiaux de diabète L’activité physique ’’ Applications thérapeutiques Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 25/05/2017. Metformine1 La metformine est le traitement recommand e en premi ere ligne pour la prise en charge d’un diab ete de type 2. Elle agit en diminuant la production de glucose par le foie. Des etudes epidemiologiques ont sugg er e que la metformine diminuait le risque de cancer du pancr eas (RR : 0,3 a 0,7). Des etudes in vitro et in vivo viennent etayer les donn ees epidemiologiques [2]. Il a m^ eme et e d ecrit un effet dosedependant. Plus les patients sont expos es longtemps a la metformine, plus le risque de cancer diminue. Par exemple, les femmes traitees par metformine depuis plus de cinq ans ont un risque relatif de cancer du sein de 0,44 par rapport a celles ne prenant pas ce m edicament. Elles auraient egalement de meilleurs taux de r eponse a la chimioth erapie et une diminution de la mortalit e par cancer du sein. La metformine pourrait agir par le biais de la diminution de l’hyperinsulinisme et de l’insulinor esistance, mais aussi par un effet direct sur la prolif eration cellulaire (inhibition de mTOR par la voie AMPK). Actuellement, des etudes sont en cours pour determiner si la metformine garde un effet protecteur si elle est administr ee chez des patients non diabetiques. l’inverse, des travaux ont sugg A er e que le traitement par a un sur-risque de cancer, mais du fait insuline etait associe de biais methodologiques, des etudes compl ementaires sont necessaires avant de pouvoir l’affirmer. Enfin, concernant les nouveaux antidiab etiques induisant la secretion d’insuline (agonistes GLP1 et inhibiteurs de DPP4), des etudes chez l’animal ont montr e le d eveloppement de l esions precancereuses pancr eatiques a type de PanIN (pancreatic intraepithelial neoplasia). Chez l’Homme, il n’y a pas assez de recul d’utilisation de ces m edicaments pour pouvoir conclure. Conclusion L’association significative entre ob esit e, diab ete et cancer, rapport ee dans les etudes epid emiologiques, est etay ee par des donn ees in vitro et in vivo chez l’animal et chez l’Homme. Diff erents m ecanismes sont impliqu es, tels que l’insulinor esistance, l’hyperinsulinisme et des niveaux elev es d’IGF1. Des th erapeutiques ciblant l’insuline et l’IGF pourraient ^ etre de nouvelles armes dans la lutte contre le cancer. La pratique d’une activit e physique r eguli ere ne peut qu’^ etre conseill ee. re ^ts : aucun Conflits d’inte & Références 1. Cohen DH, LeRoith D. Obesity, type 2 diabetes, and cancer: the insulin and IGF connection. Endocr Relat Cancer 2012 ; 19 : F27-45. 2. Cui Y, Andersen DK. Diabetes and pancreatic cancer. Endocr Relat Cancer 2012 ; 19 : F9-26. 3. Inoue M, Tsugane S. Insulin resistance and cancer: epidemiological evidence. Endocr Relat Cancer 2012 ; 19 : F1-8. 4. Renehan AG, Soerjomataram I, Tyson M, et al. Incident cancer burden attributable to excess body mass index in 30 European countries. Int J Cancer 2010 ; 126 : 692-702. 5. Calle EE, Rodriguez C, Walker-Thurmond K, et al. Overweight, obesity, and mortality from cancer in a prospectively studied cohort of U.S. adults. N Engl J Med 2003 ; 348 : 1625-38. 6. Ben Q, Xu M, Ning X, et al. Diabetes mellitus and risk of pancreatic cancer: a meta-analysis of cohort studies. Eur J Cancer 2011 ; 47 : 1928-37. Inhibiteurs de l’IGF1 et de tyrosine kinase Des essais chez l’animal utilisant des anticorps monoclonaux ciblant l’IGF1 ont rapport e des r esultats interessants. Des essais de phase I sont en cours chez l’Homme. Des anticorps ciblant l’IGFR ont montr e une certaine efficacit e in vitro et in vivo, mais avec une tolerance mediocre du fait de l’induction fr equente d’un 70 les difficult Malgre es a evaluer l’activit e physique par les patients, plusieurs m eta-analyses ont montr e que l’exercice ^lon, du poumon, physique diminuait le risque de cancer du co du pancr eas, de la prostate, du sein et de l’endometre (RR : 0,7 a 0,9). Une activit e physique r eguli ere et d’intensit e mod er ee diminue le risque de diab ete (RR : 0,7) et cela ind ependamment de la surcharge pond erale. Plusieurs hypoth eses ont et e avanc ees pour expliquer cet effet b en efique : augmentation de la sensibilit e a l’insuline, augmentation de l’activite des lymphocytes killer, modulation de la production de certaines cytokines et des radicaux libres, diminution de la masse grasse. 7. Liao KF, Lai SW, Li CI, et al. Diabetes mellitus correlates with increased risk of pancreatic cancer: a population-based cohort study in Taiwan. J Gastroenterol Hepatol 2012 ; 27 : 709-13. 8. Butler AE, Galasso R, Matveyenko A, et al. Pancreatic duct replication is increased with obesity and type 2 diabetes in humans. Diabetologia 2010 ; 53 : 21-6. 9. Lee JH, Kim SA, Park HY, et al. New-onset diabetes patients need pancreatic cancer screening? J Clin Gastroenterol 2011 ; 46 : e58-61‘. HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive vol. 20 n8 1, janvier 2013
