Diabe`te, obe´site´ et cancer

Diabe`te, obe´site´etcancer
De plus en plus d’
etudes  epid e-
miologiques sugg erent une
association entre ob esit e, diab ete et
cancer. Diff erents m ecanismes sont
impliqu es, tels que l’insulinor esis-
tance, l’hyperinsulinisme, des niveaux
elev es d’insulin growth factor (IGF)
et  egalement des m edicaments anti-
diab etiques. Une revue de lalitt erature
est consacr ee  a ce sujet dans le
num ero d’octobre 2012 d’Endo-
crine-Related Cancer [1-3].
E
´pide´miologie
Aux Etats-Unis, 8 % de la population
est diab etique et un tiers des adultes
est ob ese. Ce chiffre tend  a^ etre
atteint dans les autres pays
industrialis es. En 2008, 346 millions
de sujets  etaient diab etiques et
1,5 milliard d’adultes de plus de
20 ans  etaient en surpoids dans le
monde.
Sur la base de nombreuses donn ees
epid emiologiques et de donn ees
exp erimentales chez l’animal, l’Ame-
rican Institute for Cancer Research
a retenu d es 2007 un lien entre
surcharge pond erale (d efinie par
un IMC 25 kg/m
2
) et cancer.
L’association est significative pour
l’ad enocarcinome de l’œsophage
(RR : 1,5), le cancer colorectal (RR :
1,2), du pancr eas (RR : 1,1), du sein
(RR : 1,1), de l’endom etre (RR : 1,6)
et du rein (tableau 1) [3]. Elle est
probable pour le cancer de la v esicule
biliaire, de la thyroı¨de et du foie [3].
En 2008, la surcharge pond erale
est consid er ee comme responsable
de l’incidence totale des cancers
chez 3 % des hommes et 9 % des
femmes en Europe, et 4 % et 14 %
respectivement aux Etats-Unis [4].
Une r ecente  etude publi ee dans le
New England Journal of Medicine
sugg erait m^ eme que 14 % des d ec es
par cancer chez l’homme et 20 %
chez la femme pourraient ^ etre
attribu es  a l’ob esit e [5].
Par ailleurs, de nombreuses m eta-
analyses  evaluant l’association
diab ete et cancer ont montr e qu’il
existe chez les sujets diab etiques un
surrisque de cancer du pancr eas (RR :
1,9), du foie (RR : 2,3), de l’endom e-
tre (RR : 2,1), du rein (RR : 1,4), de
l’œsophage (RR : 1,3), du sein (RR :
1,2) de cholangiocarcinome (RR :
1,4), de cancer colorectal (RR : 1,3),
et de lymphome non hodgkinien
(RR : 1,2) (tableau 1) [3].
‘‘ Les e´tudes e´pide´miolo-
giques ont de´montre´
une association statistiquement
significative entre obe´site´
et cancer et entre diabe`te
et cancer’’
Me´canismes implique´s
dans l’association
cancer-diabe`te-obe´site´
L’insulinor esistance est le facteur
cl e impliqu e dans la relation
ob esit e-diab ete-cancer. Elle se
d efinit comme une diminution de
la r eponse  a l’insuline du muscle
stri e, du foie et du tissu adipeux. Elle
a pour cons equence un hyperinsuli-
nisme pour tenter de maintenir
l’ equilibre glyc emique. Il est  etabli
que l’hyperinsulinisme chronique
favorise l’initiation et la progression
tumorale.
Pour citer cet article : Maire F. Diab ete, ob esit e et cancer . H epato Gastro 2013 ; 20 : 66-70.
doi : 10.1684/hpg.2012.0825
Diabetes, obesity and
cancer
Fr ed erique Maire
H^ opital Beaujon,
p^ ole des maladies de l’appareil digestif,
service de pancr eatologie-
gastroent erologie,
92118 Clichy cedex,
France
e-mail : <[email protected]>
R ef erences
Cohen DH, LeRoith D. Obesity, type
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and IGF connection. Endocr Relat
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Cui Y, Andersen DK. Diabetes and
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Inoue M, Tsugane S. Insulin resis-
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evidence. Endocr Relat Cancer 2012 ;
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doi: 10.1684/hpg.2012.0825
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vol. 20 n81, janvier 2013
oncepts et ratique
C
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L’insuline, produite par les cellules bpancr eatiques, agit
sur son r ecepteur appel einsulin receptor (IR), dont il
existe deux isoformes l’IR-A et l’IR-B. L’IR-A est exprim e
dans les cellules fœtales et tumorales et a une activit e
anti-apoptotique et mitog ene. L’IR-B est exprim edansle
foie, les muscles et les adipocytes o u l’insuline exerce ses
effets.
En pr esence d’insuline, en r eponse  a une stimulation par la
GH, le foie produit de l’insulin-like growth factor (IGF1).
L’IGF1 agit sur son r ecepteur l’IGF1 receptor (IGF1R), qui
est exprim e dans presque tous les tissus de l’organisme et
peut activer diff erentes voies de carcinogen ese. Plusieurs
etudes ont montr e qu’un niveau d’expression  elev e
d’IGF1 est corr el e au risque de cancer [1].
Les r ecepteurs IGF1R et IR pr esentent une forte homologie,
avec une activit e tyrosine kinase intrins eque. Il existe des
formes hybrides contenant des sous-unit es de ces deux
r ecepteurs. Une surexpression de l’IGF1R, de l’IR-A et des
Tableau 1. Re´ sume´ des diffe´rentes me´ ta-analyses e´valuant le risque de diffe´ rents cancers
en cas d’obe´site´ ou de diabe` te (d’apre` s Inoue et al. [3]).
Exce`s d’index de masse corporelle (par 5 kg/m
2
) Diabe`te de type 2
Hommes Femmes
Risque
relatif
IC 95 % Nombre
d’e´tudes
Risque
relatif
IC 95 % Nombre
d’e´tudes
Risque
relatif
IC 95 % Nombre
d’e´tudes
Èsophage 1,30 1,12-1,50 17
e´pidermoı¨de 0,71 0,60-0,85 3 0,57 0,47-0,69 2
ade´nocarcinome 1,52 1,33-1,74 5 1,51 1,31-1,74 3
Estomac 0,97 0,88-1,06 8 1,04 0,90-1,20 5 1,01 0,90-1,11 10
Colorectal 1,26 1,20-1,31 24
coˆlon 1,24 1,20-1,28 22 1,09 1,05-1,13 19
rectum 1,09 1,06-1,12 18 1,02 1-1,05 14
Foie 1,24 0,95-1,62 4 1,07 1-2,08 1 2,31 1,87-2,84 49
Voies biliaires 1,09 0,99-1,21 4 1,59 1,02-2,47 2 1,43 1,18-1,72 21
Pancre´as 1,07 0,93-1,23 12 1,12 0,66-0,97 11 1,94 1,66-2,27 35
Poumon 0,76 0,70-0,83 11 0,80 066-0,97 6
Me´lanome 1,17 1,05-1,30 6 0,96 0,92-1,01 5
Sein 1,20 1,12-1,28 20
postme´nopause 1,12 1,08-1,16 31
pre´me´nopause 0,92 0,88-0,97 20
Endome`tre 1,59 1,50-1,68 19 2,10 1,75-2,53 16
Ovaire 1,03 0,99-1,08 13
Prostate 1,03 1-1,07 27 0,84 0,76-0,93 19
Rein 1,24 1,15-1,34 11 1,34 1,25-1,43 12 1,42 1,06-1,91 9
Vessie 1,24 1,08-1,42 16
Thyroı¨de 1,33 1,04-1,70 4 1,14 1,06-1,23 3
Lymphome non hodgkinien 1,06 1,03-1,09 6 1,07 1-1,14 7 1,19 1,04-1,35 16
Mye´lome 1,11 1,05-1,18 7 1,11 1,07-1,15 6
Leuce´mie 1,08 1,02-1,14 7 1,17 1,04-1,32 7
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r ecepteurs hybrides IR/IGF1R a  et e observ ee dans de
nombreux tissus canc ereux. L’activation de ces r ecepteurs
provoque une activation de la voie des mitogen-activated
protein kinase (MAPK)et de la voie PI3K/AKT, responsable
de la prolif eration cellulaire, notamment par le biais de
mammalian target of rapamycin (mTOR) (figure 1). Cette
activation de la voie PI3K/AKT est observ ee dans de
nombreux cancers [2].
D’autres facteurs interviennent dans les m ecanismes liant
ob esit e, diab ete et cancer. Il s’agit notamment de
l’hyperglyc emie, de certaines adipokines (leptine, adipo-
nectine) et de cytokines pro-inflammatoires (TNFaet
interleukine 6) [1]. Le glucose peut augmenter le stress
oxydatif et induire l’expression d’epidermal growth factor
(EGF). La leptine augmente la n eoangiogen ese. L’adipo-
nectine intervient, elle, sur la voie MAPK.
Enfin, en cas d’ob esit e, l’exc es de tissu adipeux est associ e a
une augmentation de l’expression des enzymes aroma-
tases, transformant les androg enes en œstrog enes,
hormones impliqu ees dans le d eveloppement des cancers
du sein et de l’endom etre.
‘‘ L’insulinore´sistance et des niveaux e´ leve´s
d’insuline et d’IGF1 sont implique´s
dans la prolife´ ration cellulaire par les voies
des MAPK et PI3K/AKT’’
Un exemple : le cancer du pancre´as
Le diabe`te et l’obe´site´ sont des facteurs
de risque du cancer du pancre´as
On peut distinguer les diab etes de type 1, 2 et 3. Le diab ete
de type 1 correspond  aund eficit s ev ere en s ecr etion
d’insuline. Le diab ete de type 2 est li e a une insuli-
nor esistance des tissus p eriph eriques et est habituellement
associ e au surpoids. Enfin, le diab ete de type 3 est
secondaire  a une affection pancr eatique (pancr eatite aigu€ e
ou chronique, cancer du pancr eas, traumatisme, r esection
pancr eatique, mucoviscidose ou ag en esie pancr eatique) et
correspond  aund eficit de toutes les hormones de la
glycor egulation.
Environ 85 % des patients ayant un cancer du pancr eas
pr esentent une intol erance au glucose ou un diab ete
(figure 2) [2]. Le diab ete est un facteur de risque du
cancer du pancr eas : une r ecente m eta-analyse incluant
35  etudes de cohorte montre un risque relatif de cancer du
pancr eas de 2 en cas de diab ete [6]. Ce risque relatif est
concordant dans toutes les  etudes 
evaluant les diab etes de
type 2. Peu de travaux se sont sp ecifiquement int eress es au
diab ete de type 1, l’analyse de quatre  etudes de cohorte
sugg ere un risque relatif de 1,2  a 2 dans cette situation.
Enfin, tr es peu de donn ees sont disponibles quant au
diab ete de type 3. Dans les m eta-analyses, le sur-risque
Metformine
LKB
AICAR AMPK
Protéines IRS
PI3K
TSC
Akt
mTOR
Voie Ras-MAPK
S6K
Insuline,
ligands de l'IGF
Famille des
récepteursde
l'insuline et
de l'IGF1
Traduction
des protéines
et prolifération
Figure 1. Sch ema d’action de l’insuline et de l’IGF sur les voies de prolif eration cellulaire.
Source : D’apr es Cui et al. [2]
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maximal de cancer est observ e lorsque le diab ete date de
moins d’un an, sugg erant qu’il s’agit de diab ete de type
3 dans un certain nombre de cas. Chez les patients ayant
une pancr eatite chronique, le risque de cancer du pancr eas
est de 4 % apr es 20 ans d’ evolution, soit un risque relatif
de 4,7. Ce risque augmente  a 33,5 en cas de pancr eatite
chronique compliqu ee de diab ete [7].
‘‘ Le risque relatif de cancer du pancre´as
est de 2 en cas de diabe`te’’
L’ob esit e est  egalement associ ee au cancer du pancr eas
avec un risque relatif de 1,1  a 1,5. Il a  et e montr e que
l’exercice physique, les r egimes alimentaires et la chirurgie
de l’ob esit er eduisaient ce risque.
Ces donn ees  epid emiologiques sont confort ees par des
etudes anatomopathologiques montrant une prolif eration
ductulaire et une surexpression de certains marqueurs de
prolif eration (Ki67) dans le pancr eas de sujet ob eses ou
diab etiques [8].
Le diabe`te comme conse´ quence du cancer
du pancre´as
Au vu de la fr equence du diab ete chez les patients ayant un
cancer du pancr eas, faut-il chercher un cancer du pancr eas
en cas de diab ete de novo ?Lar eponse est non car 98 %
des patients diab etiques n’auront jamais de cancer du
pancr eas, et en l’absence de marqueur biologique
suffisamment sensible et sp ecifique, il faudrait avoir
recours  a des examens d’imagerie co^ uteux et/ou invasifs
(TDM, IRM,  echoendoscopie).
Les m ecanismes du diab ete induit par un cancer du
pancr eas ne sont pas encore parfaitement clairs. Il est
vraisemblable que le diab ete n’est pas simplement d^ u a une
destruction de la glande envahie par la tumeur ou  a une
pancr eatite obstructive d’amont, car m^ eme de petites
tumeurs (<2 cm) peuvent induire ce diab ete et apr es
r esection de la tumeur, le diab ete peut disparaı
ˆtre. Des
etudes in vitro et chez l’Homme ont montr e qu’il y a  a la fois
une insulinor esistance et une dysfonction des cellules
bpancr eatiques en cas de cancer du pancr eas, m edi ee par
des peptides de bas poids mol eculaire.
Toutes les recherches pour identifier un biomarqueur du
diab ete associ e au cancer du pancr
eas ont jusqu’ apr esent
echou e. Des r esultats pr eliminaires sugg eraient que
le plasma islet amyloid peptide (IAPP) pourrait ^ etre
int eressant, mais sa sensibilit e est insuffisante pour en
faire un test diagnostique. Ad efaut de biomarqueur, les
el ements devant amener  a evoquer un diab etedetype3,
et donc devant faire suspecter un cancer du pancr eas chez
un sujet diab etique, sont l’absence d’ant ec edents fami-
liaux de diab ete, l’^ age sup erieur  a 65 ans, un amaigrisse-
ment r ecent sup erieur  a 2 kg et un IMC initial inf erieur
a25kg/m
2
[9]. Une piste int eressante est qu’il
semble exister un d eficit en polypeptide pancr eatique
(PP) apr es ingestion de nutriments chez les patients ayant
un diab ete de type 3, ce qui n’est pas le cas chez ceux ayant
un diab ete de type 2. Le PP r egule l’expression des
r ecepteurs  a l’insuline dans le foie. Une standardisation du
dosage du PP apr es ingestion de nutriments est en cours
d’ evaluation [2].
Cancer du pancréas (n = 512)
Témoins (n = 933)
14 %
38 %
48 %
59 %
34 %
7 %
Glycémie normale
Intolérance au glucose
Diabète sucré
Glycémie normale
Intolérance au glucose
Diabète sucré
Figure 2. Pr evalence des troubles de la glycor egulation chez des
patients ayant un cancer du pancr eas et des sujets t emoins.
Source : D’apr es Cui et al. [2]
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‘‘ Le de´pistage syste´ matique du cancer
du pancre´as n’est pas recommande´
en cas de diabe`te de novo, mais il faut s’en me´ fier
devant un IMC initial infe´rieur a` 25 kg/m
2
,
un aˆge supe´rieur a` 65 ans, un amaigrissement
re´cent supe´rieur a` 2 kg et une absence
d’ante´ce´dents familiaux de diabe`te’’
Applications the´rapeutiques
Metformine
1
La metformine est le traitement recommand e en premi ere
ligne pour la prise en charge d’un diab ete de type 2. Elle
agit en diminuant la production de glucose par le foie. Des
etudes  epid emiologiques ont sugg er e que la metformine
diminuait le risque de cancer du pancr eas (RR : 0,3  a 0,7).
Des  etudes in vitro et in vivo viennent  etayer les donn ees
epid emiologiques [2]. Il a m^ eme  et ed ecrit un effet dose-
d ependant. Plus les patients sont expos es longtemps  ala
metformine, plus le risque de cancer diminue. Par exemple,
les femmes trait ees par metformine depuis plus de cinq ans
ont un risque relatif de cancer du sein de 0,44 par rapport
a celles ne prenant pas ce m edicament. Elles auraient
egalement de meilleurs taux de r eponse  a la chimioth erapie
et une diminution de la mortalit e par cancer du sein. La
metformine pourrait agir par le biais de la diminution de
l’hyperinsulinisme et de l’insulinor esistance, mais aussi par
un effet direct sur la prolif eration cellulaire (inhibition de
mTOR par la voie AMPK). Actuellement, des  etudes sont en
cours pour d eterminer si la metformine garde un effet
protecteur si elle est administr ee chez des patients non
diab etiques.
A l’inverse, des travaux ont sugg er e que le traitement par
insuline  etait associ
e a un sur-risque de cancer, mais du fait
de biais m ethodologiques, des  etudes compl ementaires
sont n ecessaires avant de pouvoir l’affirmer.
Enfin, concernant les nouveaux antidiab etiques induisant la
s ecr etion d’insuline (agonistes GLP1 et inhibiteurs de DPP4),
des  etudes chez l’animal ont montr eled eveloppement de
l esions pr ecanc ereuses pancr eatiques  a type de PanIN
(pancreatic intraepithelial neoplasia). Chez l’Homme, il n’y a
pas assez de recul d’utilisation de ces m edicaments pour
pouvoir conclure.
Inhibiteurs de l’IGF1 et de tyrosine kinase
Des essais chez l’animal utilisant des anticorps mono-
clonaux ciblant l’IGF1 ont rapport e des r esultats
int eressants. Des essais de phase I sont en cours chez
l’Homme. Des anticorps ciblant l’IGFR ont montr e une
certaine efficacit ein vitro et in vivo, mais avec une
tol erance m ediocre du fait de l’induction fr equente d’un
diab ete. De m^ eme, des inhibiteurs de tyrosine kinase sont
en cours d’ evaluation dans diff erents types de cancer.
L’activite´ physique
Malgr e les difficult es  a evaluer l’activit e physique par les
patients, plusieurs m eta-analyses ont montr e que l’exercice
physique diminuait lerisquede cancer duc^ olon, du poumon,
du pancr eas, de la prostate, du sein et de l’endom etre (RR :
0,7  a 0,9). Une activit ephysiquer eguli ere et d’intensit e
mod er ee diminue le risque de diab ete (RR : 0,7) et cela
ind ependamment de la surcharge pond erale.
Plusieurs hypoth eses ont  et e avanc ees pour expliquer cet
effet b en efique : augmentation de la sensibilit e a l’insuline,
augmentation de l’activit e des lymphocytes killer, modula-
tion de la production de certaines cytokines et des radicaux
libres, diminution de la masse grasse.
Conclusion
L’association significative entre ob esit e, diab ete et cancer,
rapport ee dans les  etudes  epid emiologiques, est  etay ee
par des donn ees in vitro et in vivo chez l’animal et chez
l’Homme. Diff erents m ecanismes sont impliqu es, tels que
l’insulinor esistance, l’hyperinsulinisme et des niveaux  elev es
d’IGF1. Des th erapeutiques ciblant l’insuline et l’IGF pour-
raient ^ etre de nouvelles armes dans la lutte contre le cancer.
La pratique d’une activit e physique r eguli ere ne peut qu’^ etre
conseill ee.
Conflits d’int er^ ets : aucun &
Re´fe´rences
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70 HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive
vol. 20 n81, janvier 2013
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