microARNews

microARNews
Découvrir Theradiag et les microARN
Theradiag : lauréat du Concours Mondial de l’Innovaon
Theradiag est er d’annoncer que son projet miCRA est lauréat du Concours Mondial de
l’Innovaon. La Commission Innovaon 2030 a été mise en place par le Président de la
République française an de récompenser les projets innovants portant les sept
ambions dénies par la commission.
La médecine personnalisée de demain…
Theradiag, via sa liale Preszia, développe des tests compagnons basés sur la détecon de
signatures microARN à parr de sa plateforme technologique innovante et brevetée. Theradiag
s’inscrit au cœur de la «médecine individualisée» du projet Innovaon 2030 en rupture avec la
génomique convenonnelle. Depuis sa créaon en 2011, Theradiag a acquis un brevet exclusif et
mondial portant sur une méthode de caractérisaon du tropisme du VIH et a signé de nombreux
partenariats avec notamment le CNRS, l’IGMM, l’Instut du Cancer de Montpellier, l’Université de
Montpellier et la société SPLICOS pour le développement d’ouls théranosques dans les
domaines du cancer du rectum, du VIH et de la polyarthrite rhumatoïde.
Les microARN, des biomarqueurs d’avenir…
Les microARN sont de petes molécules d’ARN qui régulent l’expression des gènes via leurs interacons avec les ARN messagers. De
nombreuses applicaons diagnosques et thérapeuques sont aujourd’hui étudiées dans les domaines de l’auto-immunité, de l’oncologie,
des maladies infeceuses, des neuropathies, des maladies cardiovasculaires, etc. Theradiag s’intéresse également au potenel des lncRNA
(long non-coding RNA) pour leur capacité à réguler l’expression de certains gènes (cf. interview avec Charles Lecellier page.2).
24-03-2014 : Theradiag : lauréat du Concours Mondial
de l’Innovaon
11-03-2014 : Publicaon d’un arcle soulignant la
pernence des travaux de Theradiag sur les
microARNs circulants dans Nature Reviews Clinical
Oncology
20-01-2014 : Theradiag signe 2 accords de partenariat
avec les équipes du CNRS Montpellier.
23-10-2013 : Créaon d’un comité d’experts du VIH/
SIDA.
Projets microARN : Actualités
n°1 : Mars 2014
Odile PRIGNEAU, PhD, Directrice Générale de Prestizia
‟Depuis l’acquision de Preszia par Theradiag,
notre plateforme n’a cessé d’évoluer. Nous avons
structuré notre propre laboratoire R&D, renforcé
nos équipes et mis en place de nouveaux projets.
A ce jour, Theradiag est le seul industriel français
développant des tests basés sur la détecon de
microARN et nous poursuivons la mise en place de
nouveaux projets avec des structures académiques
ou privées”
Sommaire
Présentaon de la plateforme
Preszia (p. 1 et 3)
Interview de Charles Lecellier,
chercheur CNRS (p. 2)
Notre projet « cancer du rectum »
par le Docteur Evelyne Crapez (p. 3)
Une sélecon d’arcles concernant
les microARN (p. 3-4)
1
1er NUMERO
Innovaon
2030

Interview
Charles Lecellier
Chercheur CNRS
UMR5535, IGMM
En quelques mots, pouvez-vous nous dénir ce que sont les
microARN et nous présenter leur intérêt ?
Les microARN sont, comme leur nom l'indique, de très pets ARN
que l’on retrouve dans la majorité des organismes et régulent
l’expression des gènes, en ajustant la producon des protéines en
réponse à de nombreux smuli (hormones, virus, bactéries,
molécules pharmacologiques…). Notre génome conent environ
2000 gènes de microARN et chaque smulus provoque l'expression
d'une combinaison spécique de ces gènes. Il est donc possible de
mesurer l'exposion de nos cellules à ces diérents smuli en
mesurant l'expression des microARN. Par ailleurs, les microARN
ont la parcularité d'être extrêmement stables (ce qui n'est pas le
cas de la plupart de nos ARN), facilement détectables, et d'être
présents dans la plupart de nos uides biologiques (sang, salive,
urine, lait maternel…). Ces 3 raisons font que les microARN sont de
plus en plus considérés comme des biomarqueurs non invasifs de
choix dans le domaine du diagnosc/pronosc.
Ce domaine de recherche semble susciter un intérêt croissant de
la communauté scienque.
A l’origine de l’intérêt pour les microARN se trouve la découverte
d’un phénomène biologique appelé l’interférence par ARN (RNAi
en anglais), dans lequel la régulaon de l'ARN (codant des
protéines) est faite par un sous-type d’ARN (ici, les microARN). La
mise en lumière des mécanismes moléculaires responsables de ce
phénomène a été récompensée par le prix Nobel de Médecine en
2006 conjointement à Andrew Z. Fire et Craig C. Mello. Depuis,
l’intérêt de la communauté scienque pour le RNAi et les
microARN est sans précédent dans l’histoire de la biologie : le
nombre de publicaons sur les microARN, depuis leur découverte
dans les années 2000, suit une courbe exponenelle. La
découverte des microARN a en eet bouleversé la vision linéaire
de l'expression de notre génome enseignée depuis 50 ans en la
recentrant sur l'importance de l'ARN. La découverte du RNAi et des
microARN a donc permis un changement de paradigme en biologie
moléculaire et ouvert de nouveaux champs d'études. Par exemple,
dans le cas des maladies comme le SIDA, l'essenel des
interacons était étudié à l'échelle des protéines. Or, il est
aujourd'hui démontré que les virus, qui sont des parasites
obligatoires de nos cellules, exploitent aussi cee part non
codante de notre génome, y compris les microARN. L'étude des
relaons virus (en parculier VIH) et part non codante du génome
constue la base de nos travaux de recherche.
En quoi consistent les travaux de Theradiag dans ce domaine ?
Les travaux de Theradiag dans le domaine du VIH/SIDA exploitent
une découverte de notre équipe CNRS, réalisée en collaboraon
avec Valérie Courgnaud (IGMM), Diane Descamps (Hôpital Bichât)
et Laurent Vallar (CRP-Santé, Luxembourg), qui indique que
certaines modulaons du répertoire de microARN cellulaires par le
VIH sont directement liées au mode d'entrée du virus dans nos
cellules. Pour infecter nos cellules, les virus disposent d'une clé
(une protéine virale) qui fonconne avec une serrure (très souvent
des protéines) présente à la surface des cellules cibles. Le VIH
dispose principalement de 2 moyens d'entrée dans nos cellules (2
clés) : soit en ulisant les protéines CD4 et CCR5 (virus à tropisme
R5) soit les protéines CD4 et CXCR4 (virus à tropisme X4). Or, de
nouvelles molécules pharmacologiques sont aujourd'hui à
l'étude ayant pour but de bloquer l'entrée par la protéine CCR5,
comme le Maraviroc par exemple. Le problème de ce type de
traitement est qu'il risque de favoriser l'ulisaon par le virus de la
serrure CXCR4, ce qui s'accompagne d'une aggravaon des
symptômes donc d’un mauvais pronosque pour le paent. Il est
donc essenel de vérier l'absence de souches virales capables
d'uliser la protéine CXCR4 (virus X4) avant la prescripon de ce
type de traitement. C'est dans ce but que Theradiag développe un
kit de diagnosc du tropisme VIH, en étudiant les modulaons de
microARN dans les cellules du sang des paents infectés par le VIH.
L'idée est de caractériser une combinaison de microARN capable
de déterminer la présence de virus X4. Une des originalités de ce
test, par rapport aux tests de tropisme VIH actuellement ulisés en
clinique, est qu’il permera de détecter des modulaons
cellulaires et non virales qui, du fait de la variabilité de ce virus, est
souvent un problème.
Notre équipe s'intéresse également à d'autres types d'ARN non
codants (notamment ARN longs non codants ou lncRNA en anglais)
et un nouveau contrat de collaboraon a été signé entre Theradiag
et l'IGMM avec pour but l'amélioraon des tests fondés sur les
microARN circulants grâce aux lncRNA.
Plus concrètement, quelles avancées permeront ces
recherches ?
Ces recherches exploitent les découvertes les plus récentes en
maère de génomique et permeront le développement de
nouveaux tests diagnosques voire pronosques de nombreuses
pathologies. L'expression des microARN étant sensible aux
composés pharmacologiques, elles permeront aussi l'émergence
de nouveaux tests capables d'assurer le monitoring des
traitements.
Avis d’experts
Des spécialistes partagent leur point de vue sur le potenel des microARN
2

Notre plateforme technologique dédiée au prolage des microARN
Focus sur les microARN
A chaque numéro, retrouvez notre sélecon d’arcles traitants des potenelles applicaons des microARN
Les cellules du corps humain produisent de pets ARN, les microARN, qui parcipent au contrôle de l’expression
du génome. En 2005, deux laboratoires ont montré que les virus sont exposés à ces régulateurs au même tre
que le produit de nos gènes (Lecellier et al. Science 2005 et Jopling et al., Science 2005). Cee reconnaissance,
depuis décrite pour de nombreux virus, est aujourd’hui exploitée pour réguler l’expression de gènes dans les
vecteurs de thérapie génique, produire des vaccins ou contrôler la réplicaon de virus capables de tuer des
cellules cancéreuses. Trobaugh et al. ont poursuivi ces recherches et montrent aujourd’hui que la reconnaissance
par les microARN cellulaires permet à un virus parculier, le mosquito-borne North American eastern equine
encephalis virus, de limiter sa réplicaon et d’échapper au système immunitaire, ce qui permet d’augmenter son pouvoir pathogène.
Ces recherches viennent renforcer l’idée que les virus peuvent provoquer des maladies en modulant des microARN codés par notre
génôme. (Lire)
« RNA viruses can hijack vertebrate microRNAs to suppress innate immunity ». Trobaugh DW et al. Nature. Décembre 2013
« Theradiag : Le seul industriel français développant des tests
diagnosques et théranosques basés sur les microARN »
Dr Evelyne Crapez, Unité de recherche translaonnelle, Instut du Cancer de Montpellier (ICM)
« Des signatures de microARN circulants pour une prise en charge individualisée des paents »
L’Instut du Cancer de Montpellier (ICM) est un centre de référence en oncologie. A côté de ses missions de soins et
de formaon, l’ICM développe une recherche centrée sur le paent. C’est guidé par cee volonté que cet instut
inie des projets de recherche translaonnelle visant la découverte de biomarqueurs pour une médecine
personnalisée en oncologie. Dans cee voie, l’ICM et la société Theradiag ont décidé d’unir leurs compétences pour
inier un programme (projet miCRA) visant à idener des signatures de microARN circulants pour une prise en
charge individualisée des paents aeints d’un cancer du rectum localement avancé.
« La mise en place de ces ouls décisionnels permerait la réalisaon de chirurgies et traitements post-opératoires personnalisés »
Avec 17 000 nouveaux cas annuels, le cancer du rectum est le cinquième cancer le plus fréquent en France tous sexes confondus. Le
traitement de cee pathologie repose à l’heure actuelle sur le degré d’extension de la tumeur. Pour les stades localement avancés, le
traitement standard combine une radiochimiothérapie (RCT) néo-adjuvante, suivie dans les 8 semaines d’une exérèse chirurgicale puis
d’une chimiothérapie post-opératoire. Cependant, les équipes médicales ne disposent pas à ce jour de marqueurs capables de prédire (i)
l’ecacité de la RCT pré-opératoire ou (ii) l’apparion de métastases. La mise en place de ces ouls décisionnels permerait la réalisaon
de chirurgies et traitements post-opératoires personnalisés. En parculier une intensicaon de dose ou de nouvelles thérapies
pourraient être proposées aux paents à risque de récidive métastaque alors qu’une désescalade thérapeuque pourrait cibler les
paents à faible risque de récidive.
« Pour une prédicon précoce de l’ecacité des traitements »
Dans le cadre d’un partenariat, l’ICM et Theradiag associent leurs experses respecves an de proposer à terme un test
sanguin ulisable dès le diagnosc d’un cancer du rectum localement avancé pour une prédicon précoce de l’ecacité des
traitements et du pronosc.
3
Innovaon
2030

SUIVEZ L’ACTUALITE DE THERADIAG
Si vous ne souhaitez plus recevoir la newsleer de Theradiag, envoyez-nous
vos nom, prénom et adresse mail. Theradiag s’engage à garanr l’enère
condenalité des coordonnées communiquées.
Pour aller plus loin sur les microARN
 mirnablog.com/ (actualités des microARN)
 lncrnablog.com/ (actualités des lncRNA)
 mirnabodymap.org/ (concentrateur de bases de données : expression et rôle des microARN)
 lncipedia.org/ (base de donnée lncRNA)
L'approche tradionnelle pour
caractériser des gènes responsables
d'un phénotype parculier consiste à
calculer le degré d'associaon entre
le phénotype et le génotype par des
analyses stasques (approche
appelée Quantave Trait Locus ou
QTL en anglais). Une approche plus moderne vise à
intégrer les données d'expression des gènes issues des
techniques de pointe d'exploraon du vivant (expression
QTL ou eQTL). Les eQTL représentent des régions du
génome responsables des modulaons des gènes
observées dans une situaon parculière. Par ce type
d'approche, les auteurs ont pu montrer que les variaons
de l'expression des microARN cellulaires en réponse à
l'infecon par la bactérie Mycobacterium tuberculosis sont
soumises à un contrôle généque très précis, fournissant
ainsi l'une des toutes premières cartes de microARN-eQTL
de cellules humaines infectées par un pathogène. Ces
résultats apportent une preuve supplémentaire que les
pathogènes induisent des modulaons spéciques du
répertoire de microARN dans les cellules humaines
circulantes. (Lire)
« A genomic portrait of the genec architecture and
regulatory impact of microRNA expression in response
to infecon ». Siddle KJ et al. Genome Res . Janvier 2014
L'ostéoarthrite, aussi
dénommée arthrose, est la
forme la plus fréquente
d'arthrite. Il n’existe
actuellement aucune
méthode permeant une
détecon à un stade très
précoce de la maladie. Les résultats d’une
étude mulcentrique européenne viennent
de mere en évidence pour la première fois,
une signature microARN sérique qui permet
de prédire le développement d’une arthrose
sévère de la hanche ou du genou. Sur une
cohorte de plus de 800 paents caucasiens
suivis sur 15 ans, 67 paents ont subi une
arthroplase de la hanche ou du genou,
signe d’une arthrose sévère. Le prolage des
microARN de pool de sérum a permis de
mere en évidence 12 microARN
diérenellement exprimés. Parmi ces
microARN, le microARN let-7e semble être
un biomarqueur potenel pour une
détecon précoce d’une arthrose sévère. Si
cela venait à être conrmé sur de larges
cohortes, cela rendrait possible des
intervenons plus précoces. (Lire)
« Signature of circulang microRNAs in
osteoarthris ». Beyer C et al. Ann Rheu
Dis. Février 2014
Un projet de partenariat? Contactez-nous !
 01 64 62 10 12 du lundi au vendredi de 9h à 18h
info@preszia.com
 hp://www.theradiag.com/fr/preszia/
Comme dans la plupart des cancers, un diagnosc
précoce est crucial dans le cancer du pancréas pour
permere d’opérer les paents à temps. Dans cet
arcle, les chercheurs ont idené, par TLDA, 38
microARN diérenellement exprimés dans le sang
total d’environ 400 paents aeints de cancer du
pancréas. En associaon avec le dosage de l’angène sérique CA 19.9,
l’ulisaon de combinaisons de ces microARN augmente la performance de
diagnosc précoce de ces cancers. Ces résultats préliminaires sont très
encourageants dans le cadre d’un développement clinique futur. (Lire)
« MicroRNA biomarkers in whole blood for detecon of pancreac
cancer ». Schultz NA et al. JAMA. Janvier 2014
Actuellement, le cancer du poumon représente le type de cancer le plus répandu dans le
monde. Son dépistage étant souvent retardé, ce cancer est celui qui entraîne la plus
grande mortalité. Jusqu’à présent, le diagnosc se fait par imagerie haute résoluon
(tomodensitométrie faible dose) qui présente cependant 2 inconvénients : un taux non
négligeable de faux posifs et un coût élevé. Dans cet arcle, les auteurs décrivent la
forte sensibilité diagnosque de signatures microARN
plasmaques du cancer du poumon, permeant de classier les
paents en 3 groupes de risque (faible, intermédiaire et élevé).
Une détecon plus précoce de deux ans du cancer du poumon a pu
être démontrée après analyse des signatures microARN. En outre,
le taux de faux posifs était réduit de plus de 5 fois. (Lire)
« Clinical Ulity of a Plasma‐Based miRNA Signature Classier Within Computed
Tomography Lung Cancer Screening: A Correlave MILD Trial Study ». Sozzi G et al. J
Clin Oncol. Janvier 2014
4