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Découvrir Theradiag et les microARN
n°1 : Mars 2014
Theradiag : lauréat du Concours Mondial de l’Innovation
Innovation
2030
Theradiag est fier d’annoncer que son projet miCRA est lauréat du Concours Mondial de
l’Innovation. La Commission Innovation 2030 a été mise en place par le Président de la
République française afin de récompenser les projets innovants portant les sept
ambitions définies par la commission.
La médecine personnalisée de demain…
Sommaire
Theradiag, via sa filiale Prestizia, développe des tests compagnons basés sur la détection de
signatures microARN à partir de sa plateforme technologique innovante et brevetée. Theradiag
s’inscrit au cœur de la «médecine individualisée» du projet Innovation 2030 en rupture avec la
génomique conventionnelle. Depuis sa création en 2011, Theradiag a acquis un brevet exclusif et
mondial portant sur une méthode de caractérisation du tropisme du VIH et a signé de nombreux
partenariats avec notamment le CNRS, l’IGMM, l’Institut du Cancer de Montpellier, l’Université de
Montpellier et la société SPLICOS pour le développement d’outils théranostiques dans les
domaines du cancer du rectum, du VIH et de la polyarthrite rhumatoïde.
Présentation de la
Prestizia (p. 1 et 3)
Interview de Charles
chercheur CNRS (p. 2)
plateforme
Lecellier,
Notre projet « cancer du rectum »
par le Docteur Evelyne Crapez (p. 3)
Une sélection d’articles concernant
les microARN (p. 3-4)
Les microARN, des biomarqueurs d’avenir…
Les microARN sont de petites molécules d’ARN qui régulent l’expression des gènes via leurs interactions avec les ARN messagers. De
nombreuses applications diagnostiques et thérapeutiques sont aujourd’hui étudiées dans les domaines de l’auto-immunité, de l’oncologie,
des maladies infectieuses, des neuropathies, des maladies cardiovasculaires, etc. Theradiag s’intéresse également au potentiel des lncRNA
(long non-coding RNA) pour leur capacité à réguler l’expression de certains gènes (cf. interview avec Charles Lecellier page.2).
Odile PRIGNEAU, PhD, Directrice Générale de Prestizia
‟Depuis l’acquisition de Prestizia par Theradiag,
notre plateforme n’a cessé d’évoluer. Nous avons
structuré notre propre laboratoire R&D, renforcé
nos équipes et mis en place de nouveaux projets.
A ce jour, Theradiag est le seul industriel français
développant des tests basés sur la détection de
microARN et nous poursuivons la mise en place de
nouveaux projets avec des structures académiques
ou privées”
Projets microARN :
Actualités
24-03-2014 : Theradiag : lauréat du Concours Mondial
de l’Innovation
11-03-2014 : Publication d’un article soulignant la
pertinence des travaux de Theradiag sur les
microARNs circulants dans Nature Reviews Clinical
Oncology
20-01-2014 : Theradiag signe 2 accords de partenariat
avec les équipes du CNRS Montpellier.
23-10-2013 : Création d’un comité d’experts du VIH/
SIDA.
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Avis d’experts
Des spécialistes partagent leur point de vue sur le potentiel des microARN
Interview
Charles Lecellier
Chercheur CNRS
UMR5535, IGMM
En quelques mots, pouvez-vous nous définir ce que sont les
microARN et nous présenter leur intérêt ?
Les microARN sont, comme leur nom l'indique, de très petits ARN
que l’on retrouve dans la majorité des organismes et régulent
l’expression des gènes, en ajustant la production des protéines en
réponse à de nombreux stimuli (hormones, virus, bactéries,
molécules pharmacologiques…). Notre génome contient environ
2000 gènes de microARN et chaque stimulus provoque l'expression
d'une combinaison spécifique de ces gènes. Il est donc possible de
mesurer l'exposition de nos cellules à ces différents stimuli en
mesurant l'expression des microARN. Par ailleurs, les microARN
ont la particularité d'être extrêmement stables (ce qui n'est pas le
cas de la plupart de nos ARN), facilement détectables, et d'être
présents dans la plupart de nos fluides biologiques (sang, salive,
urine, lait maternel…). Ces 3 raisons font que les microARN sont de
plus en plus considérés comme des biomarqueurs non invasifs de
choix dans le domaine du diagnostic/pronostic.
Ce domaine de recherche semble susciter un intérêt croissant de
la communauté scientifique.
A l’origine de l’intérêt pour les microARN se trouve la découverte
d’un phénomène biologique appelé l’interférence par ARN (RNAi
en anglais), dans lequel la régulation de l'ARN (codant des
protéines) est faite par un sous-type d’ARN (ici, les microARN). La
mise en lumière des mécanismes moléculaires responsables de ce
phénomène a été récompensée par le prix Nobel de Médecine en
2006 conjointement à Andrew Z. Fire et Craig C. Mello. Depuis,
l’intérêt de la communauté scientifique pour le RNAi et les
microARN est sans précédent dans l’histoire de la biologie : le
nombre de publications sur les microARN, depuis leur découverte
dans les années 2000, suit une courbe exponentielle. La
découverte des microARN a en effet bouleversé la vision linéaire
de l'expression de notre génome enseignée depuis 50 ans en la
recentrant sur l'importance de l'ARN. La découverte du RNAi et des
microARN a donc permis un changement de paradigme en biologie
moléculaire et ouvert de nouveaux champs d'études. Par exemple,
dans le cas des maladies comme le SIDA, l'essentiel des
interactions était étudié à l'échelle des protéines. Or, il est
aujourd'hui démontré que les virus, qui sont des parasites
obligatoires de nos cellules, exploitent aussi cette part non
codante de notre génome, y compris les microARN. L'étude des
relations virus (en particulier VIH) et part non codante du génome
constitue la base de nos travaux de recherche.
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En quoi consistent les travaux de Theradiag dans ce domaine ?
Les travaux de Theradiag dans le domaine du VIH/SIDA exploitent
une découverte de notre équipe CNRS, réalisée en collaboration
avec Valérie Courgnaud (IGMM), Diane Descamps (Hôpital Bichât)
et Laurent Vallar (CRP-Santé, Luxembourg), qui indique que
certaines modulations du répertoire de microARN cellulaires par le
VIH sont directement liées au mode d'entrée du virus dans nos
cellules. Pour infecter nos cellules, les virus disposent d'une clé
(une protéine virale) qui fonctionne avec une serrure (très souvent
des protéines) présente à la surface des cellules cibles. Le VIH
dispose principalement de 2 moyens d'entrée dans nos cellules (2
clés) : soit en utilisant les protéines CD4 et CCR5 (virus à tropisme
R5) soit les protéines CD4 et CXCR4 (virus à tropisme X4). Or, de
nouvelles molécules pharmacologiques sont aujourd'hui à
l'étude ayant pour but de bloquer l'entrée par la protéine CCR5,
comme le Maraviroc par exemple. Le problème de ce type de
traitement est qu'il risque de favoriser l'utilisation par le virus de la
serrure CXCR4, ce qui s'accompagne d'une aggravation des
symptômes donc d’un mauvais pronostique pour le patient. Il est
donc essentiel de vérifier l'absence de souches virales capables
d'utiliser la protéine CXCR4 (virus X4) avant la prescription de ce
type de traitement. C'est dans ce but que Theradiag développe un
kit de diagnostic du tropisme VIH, en étudiant les modulations de
microARN dans les cellules du sang des patients infectés par le VIH.
L'idée est de caractériser une combinaison de microARN capable
de déterminer la présence de virus X4. Une des originalités de ce
test, par rapport aux tests de tropisme VIH actuellement utilisés en
clinique, est qu’il permettra de détecter des modulations
cellulaires et non virales qui, du fait de la variabilité de ce virus, est
souvent un problème.
Notre équipe s'intéresse également à d'autres types d'ARN non
codants (notamment ARN longs non codants ou lncRNA en anglais)
et un nouveau contrat de collaboration a été signé entre Theradiag
et l'IGMM avec pour but l'amélioration des tests fondés sur les
microARN circulants grâce aux lncRNA.
Plus concrètement,
recherches ?
quelles
avancées
permettront
ces
Ces recherches exploitent les découvertes les plus récentes en
matière de génomique et permettront le développement de
nouveaux tests diagnostiques voire pronostiques de nombreuses
pathologies. L'expression des microARN étant sensible aux
composés pharmacologiques, elles permettront aussi l'émergence
de nouveaux tests capables d'assurer le monitoring des
traitements.
Dr Evelyne Crapez, Unité de recherche translationnelle, Institut du Cancer de Montpellier (ICM)
« Des signatures de microARN circulants pour une prise en charge individualisée des patients »
L’Institut du Cancer de Montpellier (ICM) est un centre de référence en oncologie. A côté de ses missions de soins et
de formation, l’ICM développe une recherche centrée sur le patient. C’est guidé par cette volonté que cet institut
initie des projets de recherche translationnelle visant la découverte de biomarqueurs pour une médecine
personnalisée en oncologie. Dans cette voie, l’ICM et la société Theradiag ont décidé d’unir leurs compétences pour
initier un programme (projet miCRA) visant à identifier des signatures de microARN circulants pour une prise en
charge individualisée des patients atteints d’un cancer du rectum localement avancé.
« La mise en place de ces outils décisionnels permettrait la réalisation de chirurgies et traitements post-opératoires personnalisés »
Avec 17 000 nouveaux cas annuels, le cancer du rectum est le cinquième cancer le plus fréquent en France tous sexes confondus. Le
traitement de cette pathologie repose à l’heure actuelle sur le degré d’extension de la tumeur. Pour les stades localement avancés, le
traitement standard combine une radiochimiothérapie (RCT) néo-adjuvante, suivie dans les 8 semaines d’une exérèse chirurgicale puis
d’une chimiothérapie post-opératoire. Cependant, les équipes médicales ne disposent pas à ce jour de marqueurs capables de prédire (i)
l’efficacité de la RCT pré-opératoire ou (ii) l’apparition de métastases. La mise en place de ces outils décisionnels permettrait la réalisation
de chirurgies et traitements post-opératoires personnalisés. En particulier une intensification de dose ou de nouvelles thérapies
pourraient être proposées aux patients à risque de récidive métastatique alors qu’une désescalade thérapeutique pourrait cibler les
patients à faible risque de récidive.
« Pour une prédiction précoce de l’efficacité des traitements »
Innovation
2030
Dans le cadre d’un partenariat, l’ICM et Theradiag associent leurs expertises respectives afin de proposer à terme un test
sanguin utilisable dès le diagnostic d’un cancer du rectum localement avancé pour une prédiction précoce de l’efficacité des
traitements et du pronostic.
Notre plateforme technologique dédiée au profilage des microARN
« Theradiag : Le seul industriel français développant des tests
diagnostiques et théranostiques basés sur les microARN »
Focus sur les microARN
A chaque numéro, retrouvez notre sélection d’articles traitants des potentielles applications des microARN
« RNA viruses can hijack vertebrate microRNAs to suppress innate immunity ». Trobaugh DW et al. Nature. Décembre 2013
Les cellules du corps humain produisent de petits ARN, les microARN, qui participent au contrôle de l’expression
du génome. En 2005, deux laboratoires ont montré que les virus sont exposés à ces régulateurs au même titre
que le produit de nos gènes (Lecellier et al. Science 2005 et Jopling et al., Science 2005). Cette reconnaissance,
depuis décrite pour de nombreux virus, est aujourd’hui exploitée pour réguler l’expression de gènes dans les
vecteurs de thérapie génique, produire des vaccins ou contrôler la réplication de virus capables de tuer des
cellules cancéreuses. Trobaugh et al. ont poursuivi ces recherches et montrent aujourd’hui que la reconnaissance
par les microARN cellulaires permet à un virus particulier, le mosquito-borne North American eastern equine
encephalitis virus, de limiter sa réplication et d’échapper au système immunitaire, ce qui permet d’augmenter son pouvoir pathogène.
Ces recherches viennent renforcer l’idée que les virus peuvent provoquer des maladies en modulant des microARN codés par notre
génôme. (Lire)
3
« MicroRNA biomarkers in whole blood for detection of pancreatic
cancer ». Schultz NA et al. JAMA. Janvier 2014
Comme dans la plupart des cancers, un diagnostic
précoce est crucial dans le cancer du pancréas pour
permettre d’opérer les patients à temps. Dans cet
article, les chercheurs ont identifié, par TLDA, 38
microARN différentiellement exprimés dans le sang
total d’environ 400 patients atteints de cancer du
pancréas. En association avec le dosage de l’antigène sérique CA 19.9,
l’utilisation de combinaisons de ces microARN augmente la performance de
diagnostic précoce de ces cancers. Ces résultats préliminaires sont très
encourageants dans le cadre d’un développement clinique futur. (Lire)
« Signature of circulating microRNAs in
osteoarthritis ». Beyer C et al. Ann Rheu
Dis. Février 2014
L'ostéoarthrite,
aussi
dénommée arthrose, est la
forme la plus fréquente
d'arthrite.
Il
n’existe
actuellement
aucune
méthode permettant une
détection à un stade très
précoce de la maladie. Les résultats d’une
étude multicentrique européenne viennent
de mettre en évidence pour la première fois,
une signature microARN sérique qui permet
de prédire le développement d’une arthrose
sévère de la hanche ou du genou. Sur une
cohorte de plus de 800 patients caucasiens
suivis sur 15 ans, 67 patients ont subi une
arthroplastie de la hanche ou du genou,
signe d’une arthrose sévère. Le profilage des
microARN de pool de sérum a permis de
mettre en évidence 12 microARN
différentiellement exprimés. Parmi ces
microARN, le microARN let-7e semble être
un biomarqueur potentiel pour une
détection précoce d’une arthrose sévère. Si
cela venait à être confirmé sur de larges
cohortes, cela rendrait possible des
interventions plus précoces. (Lire)
« A genomic portrait of the genetic architecture and
regulatory impact of microRNA expression in response
to infection ». Siddle KJ et al. Genome Res . Janvier 2014
L'approche
traditionnelle
pour
caractériser des gènes responsables
d'un phénotype particulier consiste à
calculer le degré d'association entre
le phénotype et le génotype par des
analyses
statistiques
(approche
appelée Quantitative Trait Locus ou
QTL en anglais). Une approche plus moderne vise à
intégrer les données d'expression des gènes issues des
techniques de pointe d'exploration du vivant (expression
QTL ou eQTL). Les eQTL représentent des régions du
génome responsables des modulations des gènes
observées dans une situation particulière. Par ce type
d'approche, les auteurs ont pu montrer que les variations
de l'expression des microARN cellulaires en réponse à
l'infection par la bactérie Mycobacterium tuberculosis sont
soumises à un contrôle génétique très précis, fournissant
ainsi l'une des toutes premières cartes de microARN-eQTL
de cellules humaines infectées par un pathogène. Ces
résultats apportent une preuve supplémentaire que les
pathogènes induisent des modulations spécifiques du
répertoire de microARN dans les cellules humaines
circulantes. (Lire)
« Clinical Utility of a Plasma‐Based miRNA Signature Classifier Within Computed
Tomography Lung Cancer Screening: A Correlative MILD Trial Study ». Sozzi G et al. J
Clin Oncol. Janvier 2014
Actuellement, le cancer du poumon représente le type de cancer le plus répandu dans le
monde. Son dépistage étant souvent retardé, ce cancer est celui qui entraîne la plus
grande mortalité. Jusqu’à présent, le diagnostic se fait par imagerie haute résolution
(tomodensitométrie faible dose) qui présente cependant 2 inconvénients : un taux non
négligeable de faux positifs et un coût élevé. Dans cet article, les auteurs décrivent la
forte sensibilité diagnostique de signatures microARN
plasmatiques du cancer du poumon, permettant de classifier les
patients en 3 groupes de risque (faible, intermédiaire et élevé).
Une détection plus précoce de deux ans du cancer du poumon a pu
être démontrée après analyse des signatures microARN. En outre,
le taux de faux positifs était réduit de plus de 5 fois. (Lire)
Pour aller plus loin sur les microARN




mirnablog.com/ (actualités des microARN)
lncrnablog.com/ (actualités des lncRNA)
mirnabodymap.org/ (concentrateur de bases de données : expression et rôle des microARN)
lncipedia.org/ (base de donnée lncRNA)
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