EMT
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Une personne sur deux, atteinte d’un cancer meurt en France. Le responsable majeur est la résistance des tumeurs face aux thérapies classiques… Un nouvel espoir pour les patients émerge avec le développement des microARN… Le cancer est un défi de santé publique. Aujourd’hui en France, 300 000 personnes sont atteintes d’un cancer et 150 000 en meurent. Les traitements proposés permettent de contenir l’évolution de la maladie et augmentent la survie du patient. Cependant, la tumeur développe des mécanismes d’échappement thérapeutique allant de la résistance aux thérapies, à la formation de métastases. Le challenge de la recherche est de comprendre ces différents mécanismes d’échappement et d’identifier des nouvelles cibles thérapeutiques pour limiter la résistance et les effets indésirables des thérapies classiques. Notre équipe, co-dirigée par le Professeur Alain Puisieux et le Docteur Stéphane Ansieau, cherche à comprendre comment un phénomène embryonnaire, nommé Transition Epithélio Mésenchymateuse (EMT), peut participer à la transformation tumorale et déclencher des mécanismes d’échappement thérapeutique. L’EMT est un processus indispensable pendant la croissance de l’embryon. En effet, sous l’influence de facteurs contrôlant l’expression des gènes, l’EMT conduit les cellules à changer de morphologie, leur permettant en outre, d’acquérir des capacités de migration. Des cellules qui au départ sont jointives les unes aux autres perdent leur liaison et deviennent « libres » de se déplacer. Ce programme permet la formation de nouveaux organes et constitue un processus normal et nécessaire pour l’embryon. A l’âge adulte, les facteurs impliqués dans l’EMT sont éteints. Cependant, de nombreuses cellules cancéreuses sont capables de les réactiver et d’induire ces différents changements cellulaires, conduisant à la formation de métastases. De plus, il a été montré que l’EMT permettait aux cellules de résister aux traitements anticancéreux classiques. Paradoxalement, ce programme cellulaire, initialement indispensable à la vie, met en danger la survie des patients atteints de cancer. L’EMT est un programme complexe, mis en place et régulé par de nombreux facteurs cellulaires. Nous avons choisi de cibler notre recherche sur les microARN. Les microARN sont de toutes petites molécules, au moins un million de fois plus petites que la taille d’une cellule, qui empêchent la synthèse de plus d’une centaine de protéines. En d’autres termes, activer un microRNA peut conduire à bloquer en même temps l’action de centaines de protéines. Certains microARN bloquent la synthèse de différents facteurs impliqués dans l’EMT. Nos travaux de recherche sont basés sur l’hypothèse que d’activer l’expression de ces microARN inhiberait l’EMT et limiterait les phénomènes d’échappement thérapeutique. (Morel et al, 2012) EMT Cellules jointives entre elles, immobiles Ainsi, empêcher les cellules de réactiver l’EMT représente une voie thérapeutique très prometteuse. Bloquer l’EMT permettrait de limiter la formation des métastases, naturellement résistantes aux chimiothérapies, et « d’obliger » les cellules tumorales à rester sensibles à ces chimiothérapies. Or les microRNA, comme le « rat », peuvent fragiliser la barrière et permettre une efficacité optimale des traitements anticancéreux. Cellules libres des unes des autres, mobiles Associer l’expression de ces microARN avec les traitements anticancéreux classiques permettrait d’augmenter l’efficacité thérapeutique et donc la survie des patients. Prenons la fable de La Fontaine « le lion et le rat », où les protagonistes seraient d’un côté la chimiothérapie classique et les mécanismes d’échappement thérapeutique, d’un autre côté, les microARN. La chimiothérapie classique comme le « lion » de la fable apparaît relativement inefficace face à cette barrière représentée par les mécanismes d’échappement thérapeutique. Dans un premier temps, nous avons confirmé que dans les tumeurs du sein qui expriment beaucoup de facteurs embryonnaires, l’expression de ces microARN est très largement diminuée. L’expression des microARN et des facteurs embryonnaires est donc inversée dans les cancers du sein. Dans un deuxième temps, nous testons l’effet de ces microARN réintroduits dans des cellules tumorales les exprimant peu. Dans ces expériences, nous espérons démontrer un effet anti-tumoral de nos microARN. Enfin, l’objectif final sera de prouver que lorsqu’on restaure un taux significatif de ces microARN, la cellule redevient sensible aux traitements de chimiothérapies conventionnels et que la cellule meurt plus facilement. Mise en évidence de coopérations oncogéniques entre protéines mitogènes activées et inducteurs d’EMT embryonnaires dans l’initiation dans la transformation cellulaire. RUIZ Emmanuelle
