Mobilisation des triglycérides du tissus adipeux

Dossier : obésité
Mobilisation des triglycérides
du tissu adipeux
D. Langin*
La lipolyse du tissu adipeux est le processus catabolique qui conduit de l’hydrolyse
des triglycérides à la libération dans le courant sanguin d’acides gras libres
et de glycérol. Les travaux de recherche récents ont permis de mieux appréhender
les rôles respectifs des récepteurs lipolytiques ß-adrénergiques et antilipolytiques
α2-adrénergiques des catécholamines. Plusieurs nouvelles voies de transduction ont
été caractérisées. En particulier, un effet lipolytique puissant des peptides
natriurétiques a été démontré in vivo et in vitro chez l’homme. Les mécanismes
moléculaires de l’hydrolyse des triglycérides s’avèrent complexes. Plusieurs protéines sont impliquées, dont la lipase hormono-sensible, une protéine
de transport des acides gras et des périlipines, protéines qui contrôlent l’accès à la
gouttelette lipidique. Les relations entre le niveau d’expression de la lipase
hormono-sensible et la capacité lipolytique du tissu adipeux ont été étudiées dans
plusieurs situations physiologiques et pathologiques chez l’homme.
sulinorésistance, en particulier chez les sujets
présentant une obésité abdominale.
La figure représente un schéma simplifié de la
cascade lipolytique dans le tissu adipeux. L’accent a été mis sur les découvertes récentes.
Toutes les voies de transduction ne sont pas
représentées. Pour une description exhaustive
des données de la littérature, le lecteur pourra
se référer à des revues récentes (1, 2). Plusieurs
lipases sont impliquées dans l’hydrolyse des
triglycérides. La lipase hormono-sensible
(LHS) participe in vivo à l’hydrolyse des triglycérides et des diglycérides. L’activité de la
lipase des monoglycérides ne semble pas
modulée par les hormones. Les catécholamines
(adrénaline et noradrénaline) et l’insuline sont
les régulateurs de la cascade lipolytique les
plus étudiés. Le point de jonction des voies de
transduction est l’AMP cyclique (AMPc).
D’autres systèmes de contrôle de la lipolyse
ont été caractérisés. Leur importance physiologique n’est qu’imparfaitement connue.
Les triglycérides du tissu adipeux constituent
la réserve énergétique la plus importante de
l’organisme. En situation de déficit énergétique, leur mobilisation joue un rôle essentiel
dans l’approvisionnement en acides gras non
estérifiés au myocarde, au muscle squelettique,
au rein et au foie. L’utilisation des acides gras
permet l’épargne du glucose, dont les réserves
sont beaucoup plus limitées. Une altération de
la capacité lipolytique du tissu adipeux pourrait être un élément qui prédispose à l’obésité.
Lors de restrictions caloriques, l’importance
de la perte de poids pourrait être associée à la
capacité lipolytique du tissu adipeux. À l’opposé, des concentrations élevées d’acides gras
libres résultant d’une masse de tissu adipeux
importante et d’un défaut d’utilisation par le
muscle et le foie peuvent contribuer au développement des complications métaboliques
associées à l’obésité, comme le syndrome d’in-
* INSERM, unité 317, institut Louis-Bugnard,
CHU de Rangueil, université Paul-Sabatier,
Toulouse.
Figure . Schéma de l’activation de la lipolyse adipocytaire.
AC : adényl cyclase ; AG : acide gras ; ALBP : adipocyte lipid binding protein ; GC : guanylyl cyclase ; Gi : protéine G inhibitrice ; Gs : protéine G stimulante ; JNK : c-Jun-NH2-terminal kinase ; LHS : lipase hormonosensible ; IRS : insulin receptor substrate ; p42/p44 : p42/44 mitogen-activated protein kinases ; PDE-3B : phosphodiestérase 3B ; PI3-K : phosphatidyl-inositol-3-phosphate kinase ; PKA : protéine kinase A ; PKB : protéine
kinase B ; PKG : protéine kinase G.
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Modulation de la lipolyse
adipocytaire par
les catécholamines
Les catécholamines agissent par deux types de
récepteurs. Chez l’homme, les effets stimulants
sont relayés par les récepteurs ß 1 - et ß 2 adrénergiques. Le rôle du récepteur ß3-adrénergique semble négligeable dans le tissu adipeux sous-cutané. Le récepteur α2-adrénergique
relaie l’effet inhibiteur des catécholamines. La
lipolyse adrénergique est donc la résultante de
la balance fonctionnelle entre récepteurs activateurs et récepteurs inhibiteurs. De nombreuses études in vitro ont montré que l’équipement en récepteurs α2- et ß-adrénergiques
varie selon la localisation anatomique du tissu
adipeux, le sexe et l’âge des sujets. Les modifications physiologiques et pathologiques de la
réponse lipolytique aux catécholamines dans
les adipocytes humains sont récapitulées dans
le tableau. Récemment, une série d’études a
porté sur les modifications de l’équilibre entre
les voies α2- et ß-adrénergiques et leur signification physiopathologique (3, 4). Ces travaux
révèlent que l’activation physiologique des
récepteurs α2-adrénergiques durant l’exercice
physique contribue fortement à l’altération de
la réponse lipolytique aux catécholamines dans
le tissu adipeux des patients obèses. Ces résultats, qui doivent être confirmés dans d’autres
situations physiopathologiques, suggèrent
qu’une diminution de la réponse ß-adrénergique démasque la réponse antilipolytique α2adrénergique et peut conduire à une capacité
lipolytique altérée. La démonstration d’un rôle
des récepteurs α2-adrénergiques peut avoir des
implications chez les hommes développant de
larges quantités de tissu adipeux sous-cutané
ou chez les femmes ayant des dépôts adipeux
fémoraux importants. La diminution de la
capacité lipolytique des adipocytes hypertrophiés, due à une plus forte expression des
récepteurs α2-adrénergiques, pourrait constituer une adaptation visant à limiter l’excès de
libération d’acides gras dans le courant sanguin. Par ailleurs, on peut émettre l’hypothèse
Tableau . Variations de la réponse lipolytique aux catécholamines dans le tissu adipeux humain.
Situations physiologiques
et pathologiques
Réponse
lipolytique
Niveau de modulation
Période néonatale
Diminution
Réponse α2-adrénergique ↑
Vieillissement
Diminution
Activation de la LHS ↓
Différences selon le sexe
Variable
Modification des effets α2et ß-adrénergiques
Expression de la LHS corrélée
positivement à la taille cellulaire
Différences territoriales
Variable
idem
Régime à basses calories
Augmentation
Expression de la LHS ↑
Exercice
Augmentation
Réponse ß-adrénergique ↑
Obésité
Diminuée
Expression de la LHS
et du récepteur ß2-adrénergique ↓
Syndrome de résistance
à l’insuline
Diminuée
Activation de la LHS et nombre
de récepteurs ß2-adrénergiques ↓
Résistance
aux catécholamines
Diminuée
Réponse et nombre de récepteurs
ß2-adrénergiques ↓
Hyperlipidémie familiale
combinée
Diminuée
Expression de la LHS ↓
Syndrome des ovaires
polykystiques
Diminuée
Activation de la LHS et nombre de
récepteurs ß2-adrénergiques ↓
Hypothyroïdisme
Diminuée
Activation de la LHS ↓
Hyperthyroïdisme
Augmentée
Nombre des récepteurs
ß2-adrénergiques ↑
Syndrome de Cushing
Diminuée
Inconnu
Phéochromocytome
Diminuée
Inconnu
Diabète de type I
Augmentée
Réponse ß-adrénergique ↑
Microgravité
Augmentée
Réponse ß-adrénergique ↓
Infusion d’adrénaline
Diminuée
Réponse ß-adrénergique ↓
que les récepteurs α2-adrénergiques jouent un
rôle dans la résistance à la diminution de la
masse de tissu adipeux sous-cutané lors de
régimes hypocaloriques et de programmes
d’exercice physique.
Les peptides natriurétiques
Contrairement à ce qu’il advient chez les rongeurs, les peptides lipolytiques (ACTH,
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αMSH, glucagon) sont peu actifs chez
l’homme. À la recherche d’une nouvelle voie
d’activation de la lipolyse, un effet potentiel
du peptide natriurétique atrial (ANP) a été étudié (5). Le peptide exerce un effet lipolytique
puissant, qui est équivalent à celui de l’isoprénaline, un agoniste ß-adrénergique. L’ANP, le
BNP (brain natriuretic peptide) et le CNP (Ctype natriuretic peptide) stimulent la lipolyse
avec un ordre de potentialité (ANP > BNP >
CNP) qui suggère l’implication d’un récepteur
aux peptides natriurétiques de type A. L’activation du récepteur est associée à une augmentation des taux intracellulaires de GMPc.
La phosphodiestérase 3B (PDE-3B) et l’adényl-cyclase ne sont pas impliquées dans la voie
de transduction. En revanche, la LHS est phosphorylée en réponse à l’ANP. Ces données
montrent que l’ANP stimule la lipolyse par une
nouvelle voie de transduction qui n’implique
pas une modulation des taux d’AMPc. La
microdialyse in situ permet de révéler que l’effet lipolytique de l’ANP est également puissant in vivo chez l’homme.
L’hormone de croissance
L’hormone de croissance stimule la lipolyse
dans les adipocytes humains. Son mécanisme
d’action n’est pas totalement clarifié. L’augmentation physiologique des concentrations
plasmatiques d’hormone de croissance durant
la nuit s’accompagne d’une augmentation de
la lipolyse (6). D’ailleurs, lorsqu’une infusion
pulsatile de l’hormone est réalisée, la production de glycérol par le tissu adipeux est augmentée (7). Il semble que l’hormone de croissance exerce un effet lipolytique préférentiel
sur les dépôts adipeux intra-abdominaux.
Le facteur de nécrose tumorale
TNFα
Le TNFα est produit par les macrophages,
mais également par les adipocytes. La production adipocytaire a probablement un rôle
local dans le tissu adipeux et non systémique
chez l’homme. Le TNFα est un puissant agent
lipolytique, mais son action est lente. Le mécanisme exact est en cours de décryptage. Les
expériences les plus récentes suggèrent que le
TNFα agit essentiellement par l’intermédiaire
du récepteur de type 1. Cette activation entraîne
une stimulation de la voie des mitogen-activated protein kinases de type p42/p44 et c-JunNH2-terminal kinase et conduit par des étapes
non élucidées à une diminution de l’expression
des protéines G inhibitrices et des périlipines
(8-10). L’augmentation de la lipolyse résulterait donc d’une levée de tonus inhibiteur et
d’une facilitation de l’accès des lipases à la
gouttelette lipidique.
Effet antilipolytique de l’insuline
L’insuline et les facteurs de croissance se lient
à des récepteurs à activité tyrosine kinase. L’activation de ces récepteurs entraîne une autophosphorylation et la phosphorylation des substrats du récepteur de l’insuline 1 et 2. Cette
étape est suivie d’une activation de la phosphatidyl-inositol-3 kinase, de la protéine kinase
B et finalement de la PDE-3B. Cette enzyme
hydrolyse l’AMPc en 5’AMP ce qui conduit à
une diminution de la lipolyse.
Autres systèmes inhibiteurs
de la lipolyse
Comme le récepteur α2-adrénergique des catécholamines, plusieurs récepteurs sont couplés
aux protéines G inhibitrices dans l’adipocyte
humain. Ces récepteurs sont activés par des neuropeptides comme le NPY ou le PYY ou des
facteurs paracrines (adénosine, prostaglandines
et leurs métabolites). L’effet antilipolytique du
NPY, relayé par un récepteur de type 1, est
important dans les adipocytes humains. Les facteurs paracrines sont produits par les adipocytes
eux-mêmes, les préadipocytes ou les cellules
endothéliales. Le métabolisme de ces facteurs
est très rapide, ce qui complique leur étude in vivo.
Complexité inattendue
de l’hydrolyse des triglycérides
L’hydrolyse des triglycérides par les lipases du
tissu adipeux est un processus complexe faisant intervenir des mécanismes qui ne sont pas
totalement élucidés et de nouveaux partenaires
dont les rôles restent à définir (11, 12). La phosphorylation de résidus de sérines par la protéine kinase A entraîne l’activation de la LHS.
La comparaison des résultats obtenus in vitro
et in vivo implique qu’un simple changement
de conformation de la LHS phosphorylée n’explique pas totalement la stimulation de la lipolyse. Il a cependant été suggéré, par comparaison avec d’autres lipases de triglycérides,
que la LHS existe en deux états de conformation, un état ouvert, dans lequel le site catalytique est démasqué et où une surface hydrophobe de contact avec les lipides est exposée,
et un état fermé, inactif. La phosphorylation
permettrait la transition de la forme fermée à
la forme active. In vivo, la translocation de la
LHS d’un compartiment cytosolique vers la
surface de la gouttelette lipidique semble être
une étape cruciale de l’activation lipolytique.
Ce processus d’activation fait vraisemblablement intervenir d’autres protéines qui ne sont
pas directement impliquées dans le processus
catalytique. Les périlipines sont des protéines
très abondantes dans l’adipocyte mature. Elles
couvrent les grosses gouttelettes lipidiques et
empêchent l’hydrolyse des lipides en bloquant
l’accès des lipases à leurs substrats. Durant la
lipolyse, la phosphorylation des périlipines
entraînerait un remodelage de la surface de la
gouttelette qui permettrait l’accès de la LHS.
Les souris déficientes en périlipines sont
maigres, ce qui souligne le rôle crucial de l’effet protecteur vis-à-vis de la LHS de ces protéines (13). Il a été montré très récemment que
deux protéines interagissent directement avec
la LHS : la protéine de transport des acides gras
ALBP (adipocyte lipid binding protein) ou aP2
et la lipotransine. La liaison de l’ALBP à la
partie N-terminale de la LHS permet d’éviter
une accumulation locale d’acides gras issus de
la lipolyse et de favoriser leur exportation vers
l’extérieur de la cellule. L’observation d’une
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lipolyse diminuée chez les souris déficientes
en ALBP est en accord avec ce “scénario”. La
lipotransine est également une protéine d’ancrage de la LHS ; cependant son rôle exact reste
à déterminer.
La vue classique d’activation de la lipolyse,
résultant de 30 années de recherche dans le
domaine, postule que la LHS catalyse l’étape
limitante de la lipolyse adipocytaire. Les données récentes obtenues sur les souris dont le
gène de la LHS a été inactivé conduisent à une
réappréciation du rôle de l’enzyme dans cette
voie catabolique. Les souris sans LHS ne sont
pas obèses. Dans le tissu adipeux blanc, la lipolyse induite par les catécholamines est fortement diminuée, mais la lipolyse basale (en
l’absence d’agonistes) est inchangée. Une
accumulation de diglycérides est observée dans
le tissu adipeux, ce qui montre que l’activité
de lipase des diglycérides est bien assurée par
la LHS. Ces données suggèrent donc l’existence d’une autre lipase de triglycérides dans
le tissu adipeux des souris déficientes en LHS.
La nature de cette lipase n’est pas connue. Un
point essentiel qui découle de ce travail est la
contribution de cette lipase dans le tissu adipeux de souris sauvages et dans le tissu adipeux humain. En d’autres termes, il conviendra de déterminer si l’expression de cette lipase
dans le tissu adipeux n’est pas secondaire à
l’invalidation du gène de la LHS. Les préadipocytes possèdent une faible activité lipase
neutre, dont la nature est inconnue. Il est possible que cette lipase remplace la LHS chez les
souris déficientes en cette enzyme.
un régime isocalorique. Pendant la période de
restriction calorique, la lipolyse de base des
cellules adipeuses est doublée. L’étude sur des
jumelles monozygotes obèses a révélé que
l’augmentation de la lipolyse de base possède
une composante génétique. Cette augmentation pourrait être expliquée par le doublement
de l’activité enzymatique et de la quantité de
protéine LHS. Durant la restriction calorique,
l’augmentation de la capacité lipolytique pourrait constituer une adaptation métabolique
visant à fournir en quantités suffisantes des
substrats énergétiques, sous forme d’acides
gras, aux différents tissus. L’effet de la réduction de poids sur la lipolyse a également été
étudié, cinq semaines après arrêt du régime,
sur des femmes présentant une obésité
androïde. Dans ce cas, la lipolyse de base des
adipocytes est diminuée de moitié, ainsi que
l’activité enzymatique de la LHS. Il reste à étudier si cette baisse de capacité lipolytique peut
contribuer au regain de poids souvent constaté
après des programmes d’amaigrissement.
Une altération de l’expression de la LHS associée à une baisse de la capacité lipolytique des
adipocytes pourrait constituer une perturbation
précoce du métabolisme chez les sujets ayant une
tendance familiale à l’obésité. De plus, une
récente étude portant sur des sujets de corpulence
variable a révélé qu’une faible capacité lipolytique due à une faible expression de la LHS était
associée à l’obésité. Une autre maladie à risque
cardiovasculaire élevé, l’hyperlipidémie familiale
combinée, s’accompagne d’une diminution de la
capacité lipolytique et de l’expression de la LHS.
Régulation de l’expression
de la LHS et lipolyse adipocytaire
Conclusion
Durant ces dernières années, plusieurs études
cliniques ont été entreprises pour explorer les
relations entre la LHS et la lipolyse (2). Les
mécanismes moléculaires de régulation de la
lipolyse adipocytaire ont été étudiés pendant
ou après, une restriction calorique contrôlée
utilisant les régimes à basses calories (very
low-calorie diet, VLCD). Il convient de bien
distinguer les adaptations métaboliques se produisant lors de la phase dynamique de restriction calorique, de celles mises en jeu lors de la
phase de stabilisation à un nouveau poids par
Les récents travaux sur la lipolyse adipocytaire
montrent que cette voie catabolique n’est
encore que très imparfaitement comprise. Sont
à préciser les contributions respectives des différents éléments du complexe lipasique (LHS,
ALBP, lipotransine, lipase des monoglycérides) au mécanisme d’activation de la lipolyse. C’est aussi, par ailleurs, une autre question à résoudre que celle de la présence et du
rôle éventuel d’une autre lipase de triglycérides
dans le tissu adipeux humain. Les réponses à
ces questions sont un préalable pour réévaluer
les mécanismes qui sous-tendent les altérations
de la lipolyse (tableau). La découverte de l’effet
lipolytique de l’ANP et l’appréciation du rôle
in vivo du récepteur α2-adrénergique ouvrent
de nouvelles perspectives pharmacologiques
dans le contrôle de la lipomobilisation.
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