Soutenance - Institut de Biologie Structurale

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THESE Jeudi 01 octobre 2015 à 14h30
par Christophe Moreau
Institut de Biologie Structurale
Groupe Réponse immunitaire aux pathogènes et au soi altéré
Bases moléculaires et structurales
de l’interaction entre deux calréticulines
de parasite et la protéine humaine C1q
Thèse de Doctorat de l’Université de Grenoble
Au cours de cette thèse, nous avons étudié plus particulièrement deux calréticulines de parasite
et leur interaction avec la protéine C1q humaine, dans un contexte de détournement du système
immunitaire. En effet, une stratégie de mimétisme moléculaire avec des cellules apoptotiques a été
proposée pour l’exposition de calréticuline à la surface de la forme infectieuse du parasite Trypanosoma
cruzi, agent vecteur de la maladie de Chagas. Dans le cas du parasite Entamoeba histolytica, agent
vecteur de l’amibiase, l’interaction de C1q avec la calréticuline exposée à la surface de l’amibe est utilisée
pour mieux phagocyter les cellules de l’hôte.
La calréticuline est une protéine principalement localisée dans le réticulum endoplasmique où elle joue le
rôle de protéine chaperonne en favorisant le repliement des protéines monoglucosylées. Une des fonctions
extracellulaires de la calréticuline humaine est de favoriser l’élimination des cellules apoptotiques par les
macrophages. Pour cela, la calréticuline est exposée à la surface des deux types cellulaires, à la surface
desquelles elle est reconnue par C1q.
Nous avons résolu la structure de fragments des deux CRTs de parasite. Des interactions de type chaperonne
et un aperçu de la exibilité du domaine P ont été observés dans l’empilement cristallin et approfondis
par analyse de diffusion des rayons X aux petits angles. Ces fragments générés pour l’analyse structurale
nous ont permis en plus d’identier une région clé dans l’interaction des calréticulines avec C1q. Du côté
de C1q, deux mutations dans les régions globulaires de C1q (GRC1q), inhibent l’interaction avec la CRT
et les IgM, suggérant un site partagé. Pour approfondir la caractérisation de l’interaction, des études du
complexe par RMN ont débuté et nous avons développé une première forme recombinante monocaténaire
de GRC1q, dont nous avons déterminé la structure. Nos recherches peuvent aider à développer des
traitements contre ces parasites, aussi bien qu’à décrypter le rôle de la CRT des mammifères présente à
la surface des macrophages et des cellules apoptotiques.
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