Infections materno-fœtales : difficultés

Journal Identification = ABC Article Identification = 0897 Date: October 22, 2013 Time: 1:35 pm
doi:10.1684/abc.2013.0897
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Pour citer cet article : Vauloup-Fellous C, Bouthry E, Grangeot-Keros L. Infections materno-fœtales : difficultés diagnostiques et prise en charge maternelle. Ann Biol Clin
2013 ; 71(sp´ ecial 1) : 5-18 doi:10.1684/abc.2013.0897
Synthèse
Ann Biol Clin 2013 ; 71 (sp´ ecial 1) : 5-18
Infections materno-fœtales : difficultés diagnostiques
et prise en charge maternelle
Infections transmitted from the mother to the fetus: diagnostic issues
and management of pregnancy
Christelle Vauloup-Fellous
Elise Bouthry
Liliane Grangeot-Keros
Laboratoire de virologie du GH
Paris-Sud, Centre national de référence
des infections rubéoleuses
materno-fœtales, AP-HP, Hôpital
Paul Brousse, Villejuif, France
<[e-mail]>
Résumé. Les infections materno-fœtales sont fréquentes et posent de délicats
problèmes de diagnostic et de conduite thérapeutique. Au cours de la grossesse,
la transmission de l’agent infectieux (virus, bactéries et parasites) au fœtus et
son retentissement embryofœtal sont très variables selon l’agent causal, le terme
de la grossesse et l’état immunitaire de la mère. Les conséquences délétères pour
le fœtus sont majoritairement observées au cours des primo-infections mater-
nelles : avortement prématuré, mort in utero, embryopathies, fœtopathies mais
également atteintes du nouveau-né ou conséquences apparaissant plus tardive-
ment. Les circonstances du diagnostic de l’infection maternelle et/ou fœtales
sont variables selon l’agent infectieux. Certaines pathologies infectieuses : la
toxoplasmose, la rubéole, la syphilis et l’hépatite B font l’objet de programmes
de dépistage prénatal. D’autres infections sont souvent diagnostiquées à la suite
d’anomalies échographiques évocatrices (en particulier le cytomégalovirus et
le parvovirus B19) ou de signes cliniques maternels (varicelle). Couplée aux
données cliniques et à l’imagerie, la biologie occupe une place essentielle dans
la prise en charge et le suivi de ces femmes et de leurs nouveau-nés. L’objectif
de cet article est de faire le point sur le diagnostic des différentes infections
materno-fœtales pour lesquelles la stratégie diagnostique biologique est spé-
cifique à la grossesse : la rubéole, la varicelle, la syphilis, la toxoplasmose,
l’hépatite B, et les infections à cytomégalovirus et à parvovirus B19.
Mots clés : infections materno-fœtales, diagnostic biologique, prise charge,
prévention
Abstract. Some infections are considered as feared risks during pregnancy.
These infections may lead to severe damage of the fetus or the newborn depen-
ding on the infectious agent and the term of pregnancy where the infection
occurred. Antenatal screening (in France it concerns toxoplasmosis, rubella,
syphilis and hepatitis B) play an important role in prevention and management of
vertically transmissible infections. However, biological diagnosis is also essen-
tial when maternal/neo-natal clinical symptoms or abnormal ultrasound findings
are observed. In this article we chose to focus on rubella, varicella, syphilis,
toxoplasmosis, hepatitis B and cytomegalovirus and parvovirus infections.
Key words: materno-fetal infections, biological diagnosis, management, pre-
vention
Tirés à part : C. Vauloup-Fellous
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Journal Identification = ABC Article Identification = 0897 Date: October 22, 2013 Time: 1:35 pm
6Ann Biol Clin, vol. 71, sp´ ecial 1, novembre 2013
Synthèse
Les infections materno-fœtales sont fréquentes et posent
de délicats problèmes de diagnostic et de conduite théra-
peutique. Différents virus, bactéries et parasites peuvent
être transmis d’une femme enceinte à son fœtus, et être
à l’origine (selon l’agent responsable et la période de
contamination) : d’un avortement spontané, d’une embryo-
pathie (malformation congénitale), de pathologies fœtales,
d’atteintes du nouveau-né (naissance d’un enfant mort-né
ou maladie néonatale clinique), ou avoir des conséquen-
ces post-natales différées de quelques mois à quelques
années alors que l’infection était inapparente à la nais-
sance. Le retentissement embryo-fœtal d’une infection
verticale est variable selon le micro-organisme en cause,
mais également selon le terme de la grossesse où survient
l’infection.
Les circonstances du diagnostic de l’infection maternelle
et/ou fœtale sont variables selon l’agent infectieux : dépis-
tage systématique obligatoire ou recommandé, constatation
de signes cliniques maternels évocateurs ou d’anomalies
échographiques. À l’occasion de cet article, nous proposons
un focus sur le diagnostic des infections materno-fœtales
pour lesquelles le biologiste est particulièrement sollicité en
termes d’interprétation des examens sérologiques et molé-
culaires en raison d’une stratégie diagnostique spécifique
à la grossesse : la syphilis, la toxoplasmose, la rubéole, la
varicelle, l’hépatite B et les infections à cytomégalovirus
(CMV) et à parvovirus B19.
Rubéole
La rubéole était, avant l’ère de la vaccination, une maladie
essentiellement infantile et bénigne. Aujourd’hui, mal-
gré les campagnes de vaccination, la rubéole persiste
en France sous forme de cas sporadiques, et on estime
qu’environ 5 % des femmes en âge de procréer ne sont pas
immunisées.
En cas d’infection maternelle avant 12 SA, la fréquence
de l’infection fœtale est de 90 % et le risque d’anomalies
fœtales majeures est très important (de l’ordre de 90 %).
L’atteinte virale au cours de l’embryogenèse se tra-
duit essentiellement par des malformations cardiaques
(persistance du canal artériel, hypoplasie de l’artère pulmo-
naire), une diminution de l’audition, une atteinte oculaire
(microphtalmie, cataracte, rétinopathie, glaucome, opacités
cornéennes), et peut s’accompagner d’atteintes du sys-
tème nerveux central (microcéphalie, retard mental). La
fœtopathie peut également comporter une pneumopathie
interstitielle, une encéphalite ou un retard de croissance
intra-utérin. Des phénomènes auto-immuns, tel un diabète,
peuvent survenir dans l’adolescence. Certaines lésions res-
tent longtemps évolutives après la naissance et le pronostic
à long terme d’une rubéole congénitale malformative est
très réservé, surtout pour ce qui concerne l’avenir psycho-
moteur.
En cas d’infection maternelle entre 12 et 18 SA, la fréquence
des anomalies est variable et les séquelles le plus souvent
constatées sont auditives (perte d’audition, qui peut se déve-
lopper tardivement après la naissance). En cas d’infection
maternelle après 18-20 SA, ce risque malformatif est quasi
nul.
La primo-infection rubéoleuse guérit en laissant une immu-
nité durable. Cependant, les réinfections sont possibles. En
général elles sont cliniquement inapparentes, et les mal-
formations congénitales après réinfection maternelle sont
exceptionnelles.
En France, grâce au réseau Rénarub, l’Institut de veille
sanitaire recense chaque année les infections rubéoleuses
survenues pendant la grossesse ainsi que les infections
congénitales. Entre 2006 et 2010, moins de 10 cas de
rubéole ont été rapportés chaque année chez la femme
enceinte et le nombre de cas de rubéoles congénitales mal-
formatives est de 0 à 2 cas par an environ [1]. Le nombre de
cas a tendance à augmenter ces dernières années, notam-
ment en raison d’une couverture vaccinale imparfaite en
France, et à des épidémies importantes de rubéole consta-
tées dans des pays n’ayant pas de politique vaccinale en
population générale (cas importés).
Concernant, la femme enceinte, la Haute autorité de santé
(HAS), en octobre 2009, a émis les recommandations sui-
vantes : « Compte tenu de la situation épidémiologique
actuelle, il est recommandé qu’une sérologie rubéoleuse
soit proposée à l’occasion de la première consultation pré-
natale (avant la fin du 3emois de grossesse), en l’absence
de preuve écrite de l’immunité et sauf si deux vaccina-
tions contre la rubéole documentées ont été antérieurement
réalisées, à seule fin de déterminer le statut immunitaire
vis-à-vis de la rubéole. Cette sérologie ne portera que sur
la détection des IgG spécifiques et sera réalisée sur un seul
prélèvement. Chez les femmes enceintes séronégatives, une
nouvelle sérologie rubéoleuse devra être proposée unique-
ment à 20 semaines d’aménorrhées (SA), à la recherche
d’une éventuelle séroconversion » [2]. Le premier objec-
tif de la sérologie effectuée pendant la grossesse, est donc
de dépister les femmes enceintes séronégatives afin de leur
proposer la vaccination après l’accouchement. Le second
objectif est de dépister une éventuelle primo-infection qui
serait survenue entre le premier dépistage et la 20eSA.
La conduite à tenir et l’interprétation des résultats en cas de
dépistage systématique (en dehors de tout contexte clinique
évocateur) des IgG rubéoleuses au cours de la grossesse sont
détaillées dans la figure 1.
En dehors du dépistage systématique, on peut être amené
à faire le diagnostic d’une primo-infection rubéoleuse
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Diagnostic et prise en charge des infections materno-fœtales
IgG - IgG +
2e prélèvement
vers 20 SA
IgG - IgG +
Vaccination
après l’accouchement IgM + IgM -
Primo-infection probable
à confirmer
par la mesure de l’avidité des IgG
Primo-infection très peu probable
à confirmer par la mesure de l’avidité
des IgG et la recherche des Ac anti-E1
protecteurs sur le 1er prélèvement
Patiente immunisée
à interpréter en fonction
du contexte clinique
Figure 1. Interprétation de la sérologie rubéole dans le cadre du dépistage systématique.
maternelle dans les circonstances suivantes : contage,
signes cliniques évocateurs, ou sérologies évocatrices d’une
infection active (séroconversion, augmentation du titre des
anticorps). Les signes cliniques sont inconstamment pré-
sents et peu spécifiques. Par ailleurs, la rubéole étant
devenue une infection très rare en France, peu de cliniciens
pensent à cette infection lorsqu’une éruption est rapportée
ou observée. Le diagnostic de l’infection maternelle repose
essentiellement sur la sérologie : mise en évidence d’une
séroconversion et/ou détection d’IgG et d’IgM spécifiques.
Toutefois, en l’absence de contexte clinique évocateur de
rubéole, la séroconversion et/ou la présence d’IgM spéci-
fiques doit être interprétée et annoncée avec prudence, et
la réalisation d’examens complémentaires dans des labora-
toires spécialisés (avidité des IgG spécifiques et/ou western
blot/immunoblot à la recherche d’anticorps protecteurs)
peut être justifiée.
Les IgM spécifiques apparaissent dans les 3 jours qui
suivent l’éruption et disparaissent en général en4à10
semaines, selon les sujets et les techniques utilisées. Atten-
tion : le premier jour de l’éruption, les IgM sont très
fréquemment absentes. Les IgG, détectés par Elisa, appa-
raissent, en général, un peu plus tardivement (environ 5-8
jours après le début de l’éruption). Le titre maximal des
anticorps au plateau, ainsi que le titre résiduel, est extrê-
mement variable selon le patient et la technique utilisée.
Un titre élevé d’anticorps n’est pas en soi un marqueur de
primo-infection récente.
À l’occasion d’un contage datant de moins de 15 jours,
seule une recherche des IgG doit être prescrite et leur
positivité permettra de rassurer la patiente. En cas de néga-
tivité des IgG, il est préconisé une sérologie de contrôle 3
semaines après contage avec dosage des IgG et des IgM afin
d’exclure une primo-infection rubéoleuse asymptomatique
(figure 2).
Lorsqu’il existe un contexte clinique évocateur, ou un
contage datant de plus de 15 jours, le diagnostic de
l’infection rubéoleuse est confirmé biologiquement par
l’observation d’une séroconversion et/ou la détection
conjointe des IgG et des IgM spécifiques, souvent complé-
tées par la mesure de l’avidité des IgG rubéoleuse (figure 3).
En effet, il est aujourd’hui clairement établi que si les
IgM spécifiques sont pratiquement toujours détectées au
cours des primo-infections récentes (<2 mois), lorsque
l’on utilise des techniques suffisamment sensibles, elles
peuvent aussi être mises en évidence dans des situations
beaucoup plus fréquentes que la primo-infection : plusieurs
mois/années après vaccination, au cours des réinfections,
et surtout en raison de stimulations polyclonales non
spécifiques du système immunitaire. Lorsque des IgM spé-
cifiques sont présentes, il est recommandé d’avoir recours
à la mesure de l’avidité des IgG pour infirmer ou confir-
mer une primo-infection. Une faible avidité correspond
généralement à une primo-infection récente (<1-3 mois),
une forte avidité correspond à une primo-infection datant
en général de plus de 3 mois. Il est à noter qu’après
vaccination, l’avidité « mature » plus lentement qu’après
infection naturelle et se stabilise souvent à des niveaux
d’indice moyen [3]. Attention : souvent l’observation de
titres stables d’anticorps est considérée comme rassurante.
En fait, selon les sujets testés et surtout la technique utili-
sée, les anticorps peuvent atteindre un plateau en quelques
jours ou en quelques semaines après le début de l’infection.
Il existe des différences importantes de sensibilité entre les
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Synthèse
Sérum précoce < 15 j
IgM -
IgG -
Absence
d’infection
IgM -
IgG +
Stimulation polyclonale
du système immunitaire
IgM +
IgG +
Primo-infection
possible
IgM +
IgG -
Primo-infection
probable
IgG +
Immunité antérieure
IgG -
2
e
prélèvement 3 semaines plus tard
À confirmer éventuellement
par la mesure de l’avidité des IgG (rubéole)
À confirmer
par l’apparition des IgG
sur un nouveau prélèvement
dans 5-10 jours
Figure 2. Interprétation de la sérologie en cas de contage récent (<15 jours) pour une infection possiblement asymptomatique (rubéole,
infection à parvovirus B19).
Sérologie IgG/IgM
IgM -
IgG -
Prélèvement
trop précoce
ou
Absence d’infection
IgM -
IgG +
Primo-infection
peu probable
IgM +
IgG +
Primo-infection
possible
IgM +
IgG -
Primo-infection
probable
À confirmer
par la mesure de l’avidité des IgG (rubéole/CMV)
ou par une PCR dans le sang maternel (parvovirus B19)
À confirmer
par l’apparition des IgG
sur un nouveau
prélèvement
dans 5-10 jours
Figure 3. Interprétation de la sérologie en cas de signes cliniques ou de contage >15 jours (rubéole, infection à parvovirus B19).
techniques de dosages des IgG malgré l’utilisation d’unités
internationales. Il est souhaitable d’avoir recours au wes-
tern blot/immunoblot pour déterminer la spécificité des
anticorps en cas de discordance entre techniques.
Le diagnostic prénatal de l’infection fœtale repose soit sur
la mise en évidence des IgM rubéoleuses dans le sang
fœtal, soit sur la mise en évidence du génome viral dans
le liquide amniotique (LA) par RT-PCR. La spécificité de
ces deux procédures est voisine de 100 % et leur sensibilité
supérieure à 90 %, à condition :
- qu’un délai d’au moins 6 semaines entre l’infection mater-
nelle et la ponction de LA soit respecté ;
- que les prélèvements ne soient pas effectués avant la 21e
SA ;
- que le sang fœtal soit conservé et transporté à +4 ◦Cau
laboratoire mais qu’impérativement le LA soit conservé et
transporté congelé (en raison de l’extrême fragilité du virus
de la rubéole).
Le diagnostic post-natal de l’infection congénitale repose
sur la mise en évidence des IgM spécifiques, de préférence
par une technique d’immunocapture. La sensibilité et la
spécificité de cet examen sont voisines de 100 %. Le dia-
gnostic post-natal de l’infection congénitale doit être réalisé
même si l’enfant est asymptomatique car un enfant infecté
in utero peut développer des séquelles, notamment audi-
tives, à distance de la naissance. De plus, ces enfants vont
excréter du virus dans leur salive et dans leurs urines pen-
dant plusieurs mois (voire plusieurs années) et seront donc
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Diagnostic et prise en charge des infections materno-fœtales
potentiellement contaminants pour l’entourage. L’absence
ou la présence d’excrétion virale pourra être contrôlée par
PCR sur la salive ou sur les urines (le transport de ces
prélèvements doit également être effectuéà-20◦C).
Que ce soit au cours de la grossesse ou à la naissance, aucun
antiviral n’est actif contre le virus de la rubéole. En France,
des gammaglobulines polyvalentes sont disponibles mais
leur efficacité n’a jamais été démontrée.
La prise en charge de l’infection repose sur l’évaluation du
pronostic de l’atteinte fœtale en fonction de la date présu-
mée de l’infection maternelle. En effet, en dehors du terme
de la grossesse auquel survient l’infection, aucun facteur
prédictif de sévérité n’a été établi.
Lorsque l’infection maternelle survient avant la 12eSA, les
risques d’infection et de malformations fœtales sont très
importants ce qui justifie d’accéder, parfois d’emblée, à
une demande d’interruption de grossesse pour raison médi-
cale. Cependant, si un examen échographique détaillé et
une recherche d’ARN viral dans le LA sont réalisés et se
révèlent négatifs, la grossesse pourra être poursuivie.
Lorsque l’infection maternelle survient entre la 12eet la
18eSA, l’aide du diagnostic anténatal est précieuse pour
évaluer l’infection fœtale, mais ne permet pas de prédire
les éventuelles malformations congénitales consécutives à
l’infection. Par ailleurs, en dehors des atteintes cardiaques
et parfois oculaires, ces anomalies sont difficilement acces-
sibles à l’échographie obstétricale. En plus de l’examen
pédiatrique à la naissance, la survenue de troubles de
l’audition sera particulièrement recherchée au cours des
premières années de vie.
Passée la 20eSA, le risque d’infection fœtale demeure élevé
jusqu’à la fin de la grossesse, mais le risque de rubéole
congénitale malformative est quasi nul. La grossesse sera
poursuivie et l’infection congénitale sera tout de même
recherchée à la naissance.
Il est important de rappeler qu’aujourd’hui, en France, la
rubéole ne devrait plus exister puisqu’il existe un vac-
cin vivant atténué, très efficace (souche RA 27/3 combiné
dans le vaccin trivalent rougeole/oreillons) et pratiquement
dénué d’effet secondaire majeur. Il est recommandé à tous
les enfants entre 12 et 24 mois une dose du vaccin tri-
valent contre la rougeole, les oreillons et la rubéole à 12
mois et une seconde dose entre 16 et 18 mois ainsi qu’à
toute femme en âge de procréer séronégative, de préférence
avant toute grossesse ou juste après l’accouchement pour
celles qui auraient été dépistées négatives pendant leur gros-
sesse [4]. Il n’y a pas lieu de revacciner des femmes ayant
rec¸u deux injections de vaccin rubéole ou trivalent, quel
que soit le résultat de la sérologie, si elle a été pratiquée.
S’agissant d’un vaccin vivant atténué, il est déconseillé de
l’administrer durant la grossesse et toute grossesse doit être
évitée dans le mois qui suit la vaccination. Par contre, même
si la souche vaccinale a été détectée dans le lait maternel,
la vaccination juste après l’accouchement ne constitue pas
une contre-indication à l’allaitement.
Cytomégalovirus
On estime que les infections à CMV représentent la
première cause d’infections congénitales dans les pays
développés, et qu’il y aurait chaque année environ1%des
nouveau-nés qui auraient acquis cette infection in utero.Le
CMV est la principale cause de handicaps neurosensoriels
consécutifs à une infection congénitale. Toutefois, parmi
ces enfants environ 80 % ne garderont aucune séquelle de
cette infection
Globalement, en Europe de l’Ouest, 50 % des femmes en
âge de procréer sont immunisées contre le CMV, mais la
prévalence varie en fonction du statut socio-économique, de
l’âge, de la profession, de la parité et de l’origine ethnique.
Les femmes les plus exposées sont les femmes séronéga-
tives travaillant au contact de très jeunes enfants ou ayant
un premier enfant en crèche, car la circulation de ce virus
est extrêmement fréquente au sein des collectivités de très
jeunes enfants [5]. La transmission s’effectue par contacts
étroits d’individu à individu (à partir des urines, des sécré-
tions oro-pharyngées, du lait, des larmes, des sécrétions
génitales...). En France, le rapport de l’Anaes (Agence
nationale d’accréditation et d’évaluation en santé) de 2004
préconise que les femmes enceintes soient informées des
mesures d’hygiène universelles, à respecter pendant leur
grossesse (tableau 1).
Il est couramment admis que le risque d’une transmis-
sion materno-fœtale du CMV résulte majoritairement d’une
primo-infection maternelle péri- ou post-conceptionnelle.
L’incidence de la primo-infection durant la grossesse est
estimée entre 0,5 et 2 %. Environ 30-50 % de ces femmes
transmettront le virus à leur fœtus, mais ce taux de trans-
mission varie en fonction du terme de la grossesse où est
contractée l’infection (environ 30-40 % au 1er,50%au
2eet 70-80 % au 3etrimestre). La transmission au fœtus
s’effectue alors par voie hématogène transplacentaire lors
de la virémie maternelle concomitante à la primo-infection.
Dans une moindre mesure, le fœtus peut s’infecter suite à
une réactivation ou une réinfection maternelle. On estime
que 10 à 30 % des femmes immunisées excréteront du virus
au cours de leur grossesse, et qu’environ 0,2 % des enfants,
nés de mère séropositive pour le CMV avant leur grossesse,
seront infectés à la naissance. La transmission materno-
fœtale du CMV après infection maternelle secondaire est
difficile à estimer dans la mesure où le diagnostic de la réin-
fection ou de la réactivation est très difficile et non réalisé
en pratique.
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