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abc article original Ann Biol Clin 2007 ; 65 (6) : 593-9 Caractérisation clinico-épidémiologique des infections à Acinetobacter baumannii résistant à l’imipénème au CHU Sahloul, Tunisie Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Downloaded by a robot coming from 88.99.165.207 on 26/05/2017. Clinical and epidemiological characterization of infections due to imipenem resistant Acinetobacter baumannii at the university hospital Sahloul, Tunisia W. Mansour1 O. Bouallegue1 S. Jeday1 W. Naïja2 N. Boujaafar1 1 Unité des infections à bactéries multirésistantes aux antibiotiques, UR/29/04, Laboratoire de microbiologie, <[email protected]> 2 Service de réanimation, CHU Sahloul, 4054 Sousse, Tunisie Résumé. Objectif : caractériser les infections à Acinetobacter baumannii et les différents facteurs incriminés dans son acquisition au CHU Sahloul en Tunisie. Matériel et méthodes : étude rétrospective incluant vingt-quatre Acinetobacter baumannii isolés à partir de vingt patients dans différents services de l’hôpital. Étude des dossiers cliniques, identification des bactéries par les techniques conventionnelles, étude de la sensibilité aux antibiotiques par réalisation des antibiogrammes par la méthode de diffusion en milieu gélosé, typage génotypique par PCR utilisant une amorce arbitraire. Résultats : les bactéries sélectionnées étaient isolées essentiellement du service de réanimation à partir d’hémocultures. Toutes les souches étaient multirésistantes et ont montré une clonalité parfaite par le génotypage. Les principaux paramètres liés à l’infection par ces germes multirésistants étaient l’immunodépression, les manœuvres invasives et l’antibiothérapie de large spectre. Conclusion : l’infection par Acinetobacter baumannii multirésistants est en croissance perpétuelle au niveau de notre hôpital ; une meilleure gestion des antibiothérapies appliquées et l’application plus draconienne des règles d’hygiène permettraient de limiter la dissémination de tels germes. doi: 10.1684/abc.2007.0166 Mots clés : Acinetobacter baumannii, multirésistance, génotypage, infection, antibiotique Abstract. Objective: to characterize epidemiological and clinical features related to the multi-drug Acinetobacter baumannii infections in the university hospital Sahloul in Tunisia. Material and methods: retrospective study including twentyfour imipenem resistant Acinetobacter baumannii isolated from twenty patients hospitalized in different wards of the hospital. Study of clinical features related to the infection by multi-drug Acinetobacter baumannii, bacterial identification by classical identification sheme, antibiotic susceptibilities were determined by the disk diffusion method; genotyping was performed by arbitrarily-primed PCR. Results: the most incriminated ward was the intensive care unit with a high prevalence of septicaemia. All studied strains were multi-drug to all b-lactams tested. Genotyping has shown the clonality of studied strains. Features incriminated in the acquisition of infection were essentially immunodeficiency, invasive manoeuvring and antibiotherapy. Conclusion: multidrug Acinetobacter baumannii is increasingly isolated in our hospital. Rational use of antibiotics and rigorous application of hygienic rules could contribute to limit dessimination of such strains. Article reçu le 29 mars 2007, accepté le 8 août 2007 Key words: Acinetobacter baumannii, multidrug, genotyping, infection, antibiotic Tirés à part : W. Mansour Ann Biol Clin, vol. 65, n° 6, novembre-décembre 2007 593 Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Downloaded by a robot coming from 88.99.165.207 on 26/05/2017. article original Acinetobacter baumannii est une espèce bactérienne fréquemment identifiée dans les infections nosocomiales humaines. Au niveau du CHU Sahloul, Acinetobacter baumannii est le bacille à Gram négatif non fermentant le plus isolé avec un taux de 53,4 % suivi par Pseudomonas aeruginosa. Ces bacilles non fermentants représentent 20 % de l’écologie générale de l’hôpital. Il s’agit d’un coccobacille à Gram négatif, commensal de la peau et notamment de ses régions humides et du tube digestif. C’est un pathogène opportuniste qui peut être responsable d’infections sévères malgré sa faible virulence, en particulier chez les patients immunodéprimés. L’incidence des infections à Acinetobacter baumannii a considérablement augmenté durant les 30 dernières années en particulier dans les services à haut risque (unité des soins intensifs) [1, 2]. En 1995, les Acinetobacter sont isolés dans 9 % des infections nosocomiales alors qu’ils ne représentaient que 1 % de celles-ci en 1983 [3]. Cette bactérie présente une grande persistance dans l’environnement des patients, ce qui explique en très grande partie la difficulté à enrayer rapidement les épidémies à Acinetobacter baumannii en l’absence d’un nettoyage complet et soigneux. Durant les dernières années, la résistance d’Acinetobacter baumannii aux antibiotiques n’a cessé d’augmenter et des épidémies intra-hospitalières dues à des souches multirésistantes sont régulièrement rapportées [4, 5]. Notre étude a pour objectif d’étudier les différents paramètres impliqués dans l’acquisition d’infection nosocomiale à Acinetobacter baumannii résistants à l’imipénème isolés au CHU Sahloul en Tunisie et d’étudier le degré de clonalité de ces souches par une technique génotypique : AP-PCR. Matériels et méthodes Il s’agit d’une étude rétrospective sur une durée de 2 ans allant de juin 2002 à juillet 2004, réalisée au laboratoire de microbiologie au CHU Sahloul, Sousse. Il s’agit d’un hôpital universitaire de 548 lits à vocation essentiellement chirurgicale. Souches bactériennes et sensibilité aux antibiotiques L’étude a inclus 24 souches bactériennes d’Acinetobacter baumannii résistantes à l’imipénème, isolées au CHU Sahloul à partir de différents services d’hospitalisation (tableau 1). L’identification de ces souches a été réalisée par les techniques conventionnelles en utilisant les caractères biochimiques à l’aide des galeries API20NE (bioMérieux, France). L’étude de la sensibilité aux antibiotiques a été réalisée par la méthode de diffusion en milieu gélosé selon les Tableau 1. Caractéristiques épidémiologiques des patients. Désignation de l’isolat 1 2 3 4 5 6a 6b 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17a 17b 17c 18a 18b 19 20 594 Date d’hospitalisation Date d’isolement Service d’hospitalisation Type de prélèvement 19/06/02 21/07/02 19/09/02 23/09/02 18/12/02 03/01/03 08/07/02 05/08/02 27/09/02 08/10/02 27/01/03 01/02/03 13/02/03 28/02/03 31/03/03 03/04/03 19/04/03 25/08/03 19/12/03 15/12/03 12/01/04 13/01/04 30/01/04 12/02/04 14/02/04 18/02/04 23/02/04 02/03/04 02/07/04 19/07/04 Réanimation Réanimation Réanimation Réanimation Réanimation Réanimation Réanimation Réanimation Chirurgie Réanimation Réanimation Neurochirurgie Réanimation Réanimation Brûlé Réanimation Pédiatrie Brûlé Pus Urine Sang Drain Pus Pus Pus Pus P. distal protégé Drain Sang LCR Sang Urine Sang Liquide pleural Sonde trachéale Urine Sang Sonde trachéale Sang Sang Brûlure Sang 07/10/03 07/02/03 05/03/03 08/04/03 16/08/03 26/11/03 04/12/03 02/01/04 18/12/03 18/01/04 03/02/04 05/02/04 13/05/04 11/07/04 Réanimation Pédiatrie Réanimation Ann Biol Clin, vol. 65, n° 6, novembre-décembre 2007 Acinetobacter baumannii résistant à l’imipénème recommandations du « CA-SFM » [6]. Les b-lactamines testées étaient les suivantes : ticarcilline, ticarcilline + acide clavulanique, pipéracilline, pipéracilline + tazobactam, ceftazidime, imipénème, cefpirome et aztréonam. Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Downloaded by a robot coming from 88.99.165.207 on 26/05/2017. Étude des dossiers cliniques Les dossiers cliniques des 20 patients ont été étudiés afin d’élucider les différents paramètres favorisant l’infection par Acinetobacter baumannii résistant à l’imipénème. Les critères d’étude étaient : le sexe et l’âge des patients, le motif d’hospitalisation, le traitement antibiotique et les manœuvres invasives subies par les patients [7-9]. Caractérisation génotypique des souches étudiées Les souches étudiées ont été typées par une technique génotypique reposant sur l’amplification de l’ADN génomique bactérien par une amorce arbitraire : séquence du core du phage Lambda désignée par M13 et dont la séquence est la suivante : 5’-GAG GGT GGC GGT TCT-3’ [10]. Le mélange réactionnel et les conditions d’amplification sont tels que décrits précédemment [10]. . L’antibiotique utilisé étant l’amoxicilline-acide clavulanique. Pour l’antibiothérapie curative, tous les patients ont reçu des antibiotiques dans le mois précédent l’infection par Acinetobacter baumannii. Treize patients ont reçu au moins une b-lactamine : l’imipénème ou la ticarcilline, une céphalosporine de première génération : céfalotine ou une céphalosporine de troisième génération : céfotaxime ou ceftazidime. Chez 12 des patients étudiés, l’antibiothérapie a inclus l’imipénème (tableau 2). Cependant, certains des germes responsables d’infections ont gardé une Nombre de cas 100 80 60 40 20 Résultats 0 Les souches bactériennes concernées par cette étude sont des souches d’Acinetobacter baumannii résistantes à l’imipénème. Cette résistance est un phénomène de plus en plus rencontré au niveau de notre hôpital, le pourcentage de résistance de ces souches est passé de 44 % en 2002 à 51,5 % en 2004 (figure 1). Ces bactéries sévissent souvent en état endémique avec l’éclosion de quelques bouffées épidémiques. Analyse des données cliniques Les bactéries étudiées ont été isolées de différents services de l’hôpital et à partir de différents types de prélèvements (tableau 1). Le service le plus évoqué est celui de la réanimation et le prélèvement le plus retrouvé est l’hémoculture. Douze des patients étudiés sont décédés, ce qui nous donne un pourcentage de mortalité de 60 %. Sexe et âge des patients Les patients étudiés sont dans plus que la moitié des cas de sexe masculin (12/20). La moitié des patients étudiés avait un âge > 60 ans (figure 2). Motif d’hospitalisation Dans 55 % des cas, le motif d’hospitalisation a été un polytraumatisme suite à un accident (tableau 2). Antibiothérapie Tous les patients étudiés ont eu une antibioprophylaxie pour les interventions chirurgicales qu’ils ont subies. Ann Biol Clin, vol. 65, n° 6, novembre-décembre 2007 2002 2003 2004 Années Nombre total Nombre de souches résistantes à l’imipénème Figure 1. Distribution annuelle du nombre de souches d’Acinetobacter baumannii total et du nombre de souches résistantes à l’imipénème. Nombre de patients 8 6 4 2 0 0 à 20 21 à 40 41 à 60 > 60 Années Figure 2. Nombre de patients étudiés répartis par tranche d’âge (en années). 595 article original Tableau 2. Caractéristiques cliniques des patients. Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Downloaded by a robot coming from 88.99.165.207 on 26/05/2017. Désignation de l’isolat Sexe Âge (années) Motif d’hospitalisation Traitement antibiotique Après résultat Imipénème Gentamicine Gentamicine Amikacine Gentamicine Gentamicine Décédée Décédé Décédé Guéri Guéri Décédé Gentamicine Amikacine, Gentamicine, Rifamycine, Colistine Amikacine Rifamycine Gentamicine Gentamicine Guérie Décédé 1 2 3 4 5 6a 6b 7 8 F M M M M M 68 72 20 28 62 60 Détresse respiratoire Polytraumatisme (accident) Polytraumatisme (accident) Polytraumatisme (accident) Polytraumatisme (accident) Polytraumatisme (accident) Ceftazidime Imipénème F M 46 76 Polytraumatisme (accident) Triple pontage Ceftazidime Imipénème Ticarcilline Imipénème 9 10 11 12 13 14 15 16 17a 17b 17c 18a 18b 19 20 F M M M M F F F M 80 50 79 23 67 75 31 02 30 Polytraumatisme (accident) Polytraumatisme (accident) Hématome chronique Polytraumatisme (accident) Polytraumatisme (accident) Brûlures étendues Sclérose en plaques Pneumonie Brûlures graves Imipénème Imipénème Céfotaxime Imipénème Ceftazidime Ofloxacine Céfotaxime Imipénème Imipénème F 27 Détresse respiratoire (syndrome de Hodgkin) F M 03 63 Brûlures étendues Polytraumatisme (accident) sensibilité vis-à-vis d’un aminoside (gentamicine ou amikacine), de la rifamycine et de la colistine. Ce dernier faisant partie des molécules utilisées de manière très timide au niveau de notre structure hospitalière en raison de néphro-toxicité. Manœuvres invasives Tous les patients ont subi au moins une manœuvre invasive durant leur hospitalisation et ceci avant l’infection à Acinetobacter baumannii. Il s’agit d’une ventilation artificielle et d’intubation (25 % des cas), de cathétérisme (24 %), de pose d’une sonde (15 %) ou de drainage (11 % des cas). Les 20 patients concernés par cette étude ont subi au moins une intervention chirurgicale. Analyse des données bactériologiques Outre la résistance à l’imipénème qui a été le critère de sélection de nos souches, toutes les b-lactamines testées sont sans effet sur les souches étudiées. La caractérisation génotypique des souches étudiées a démontré leur clonalité. Un seul profil a été retrouvé après l’amplification aléatoire de l’ADN génomique bactérien (figure 3). 596 Issue Avant résultat Ceftazidime Imipénème Rifamycine Amikacine Amikacine Décédée Décédé Guéri Guéri Guéri Décédée Guérie Guérie Décédé Imipénème Amikacine Décédée Ceftazidime Imipénème - Décédée Décédé Discussion Acinetobacter baumannii est une espèce fréquemment responsable d’infections nosocomiales au sein du CHU Sahloul, en particulier dans les services à haut risque. Ces infections posent un problème thérapeutique difficile à gérer en raison de la multirésistance de cette espèce bactérienne et le terrain sur lequel elles surviennent. Le degré de recrudescence de ce type de bactérie en milieu hospitalier est variable selon les services et les pays, en fonction des habitudes de prescription d’antibiotiques et des pratiques d’hygiène. Les bactéries non fermentantes représentent 20 % de l’écologie générale du CHU Sahloul. Acinetobacter baumannii représente 53,4 % de ce type de bactéries suivi par Pseudomonas aeruginosa (42,6 %). Cette distribution est surtout reliée au type d’activité des services hospitaliers ; elle est en fait plus élevée dans les unités des soins intensifs et de chirurgie. La résistance à l’imipénème chez Acinetobacter baumannii est un phénomène de plus en plus rapporté au niveau de notre hôpital, témoignant de la présence chez ces bactéries d’un arsenal extrêmement vaste et divers pour contreAnn Biol Clin, vol. 65, n° 6, novembre-décembre 2007 Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Downloaded by a robot coming from 88.99.165.207 on 26/05/2017. Acinetobacter baumannii résistant à l’imipénème carrer l’action antibiotique et d’un éventail très large de combinaisons de résistance et d’opportunités de dissémination. Des études phénotypiques et moléculaires à la recherche des mécanismes de résistance à l’imipénème chez ces souches ont démontré la co-existence de mécanismes de résistance non enzymatiques (imperméabilité membranaire) et de mécanismes enzymatiques (production d’oxacillinases à activité carbapénémase) [données personnelles]. C’est dans ce cadre que le choix des souches étudiées était limité à un profil de multirésistance incluant essentiellement la résistance à l’imipénème. Toutes les souches étudiées ont montré un seul profil génotypique témoignant d’une dissémination clonale du même germe au sein des différents services de l’hôpital et sur plusieurs épisodes épidémiques. Le sexe masculin a été noté dans 12/20 des cas au niveau de notre étude ; ce résultat dépend des types d’infection et des services d’hospitalisation, on retrouve au niveau de la littérature des études démontrant la prédominance du sexe féminin [7, 11]. Concernant l’âge, ce sont les sujets à âge très avancé qui ont été le plus concerné. Ce résultat est en accord avec la littérature [12]. Ceci peut être expliqué par la nature de l’activité de notre hôpital qui est essentiellement à vocation chirurgicale. De plus, les progrès médicaux ont permis les hospitalisations des âges très tardifs de patients ayant des défaillances multiviscérales, ce qui favorise l’immunodépression et l’hospitalisation de longue durée notamment en réanimation, et donc l’infection nosocomiale [13]. Le motif d’hospitalisation représente un facteur de risque non négligeable pour l’acquisition des infections à Acinetobacter. La majorité des patients concernés par cette étude ont été admis au CHU Sahloul suite à un traumatisme, le reste est admis pour causes diverses : brûlures, détresse respiratoire, maladies graves. Braibar et al. ont démontré [14] que la détresse respiratoire et le traumatisme crânien étaient les principaux facteurs prédisposant à la pneumonie due à Acinetobacter baumannii. Garcia 1 2 3 4 5 6a 6b 7 8 M 9 10 Garmandia et al. [7] ont montré que chez les brûlés, une surface totale du corps brûlée supérieure à 50 % et l’hydrothérapie sont les facteurs de risques majeurs pour l’acquisition d’une bactériémie à Acinetobacter baumannii. Parallèlement à ces facteurs prédisposant les patients hospitalisés à l’infection nosocomiale à Acinetobacter baumannii, on note d’énormes difficultés thérapeutiques de ce germe du fait qu’il est doué d’une grande capacité adaptative lui permettant de développer très rapidement une résistance aux antibiotiques. Jusqu’aux années soixante-dix, les infections nosocomiales dues à Acinetobacter baumannii pouvaient être traitées avec succès avec la gentamicine, la minocycline et l’acide nalidixique ; entre les années 1971 et 1974, une augmentation de la résistance a commencé à être notée et de grandes proportions de souches sont devenues résistantes à ces antibiotiques. L’imipénème est resté l’antibiotique de choix dans le traitement des infections nosocomiales à Acinetobacter baumannii jusqu’aux années quatre-vingtdix pendant lesquelles la résistance à l’imipénème a émergé. De nombreuses épidémies dues à des souches résistantes à l’imipénème ont été décrites dans plusieurs pays sans répartition géographique particulière. Cependant, des différences au niveau de la sensibilité aux autres antibiotiques sont notées, probablement à cause des facteurs de l’environnement, d’une part, et des différences au niveau des modalités d’usage des antibiotiques, d’autre part [15-21]. Tous les patients étudiés ont eu une antibiothérapie pendant le mois précédant l’infection, ce qui représente un important facteur de risque pour le développement de l’infection. L’utilisation des antibiotiques exerce une pression de sélection qui joue un rôle très important dans l’émergence de souches multirésistantes d’Acinetobacter baumannii [22]. Go et al. [23] ont montré que l’utilisation de l’imipénème pour le traitement des infections à Klebsiella résistantes aux céphalosporines a permis à d’autres 11 12 13 14 15 16 17a 17b 17c M 18a 18b 19 20 M Figure 3. Profil électrophorétique suite à l’AP-PCR des souches d’Acinetobacter baumannii isolées au CHU Sahloul en Tunisie. Ann Biol Clin, vol. 65, n° 6, novembre-décembre 2007 597 Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Downloaded by a robot coming from 88.99.165.207 on 26/05/2017. article original espèces, particulièrement Acinetobacter baumannii, de développer une résistance à l’imipénème. Il a été aussi démontré qu’il existe une association entre l’administration préalable de ceftazidime et le développement d’infection à Acinetobacter baumannii [8]. À côté de l’antibiothérapie, les procédures invasives sont d’importants éléments à considérer. En effet, tous les patients concernés par cette étude ont subi au moins une manœuvre invasive (pose de sonde, intubation, ventilation artificielle...) et une intervention chirurgicale. Les actes invasifs quels qu’ils soient (sonde, cathéter ou chirurgie) favorisent les infections nosocomiales et sont en cause dans 50 % des cas. D’ailleurs les services où on a un recours fréquent à ces procédés invasifs sont les unités des soins intensifs : services à haut risque à partir desquels proviennent la majorité des souches étudiées. Au niveau de ces services, le risque d’infection est aussi élevé à cause de l’utilisation intensive d’antibiotiques à large spectre tels que les céphalosporines de troisième génération et les aminosides. Conclusion Nous avons entrepris cette étude dans le cadre de la dissémination de souches d’Acinetobacter baumannii résistantes à l’imipénème dans plusieurs services du CHU Sahloul en Tunisie. Le génotypage par l’AP-PCR a conclu sur la clonalité des souches qui circulent dans les différents services de l’hôpital et ayant comme source probable le service de réanimation. L’étude des paramètres favorisant l’acquisition de ce type d’infection a montré que le sexe masculin, l’âge avancé, l’immunodépression, les manœuvres invasives et l’antibiothérapie utilisant des b-lactamines à large spectre étaient les principaux paramètres incriminés. Les mesures d’hygiène telles que le lavage fréquent des mains du personnel, l’usage des gants et la stérilisation permettant aux malades de recevoir des soins avec du matériel médicochirurgical exempt de tout microorganisme doivent être appliquées de manière rigoureuse. Il est surtout nécessaire de détecter les patients colonisés et de les isoler afin de limiter la dissémination du germe. Références 1. Bergogne-Berezin E, Joly-Guillou ML, Towner KJ. Acinetobacter : microbiology, epidemiology, infections, management. Boca Raton : CRC Press, 1996. 2. Bergogne-Berezin E. The increasing significance of outbreaks of Acinetobacter spp. : the need for control and new agents. J Hosp Infect 1995 ; 30 : 441-52. 598 3. Jennane S, Masoudi A, Boudabous A, Fendri C. Sensibilité d’Acinetobacter bauannii aux antibiotiques et aux désinfectants utilisés en milieu hospitalier tunisien. Méd Trop 1995 ; 55 : 255-7. 4. Van Looveren M, Goossens H, ARPAC Steering Group. Antimicrobial resistance of Acinetobacter spp. in Europe. Clin Microbiol Infect 2004 ; 10 : 684-704. 5. Dijkshoorn L, Aucken H, Gerner-Smidt P, et al. Comparison of outbreak and nonoutbreak Acinetobacter baumannii strains by genotypic and phenotypic methods. J Clin Microbiol 1996 ; 34 : 1519-25. 6. 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