MSD Belgium BVBA/SPRL - E

Société pharmaceutique
(MSD Belgium BVBA/SPRL)
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
FOSAMAX 10 mg, comprimés
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
FOSAMAX 10 mg contient l’équivalent de 10 mg d’acide alendronique sous forme de 13,05 d’alendronate monosodique trihydraté.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
FOSAMAX 10 mg est disponible en comprimés de forme ovale et de couleur blanche à blanc-cassé à 10 mg ; sur une des faces est
marqué « 936 », l’autre face est lisse.
Administration par voie orale.
4. DONNEES CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
• Traitement de l'ostéoporose chez les femmes ménopausées pour prévenir des fractures, y compris celles de la hanche et de la
colonne vertébrale (fractures par compression vertébrale). (Voir Propriétés pour la définition de l’ostéoporose)
• Prévention et traitement de l’ostéoporose induite par des glucocorticoïdes chez la femme.
• Traitement de l’ostéoporose chez l’homme pour prévenir des fractures vertébrales. (Voir Propriétés pour les critères d’inclusion de la
population étudiée)
4.2 Posologie et mode d’administration
Pour permettre une absorption adéquate de l'alendronate:
FOSAMAX doit être pris avec seulement de l’eau plate, strictement à jeun et au moins, une demi-heure avant le premier repas, toute
autre boisson ou tout autre médicament. Les autres boissons (dont les eaux minérales), les aliments et certains médicaments risquent de
diminuer l'absorption de FOSAMAX (voir 4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions).
Pour faciliter le passage vers l’estomac et donc réduire la potentialité d’irritations locales et oesophagiennes/les effets
indésirables (voir 4.4 Mises en gardes spéciales et précautions d'emploi),
• FOSAMAX doit être pris le matin au lever avec un grand verre d’eau (minimum 200 ml).
• Les patients doivent impérativement avaler le comprimé de FOSAMAX en entier. Les patients ne doivent ni écraser ni croquer le
comprimé ou le laisser se dissoudre dans leur bouche en raison du risque potentiel d'ulcérations oropharyngées.
• Les patients ne peuvent pas se recoucher avant d’avoir pris leur premier repas de la journée, celui-ci ne devant pas avoir lieu avant la
demi-heure suivant la prise de FOSAMAX.
• Les patients ne doivent pas s'allonger pendant au moins 30 minutes après la prise de FOSAMAX.
• FOSAMAX ne peut pas être pris le soir avant de se coucher ou avant de se lever le matin.
Les patients doivent recevoir une supplémentation en calcium et en vitamine D si leurs apports alimentaires sont insuffisants. Dans les
études cliniques avec FOSAMAX, les patients ont reçu un supplément calcique de 500 mg par jour (en respectant un intervalle de
plusieurs heures après la prise de FOSAMAX) (Voir 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi).
Aucune modification de posologie n'est nécessaire, ni chez les patients âgés ni chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à
modérée (clairance de la créatinine 35 à 60 ml/min). FOSAMAX n'est pas recommandé, vu le manque d’expérience, chez les patients
ayant une insuffisance rénale plus sévère (clairance de la créatinine < 35 ml/min).
Traitement de l’ostéoporose chez la femme post-ménopausée
La dose recommandée est de 10 mg par jour. La durée optimale du traitement par traitement
par bisphosphonates pour l’ostéoporose n’a pas été établie. La nécessité de poursuivre le traitement doit être réévaluée régulièrement
au cas par cas en fonction des bénéfices et des risques potentiels, particulièrement après 5 ans ou plus de traitement.
Traitement de l’ostéoporose chez l’homme
La dose recommandée est de 10 mg par jour. La durée optimale du traitement par bisphosphonates pour l’ostéoporose n’a pas été
établie. La nécessité de poursuivre le traitement doit être
réévaluée régulièrement au cas par cas en fonction des bénéfices et des risques potentiels, particulièrement après 5 ans ou plus de
traitement.
Prévention et traitement de l’ostéoporose induite par des glucocorticoïdes chez la femme
La dose recommandée est de 10 mg par jour. La durée optimale du traitement par bisphosphonates pour l’ostéoporose n’a pas été
établie. La nécessité de poursuivre le traitement doit être réévaluée régulièrement au cas par cas en fonction des bénéfices et des
risques potentiels, particulièrement après 5 ans ou plus de traitement.
4.3 Contre-indications
• Anomalies de l’oesophage et autres facteurs qui retardent la vidange de l’oesophage comme un rétrécissement ou de l’achalasie.
• Incapacité à rester debout ou assis redressé pendant au moins une demi-heure.
• Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients.
• Hypocalcémie (voir 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi).
• FOSAMAX n’a pas été étudié chez des patients ayant une clairance de la créatinine < 35ml/min et ne devrait pas leur être
administré.
• FOSAMAX n’est pas indiqué chez l’enfant (de moins de 18 ans).
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
FOSAMAX peut causer une irritation locale de la muqueuse du tractus gastro-intestinal supérieur.
Des réactions, comme une oesophagite, des ulcères oesophagiens et des érosions oesophagiennes, et rarement suivi par une sténose
ou une perforation oesophagienne, ont été rapportées chez des patients recevant FOSAMAX. Dans certains cas, elles ont été sévères
et ont demandé une hospitalisation. Les médecins doivent donc être vigilants quant à tout signe ou symptôme signalant une possible
réaction oesophagienne et les patients devraient être informées d’arrêter FOSAMAX et de chercher un avis médical s’ils développent
de la dysphagie, de l’odynophagie, une douleur rétrosternale, ou un pyrosis qui apparaît ou qui s’accentue.
Le risque d’effets indésirables oesophagiens sévères semble être plus important chez les patients qui se couchent après avoir pris
FOSAMAX et/ou qui n’arrivent pas à l’avaler avec un grand verre d’eau, et/ou qui continuent à prendre FOSAMAX alors qu’ils ont
développé des symptômes qui suggèrent une irritation oesophagienne. C’est pourquoi il est très important que des instructions
complètes soient fournies et comprises par le patient (voir 4.2 Posologie et mode d’administration).
Bien que de larges études cliniques n'aient pas démontré une augmentation du risque, après la commercialisation, on a rapporté
quelques rares cas d'ulcères gastriques et duodénaux, parfois sévères et avec complications.
Vu la possibilité d’effets irritants de FOSAMAX sur la muqueuse du tractus gastro-intestinal supérieur et une aggravation potentielle
des maladies sous-jacentes, des précautions doivent être prises lorsque FOSAMAX est administré à des patients souffrant de
problèmes actifs du tractus gastro-intestinal supérieur, comme de la dysphagie, une maladie oesophagienne, une gastrite, une
duodénite, ou des ulcères. Ces patients doivent être suivis avec une attention particulière.
Pour faciliter le passage vers l’estomac et donc réduire la potentialité d’irritations locales et oesophagiennes, les patients devraient
recevoir pour information d’avaler FOSAMAX avec un grand verre d’eau et de ne pas se recoucher jusqu’à avoir pris leur première
nourriture de la journée; ce qui ne peut pas avoir lieu avant la demi-heure suivant la prise du médicament. Les patients ne peuvent ni
mâcher ni sucer les comprimés à cause du risque potentiel d’ulcération oro-pharyngée. Les patients devraient être particulièrement
informées de ne pas prendre leurs comprimés quand ils vont se coucher ou avant de s’être levés le matin. Les patients doivent être
informés que ne pas suivre ces instructions peut augmenter leur risque de problèmes oesophagiens.
Les patients devraient être informés que s’ils développent des symptômes de maladies oesophagiennes (comme des difficultés ou une
douleur en avalant, une douleur rétrosternale, ou des aigreurs d’estomac (naissantes ou qui empirent)), ils doivent arrêter de prendre
FOSAMAX, et consulter leur médecin.
Une ostéonécrose localisée de la mâchoire, généralement associée à l’extraction dentaire et/ou à une infection locale, avec retardement
de la cicatrisation a été rapportée rarement avec les bisphosphonates oraux (voir 4.8 ’Effets indésirables’). La plupart des cas
d’ostéonécrose de la mâchoire liée aux bisphosphonates ont été rapportés chez des patients atteints d’un cancer et traités par des
bisphosphonates par voie intraveineuse.
Les facteurs de risque bien connus de l’ostéonécrose de la mâchoire incluent le diagnostic d’un cancer, les traitements associés (ex :
chimiothérapie, radiothérapie, corticoïdes), mauvaise hygiène buccale, et des maladies associées (ex : maladie parodontale et/ou
maladie buccale préexistante, anémie, troubles de la coagulation, infection) et fumer. Les patients qui développent une ostéonécrose de
la mâchoire devraient être traités de façon appropriée par un chirurgien-stomatologue et l’arrêt du traitement par des bisphosphonates
devrait être considéré sur base de l’évaluation du rapport bénéfice/risque individuel. La chirurgie dentaire peut aggraver la condition.
Pour les patients nécessitant une intervention dentaire (ex : une extraction dentaire, des implants dentaires), le jugement clinique du
médecin traitant et/ou du chirurgien-stomatologue devrait guider la conduite à tenir, y compris le traitement par des bisphosphonates,
de chaque patient sur base de l’évaluation du rapport bénéfice/risque individuel.
Des douleurs osseuses, articulaires et/ou musculaires ont été rapportées chez des patients traités avec des bisphosphonates. Depuis la
mise sur le marché du médicament, ces symptômes ont rarement été sévères et/ou ont rarement provoqué une incapacité. (voir ‘4.8
Effets indésirables’). Le délai d’apparition des symptômes variait d’un jour à plusieurs mois après le début du traitement. Pour la
plupart des patients l’arrêt du traitement entraînait un soulagement des symptômes. Quelques-uns voyaient leurs symptômes
réapparaître quand ils reprenaient le même produit ou un autre bisphosphonate.
Des fractures fémorales atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires ont été rapportées sous
bisphosphonates, principalement chez des patientes traitées au long cours pour ostéoporose. Ces fractures transverses ou obliques
courtes peuvent survenir sur n’importe quelle partie du fémur du dessous du petit trochanter jusqu’au dessus de la zone
supracondylienne. Ces fractures surviennent après un traumatisme minime ou sans traumatisme, et certaines patientes présentent une
douleur dans la cuisse ou l’aine, souvent associée à des signes radiologiques de fractures de stress, des semaines ou des mois avant la
fracture fémorale. Les fractures sont souvent bilatérales ; par conséquent, le fémur controlatéral doit être examiné chez les patientes
traitées par bisphosphonates ayant eu une fracture fémorale diaphysaire. Une mauvaise consolidation de ces fractures a été également
rapportée. L’arrêt du traitement par bisphosphonates chez les patientes chez lesquelles une fracture fémorale atypique est suspectée,
doit être envisagé en fonction de l’évaluation du bénéfice/risque pour la patiente.
Durant le traitement par bisphosphonates, les patientes doivent être informées que toute douleur au niveau de la cuisse, de la hanche ou
de l’aine doit être rapportée et toutes les patientes présentant de tels symptômes devront être examinées pour rechercher une fracture
fémorale atypique.
Les causes d'ostéoporose autres que la carence en oestrogènes, le vieillissement et l’usage des glucocorticoïdes doivent être
envisagées.
L'hypocalcémie doit être corrigée avant d'initier un traitement avec FOSAMAX (voir 4.3 Contre-indications). D'autres affections qui
influencent le métabolisme des minéraux (comme une déficience en vitamine D) doivent également être effectivement traités. Chez les
patients souffrant de telles conditions, la calcémie et les symptômes de l’hypocalcémie devraient être mesurés pendant le traitement par
FOSAMAX. A cause de l’effet positif de FOSAMAX sur l’augmentation de la minéralisation osseuse, une faible diminution
asymptomatique du calcium et du phosphate sériques peuvent se produire, en particulier chez les patients recevant des
glucocorticoïdes, chez qui l’absorption du calcium peut être diminuée.
Assurer des apports adéquats en calcium et en vitamine D est particulièrement important chez les patients recevant des
glucocorticoïdes.
Les patients ayant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, de déficience en lactase de Lapp ou de malabsorption
du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Il est probable que les suppléments de calcium, les antacides, et d'autres médicaments administrés concomitamment par voie orale
interféreront avec l'absorption de FOSAMAX. Par conséquent, les patients doivent attendre au moins une demi-heure après la prise
de FOSAMAX avant de prendre tout autre médicament par voie orale.
Aucune autre interaction médicamenteuse ayant des conséquences cliniques n'a été observée
Deux études cliniques, d'une durée d'un ou de deux ans, ont évalué l'utilisation concomitante du THS (oestrogènes ± progestatif) et de
FOSAMAX chez des femmes ménopausées ostéoporotiques. L'utilisation concomitante de FOSAMAX et du THS a résulté en une
augmentation plus importante de la densité osseuse et en une diminution plus prononcée du métabolisme osseux, par rapport aux
thérapies prises individuellement.
Dans ces études, les profils de sécurité et de tolérance de la combinaison étaient similaires à ceux des thérapies individuelles (Voir 4.8
Effets indésirables: Traitement concomitant avec une thérapie hormonale de substitution/œstrogènes et 5.1 Propriétés
pharmacodynamiques: Utilisation concomitante avec un traitement hormonal de substitution/oestrogènes (THS)).
En raison de l'irritation gastro-intestinale associée à la prise d'AINS, la prudence est de règle en cas de prise concomitante
d'alendronate.
Bien qu’il n’y ait pas eu d’études spécifiques sur les interactions, dans les études cliniques, FOSAMAX était utilisé de manière
concommitante avec un grand nombre de médicaments préscrits couramment sans aucune évidence d’interactions cliniques ou
indésirables.
4.6 Grossesse et Allaitement
Grossesse
FOSAMAX ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. FOSAMAX n'a pas été étudié chez la femme enceinte.
Allaitement
FOSAMAX n'a pas été étudié chez la femme allaitante et ne devrait donc pas lui être administré.
4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Aucune étude concernant les effets sur l'aptitude à conduire un véhicule ou à utiliser des machines n'a été menée. Cependant, certains
effets indésirables rapportés avec FOSAMAX peuvent modifier l'aptitude de certaines patientes à conduire des véhicules ou à utiliser
des machines. Les réponses individuelles à FOSAMAX peuvent varier (voir 4.8 Effets indésirables).
4.8 Effets indésirables
Les événements indésirables suivants ont été rapportés au cours des études cliniques et/ou depuis la commercialisation :
Fréquents (≥1/100, <1/10), peu fréquents (≥1/1 000, <1/100), rares (≥1/10 000, <1/1 000), très rares (≤1/10 000) incluant les
cas isolés.
Affections du système immunitaire :
Rare : réactions d’hypersensibilité dont urticaire et angio-œdème.
Troubles du métabolisme et de la nutrition :
Rare : hypocalcémie symptomatique, en général sur un terrain prédisposé (voir rubrique 4.4).
Affections du système nerveux :
Fréquent : céphalées.
Affections oculaires :
Rare : uvéite, sclérite, épisclérite.
Affections gastro-intestinales :
Fréquent : douleurs abdominales, dyspepsie, constipation, diarrhée, flatulence, ulcère œsophagien*, dysphagie*, ballonnement
abdominal, régurgitation acide.
Peu fréquent : nausée, vomissements, gastrite, œsophagite*, érosions œsophagiennes*, méléna.
Rare : sténose œsophagienne*, ulcérations oropharyngées*, PUS (perforation, ulcères, saignement) de la partie haute du tractus
gastro-intestinal (voir rubrique 4.4).
* Voir rubriques 4.2 et 4.4
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Peu fréquent : rash, prurit, érythème.
Rare : rash avec photosensibilité.
Très rare et cas isolés : cas isolés de réactions cutanées sévères, y compris syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique
toxique.
Affections musculo-squelettiques et systémiques:
Fréquent : douleurs ostéoarticulaires ou musculaires.
Rare : des cas d’ostéonécrose de la mâchoire ont été rapportés chez des patients traités par bisphosphonates. La majorité de ces cas
concerne des patients cancéreux, mais certains d’entre eux ont aussi été rapportés chez des patients traités pour ostéoporose.
L’ostéonécrose de la mâchoire est généralement associée à une extraction dentaire et/ou une infection locale (y compris une
ostéomyélite). Un cancer, une chimiothérapie, une radiothérapie, des corticoïdes, une mauvaise hygiène buccodentaire et fumer sont
aussi considérés comme des facteurs de risque; douleurs ostéoarticulaires ou musculaires sévères (voir rubrique 4.4).
Troubles généraux et anomalies au site d’administration :
Rare : symptômes transitoires de type réaction aiguë (myalgies, malaise et rarement fièvre), généralement observés en début de
traitement.
Depuis la commercialisation les effets indésirables suivants ont été rapportés (fréquence inconnue) :
Affections du système nerveux :
Etourdissements, dysgueusie
Affections de l'oreille et du labyrinthe :
vertiges.
Affections musculo-squelettiques et systémiques:
gonflement des articulations, fractures fémorales atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires (effets indésirables de classe des
bisphosphonates).
Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
asthénie, œdème périphérique.
Effets biologiques
Au cours des études cliniques, des diminutions asymptomatiques, légères et transitoires de la calcémie et de la phosphorémie ont été
respectivement observées chez environ 18 et 10 %, des patientes prenant de l’alendronate 10 mg/jour par rapport à environ 12 et 3%
des patientes prenant du placebo. Cependant, les incidences des diminutions de la calcémie à un taux < 8,0 mg/dl (2,0 mmol/l) et de la
phosphorémie à un taux ≤ à 2,0 mg/dl (0,65 mmol/l) ont été similaires dans les deux groupes de traitement.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue
du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via :
Belgique
Agence fédérale des médicaments et des produits de santé
Division Vigilance - EUROSTATION II
Place Victor Horta, 40/ 40 - B-1060 Bruxelles
Site internet: www.afmps.be
e-mail: [email protected]
Luxembourg
Direction de la Santé – Division de la Pharmacie et des Médicaments
Villa Louvigny – Allée Marconi - L-2120 Luxembourg
Site internet: http://www.ms.public.lu/fr/activites/pharmacie-medicament/index.html
4.9 Surdosage
On ne dispose pas de données spécifiques sur la conduite à tenir en cas de surdosage par FOSAMAX. De l'hypocalcémie, de
l'hypophosphatémie et des évènements indésirables du tractus gastrointestinal supérieur, tels que mauvaise digestion, brûlures
d'estomac, oesophagite, gastrite ou ulcère, peuvent se produire en cas de surdosage par voie orale.
Du lait ou des antacides devraient être pris pour lier l'alendronate. Vu le risque d’irritation oesophagienne, des vomissements ne doivent
pas être provoqués et le patient doit rester totalement redressé.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: Biphosphonate, pour le traitement des maladies osseuses
Code ATC: M05B A04
L'alendronate est un bisphosphonate qui dans les études réalisées chez l'animal, se localise préférentiellement au niveau des sites de
résorption osseuse et plus précisément à proximité des ostéoclastes. Il inhibe la résorption osseuse ostéoclastique sans effet direct sur
la formation de l'os. Vu que la résorption et la formation de l'os sont couplées, la formation osseuse est également réduite, mais dans
une moindre mesure que la résorption, entraînant ainsi un gain progressif de masse osseuse. Sous alendronate, un os normal est formé
incorporant l'alendronate dans sa matrice où il est pharmacologiquement inactif. Par conséquent, l'alendronate doit être administré de
façon continue afin d’inhiber les ostéoclastes au niveau des surfaces de résorption nouvellement formées.
Les pouvoirs inhibiteurs relatifs de l'alendronate sur la résorption et la minéralisation osseuses ont été comparés chez des rats en
période de croissance. La dose seuil à partir de laquelle l'alendronate altère la minéralisation (entraînant une ostéomalacie) est 6000
fois la dose qui inhibe la résorption. Ces résultats indiquent qu’il est très improbable que l'alendronate administré à dose thérapeutique
provoque une ostéomalacie.
Ostéoporose chez la femme post-ménopausée
L'ostéoporose est caractérisée par une masse osseuse basse qui conduit à une augmentation du risque de fractures, le plus souvent des
vertèbres, des hanches et des poignets. L'ostéoporose atteint aussi bien les hommes que les femmes, mais est plus fréquente chez les
femmes après la ménopause, lorsque le remodelage osseux s'accélère et que la résorption prédomine sur la formation osseuse,
entraînant une perte de masse osseuse.
L'ostéoporose ménopausique peut être confirmée par une masse osseuse basse (par exemple : plus de 2,5 déviations standards en
dessous de la moyenne des femmes avant la ménopause (T-score)) ou par des antécédents de fracture par fragilité.
Les femmes ménopausées qui risquent de développer de l’ostéoporose peuvent souvent être identifiées par une constitution frêle, des
antécédents familiaux d’ostéoporose, une ménopause précoce et une masse osseuse modéremment basse (définie comme une densité
minérale osseuse de la colonne lombaire ou de la zone totale de la hanche ou zone du col fémoral qui se situe entre -1 et -2,5
déviations standards (T-score) par rapport à une population jeune de référence).
L'administration orale quotidienne d'alendronate chez des femmes ménopausées a entraîné des modifications biochimiques témoignant
d'une inhibition dose-dépendante de la résorption osseuse ; ces modifications comprenaient la diminution de la calciurie et des
marqueurs urinaires de la dégradation du collagène de l'os (tels que l'hydroxyproline, la désoxypyridinoline et les N-télopeptides pontés
du collagène de type I). Après l'arrêt de l'alendronate, les valeurs de ces paramètres biochimiques sont revenues approximativement à
leurs valeurs de base au bout de trois semaines déjà, et ce, malgré la longue rétention de l'alendronate dans le squelette.
Un traitement à long terme (jusqu’à cinq ans) avec FOSAMAX à 10 mg/jour a réduit l'excrétion urinaire des marqueurs de la
résorption osseuse, la désoxypyridinoline et les N-télopeptides pontés du collagène de type I, d'approximativement 50 et 70%
respectivement, pour atteindre des niveaux similaires à ceux rencontrés chez des femmes saines non-ménopausées. Des réductions
similaires ont été observées dans les études de la prévention de l’ostéoporose chez des patientes traitées par FOSAMAX 5 mg/jour.
La diminution du taux de résorption osseuse, révélée par ces marqueurs, a été évidente dès le premier mois et a atteint un plateau après
trois à six mois ; celui-ci s'est maintenu pendant toute la durée du traitement par FOSAMAX. Dans les études du traitement de
l’ostéoporose, FOSAMAX 10 mg/jour a diminué d'environ 50% les marqueurs de la formation osseuse, l'ostéocalcine sérique et les
phosphatases alcalines spécifiques pour l’os ainsi que les phosphatases alcalines sériques totales d’environ 25 à 30% pour atteindre un
plateau après 6 à 12 mois. Dans les études de la prévention de l’ostéoporose, FOSAMAX 5 mg/jour a diminué l'ostéocalcine sérique
et les phosphatases alcalines sériques totales d’environ 40% et 15% respectivement.
Traitement de l’ostéoporose
Effet sur la densité minérale osseuse.
Quatre études cliniques d’une durée de deux à trois ans ont permis de démontrer l’efficacité d’une dose quotidienne unique de 10 mg
de FOSAMAX chez des femmes ménopausées ayant de l’ostéoporose. Dans les deux études les plus larges, réalisées selon des
protocoles virtuellement identiques, on a observé des patientes avec ou sans fracture vertébrale et ayant une densité minérale osseuse
des vertèbres lombaires au moins 2,5 déviations standards en-dessous du pic normal moyen de masse osseuse chez le sujet jeune.
Selon les données regroupées des deux études, les augmentations moyennes de la densité minérale osseuse des vertèbres lombaires,
du col du fémur et du trochanter ont été, après trois ans, de 8,82%, 5,90% et 7,81% respectivement (pourcentage de différence par
rapport au placebo) chez les patientes ayant reçu 10 mg/jour de FOSAMAX.
Ces augmentations étaient très significatives à tous les sites de mesure dans chacune des études à la fois par rapport aux valeurs de
base et par rapport au placebo. La densité minérale osseuse du squelette entier a augmenté également de façon significative dans les
deux études, montrant que les augmentations de la masse osseuse des vertèbres et des hanches ne se sont pas faites aux dépens des
autres parties du squelette. Des augmentations de la densité minérale osseuse ont été évidentes dès le troisième mois de traitement et se
sont poursuivies tout au long des trois années de traitement. Lors d’une prolongation de deux ans de ces études, on a observé chez les
patientes sous FOSAMAX à 10 mg/jour une augmentation continue, bien que modeste, de la densité minérale osseuse au niveau des
vertèbres lombaires et du trochanter; la densité minérale osseuse au niveau du col du fémur, de l’avant bras et du squelette entier a été
maintenue.
Chez les femmes ménopausées, FOSAMAX eut une efficacité similaire indépendamment de l'âge, de la race, du taux de remodelage
osseux de base, de la fonction rénale et de l'utilisation de divers types de médicaments concomitants.
Les effets d'une interruption du traitement ont été évalués chez des patientes ménopausées ayant de l'ostéoporose et traitées par
FOSAMAX pendant un ou deux ans. Après l'arrêt du traitement, le métabolisme osseux retournait progressivement aux valeurs de
base et la DMO n’augmentait plus, bien qu’on n’ait pas observé d’accélération de la perte osseuse. Ces données indiquent qu'un
traitement journalier par FOSAMAX doit être continu pour produire des augmentations progressives de la masse osseuse.
Effet sur l’incidence des fractures.
Deux études ont été menées sur des patientes ménopausées avec ostéoporose dont 80 % n’avaient pas de fractures vertébrales lors de
l’inclusion. Après trois ans de traitement, une analyse statistique des données regroupant plusieurs doses de FOSAMAX (5, 10 et 20
mg) a révélé une réduction statistiquement significative de 48 % des fractures vertébrales simples ou multiples chez les patientes sous
FOSAMAX (fractures chez 3.2 % des patientes) par rapport à celles sous placebo (6.2 %).
L’étude « The Fracture Intervention Trial « (FIT) se composait de deux études contrôlées versus placebo : une étude de trois ans
portant sur 2027 patientes ayant au minimum une fracture vertébrale (fracture de compression) au moment de l’inclusion et une étude
de quatre ans sur 4432 patientes sans fracture vertébrale au moment de l’inclusion mais avec une densité minérale osseuse basse et
dont 37% avaient une ostéoporose selon la définition suivante: une DMO de base au niveau du col fémoral d’au minimum 2,5
déviations standards en-dessous de la moyenne des femmes adultes jeunes.
Dans les deux études "FIT", FOSAMAX a réduit de 48 % l'incidence de ≥1 fracture vertébrale, de 87 % celle des fractures
vertébrales multiples, de 45 % celle de ≥1 fracture vertébrale douloureuse, de 31 % celle de toute fracture douloureuse et de 54 %
celle des fractures de la hanche, et ce chez toutes les patientes souffrant d'ostéoporose.
Histologie osseuse.
Chez 270 patientes ménopausées ayant de l'ostéoporose et traitées par FOSAMAX à des doses allant de 1 à 20 mg/jour pendant un,
deux ou trois ans, l'histologie osseuse a montré une minéralisation et une structure osseuses normales ainsi que la diminution attendue du
remodelage osseux par rapport au placebo. Ces données, ainsi que celles de l'histologie osseuse normale et de la résistance osseuse
accrue observées chez des rates et des babouins femelles ovariectomisées exposées à un traitement à long terme avec l'alendronate,
indiquent que l'os formé pendant le traitement par FOSAMAX est de qualité normale.
Utilisation concomitante avec des oestrogènes/un traitement hormonal de substitution (THS)
Les effets sur la DMO d’une dose quotidienne de 10 mg de FOSAMAX et d’oestrogènes conjugués (0,625 mg/jour), soit administrés
seuls, soit administrés ensemble, ont été évalués au cours d'une étude de deux ans, chez des femmes ménopausées ostéoporotiques qui
avaient des antécédents d'hystérectomie. Après deux ans, les augmentations de la DMO au niveau des vertèbres lombaires étaient
significativement plus élevées avec l’association (8,3 %) qu'avec soit l'oestrogène soit FOSAMAX administrés seuls (6% dans chaque
groupe).
Une étude d'une durée d'un an portant sur des femmes ménopausées ostéoporotiques a évalué les effets sur la DMO de l'ajout de
FOSAMAX à des doses stables (administrées depuis au moins un an) de THS (oestrogène ± progestatif). L'ajout de 10 mg de
FOSAMAX par jour à un THS a montré, après un an, des augmentations de la DMO significativement plus importantes au niveau des
vertèbres lombaires (3,7%) que celles observées sous THS administré seul (1,1 %).
Dans ces études, la DMO présentait des augmentations significatives ou des tendances favorables dans le groupe sous traitement
combiné par rapport au groupe recevant un THS seul et ceci au niveau de la hanche prise dans son ensemble, du col du fémur et du
trochanter. On n'observait pas d'effet significatif au niveau de la DMO totale.
Traitement de l’ostéoporose chez l’homme
Même si l'ostéoporose est moins fréquente chez l'homme que chez la femme ménopausée, une proportion significative des fractures
ostéoporotiques se produisent chez lui. La prévalence des difformités vertébrales semble être semblable dans les deux sexes. Le
traitement de l'ostéoporose masculine par 10 mg de FOSAMAX par jour pendant deux ans a réduit d'approximativement 60 %
l'excrétion urinaire des N-télopeptides pontés du collagène de type I et d'environ 40 % celle des phosphatases alcalines spécifiques
pour l'os.
L'efficacité de 10 mg de FOSAMAX par jour chez l'homme ostéoporotique (âges de 31 à 87 ans; en moyenne 63 ans) a été
démontrée au cours d'une étude de deux ans. L’ostéoporose chez l’homme peut être définie comme : 1) une DMO T-score ≤ -2 pour
le col de fémur et ≤ -1 pour la colonne lombaire, soit 2) une fracture ostéoporotique précédente et une DMO.
T-score ≤ -1 pour le col de fémur. Après deux ans et par rapport au groupe placebo, les augmentations moyennes de la DMO des
hommes prenant FOSAMAX 10 mg/jour étaient de 5,3 % pour les vertèbres lombaires, 2,6 % pour le col du fémur, de 3,1 % pour le
trochanter et de 1,6 % pour l'ensemble du squelette (tous les p ≤ 0,001).
FOSAMAX était efficace, quels que soient l'âge, la race, la fonction gonadique, le métabolisme osseux de départ ou la DMO de base.
Chez l'homme, 10 mg de FOSAMAX par jour ont réduit d'une façon identique à celle observée dans les études menées sur un
beaucoup plus grande échelle chez la femme ménopausée, l'incidence d'une nouvelle fracture vertébrale (preuve par radiographie
quantitative) et ce, par rapport au placebo (respectivement 0,8 vs 7,1 %, p=0,017). De la même façon, la perte de taille a également
été diminuée (respectivement -0,6 vs -2,4 mm; p=0,022).
L’ostéoporose induite par les glucocorticoïdes
Deux études cliniques d’une durée de un an chacune ont démontré l’efficacité de FOSAMAX 5 mg et 10 mg (une des études a aussi
utilisé FOSAMAX 2,5 mg par jour), administré une fois par jour chez des hommes ou chez des femmes recevant des glucocorticoïdes
(au moins 7,5 mg/jour de prednisone ou l’équivalent). Les patients ont également reçu des suppléments de calcium et de vitamine D.
Chez les patients ayant reçu 5 mg/jour de FOSAMAX, les augmentations moyennes de la densité minérale osseuse des vertèbres
lombaires, du col du fémur et du trochanter, après un an, selon les données groupées des deux études, ont été de 2,4%, 2,2%, et
1,6% respectivement (pourcentage de différence par rapport au placebo). Chez les femmes ménopausées ne recevant pas une thérapie
par oestrogènes, cette augmentation (par rapport au placebo) avec FOSAMAX 10 mg/jour a été supérieure à celle obtenue avec
FOSAMAX 5 mg/jour au niveau des vertèbres lombaires (4,1% versus 1,6%), et du trochanter (2,8% versus 1,7%). FOSAMAX
s’est montré efficace, quels que soient la dose ou la durée de traitement du glucocorticoïde, l’âge des patients (< 65 ans ou > 65 ans),
la race (caucasien ou autre), le sexe, la pathologie sous-jacente, la densité minérale osseuse ou le taux de remodelage osseux de base,
et l'utilisation concomitante de divers types de médicaments couramment utilisés.
La majorité des patients ayant pris part à ces études et qui continuaient un traitement d’au minimum 7,5 mg/jour de prednisone ou d'un
équivalent, ont pris part à une extension de l'étude d'une durée de un an. Par rapport au placebo, et après deux ans de traitement, la
DMO vertébrale a augmenté, sous FOSAMAX 5 et 10 mg/jour, de respectivement 3,7 % et 5,0 %. Par rapport au placebo, des
augmentations significatives de la DMO ont aussi été observées au niveau du col du fémur, du trochanter et du corps entier.
Après un an, 2,3 % des patients traités avec 5 ou 10 mg/jour de FOSAMAX (données regroupées) ont présenté une nouvelle fracture
vertébrale, pour 3,7 % des patients traités par placebo (différence non significative). Néanmoins, dans la population suivie pendant
deux ans, le traitement par FOSAMAX (données relatives au dosage regroupées: 5 ou 10 mg pendant deux ans ou 2,5 mg pendant un
an puis 10 mg au cours de l'année suivante) a réduit de manière significative l'incidence de patients présentant une nouvelle fracture
vertébrale (FOSAMAX 0,7 %; placebo 6,8 %).
L’histologie osseuse était normale chez 49 patientes biopsiées après un an et traitées avec FOSAMAX à des doses jusqu’à 10
mg/jour.
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Par rapport à une dose de référence administrée par voie intraveineuse, la biodisponibilité moyenne de l'alendronate par voie orale est
d'environ 0,7% pour des doses allant de 5 à 40 mg lorsqu'on l'administre à jeun après une nuit et deux heures avant un petit déjeuner
normal. La biodisponibilité par voie orale chez l’homme était similaire à celle observée chez la femme (0,6%). Lorsque l'alendronate est
administré une demi-heure ou une heure avant un petit déjeuner normal, la biodisponibilité est diminuée de façon identique (environ
40%). Dans les études de l’ostéoporose FOSAMAX était efficace avec une administration d’au moins 30 minutes avant la première
nourriture ou boisson de la journée.
La biodisponibilité a été quasi-nulle lorsque l'alendronate a été administré au cours d'un petit déjeuner normal ou dans les deux heures
qui ont suivi. L'administration concomitante d'alendronate avec du café ou du jus d'orange a réduit sa biodisponibilité d'environ 60 %.
Chez des volontaires sains, la prednisone administrée par voie orale (20 mg trois fois par jour pendant cinq jours), n’a pas modifié
d’une façon cliniquement importante la biodisponibilité de l’alendronate (FOSAMAX seul : 0,73%; FOSAMAX + prednisone:
0,87%).
Distribution
Des études chez le rat montrent que l'alendronate, après administration de 1mg/kg IV, est initialement réparti dans les tissus mous, mais
est ensuite rapidement redistribué au niveau de l'os ou excrété dans les urines. Le volume moyen de distribution à l'équilibre, en dehors
de l'os, est au moins de 28 litres chez l'homme. Après administration d'alendronate per os à doses thérapeutiques, les concentrations
plasmatiques sont trop faibles pour permettre une détection analytique (< 5 ng/ml). La liaison aux protéines plasmatiques humaines est
d'environ 78 %.
Métabolisme
Aucun métabolisme de l'alendronate n'a été mis en évidence, ni chez l'homme ni chez l'animal.
Elimination
Après administration par voie IV d'une dose unique d'alendronate marqué au C14, environ 50 % de la radioactivité est excrétée dans
les urines dans les 72 heures. Peu ou pas de radioactivité est retrouvée dans les fèces. A la suite d'une dose intraveineuse de 10 mg, la
clairance rénale de l'alendronate est de 71 ml/min. Les concentrations plasmatiques diminuent de plus de 95% dans les 6 heures qui
suivent l'administration par voie intraveineuse. On estime que la demi-vie terminale chez l'homme est supérieure à 10 ans, reflétant ainsi
la libération de l'alendronate à partir du squelette. Chez le rat, l'alendronate n'est pas excrété par les systèmes de transport acide ou
basique du rein et, de ce fait, on ne s'attend pas à ce que l'alendronate, chez l'homme, interfère avec l'excrétion d'autres médicaments
impliquant ces mécanismes.
Les études précliniques montrent que la fraction du médicament qui ne se dépose pas dans l'os est rapidement excrétée dans les urines.
Chez l'animal, aucune preuve d'une saturation de la captation osseuse n'a été mise en évidence dans une étude à long terme après
administration intraveineuse de doses répétées allant jusqu'à une dose totale de 35 mg/kg.
Bien qu'aucune donnée ne soit disponible, il est vraisemblable que, comme chez l'animal, l'élimination d'alendronate par le rein soit
diminuée chez les patients ayant une insuffisance rénale. Par conséquent, une accumulation d'alendronate dans l’os quelque peu plus
importante, pourrait se produire chez les patients ayant une insuffisance rénale (voir 4.2 Posologie et mode d’administration).
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
cellulose microcristalline, lactose anhydre, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium et cire de carnauba.
6.2 Incompatibilités
Sans objet
6.3 Durée de conservation
36 mois.
6.4 Précautions particulières de conservation
Conserver FOSAMAX à température ambiante (15 - 30°C).
6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur
Emballages de 28, 84 et 98 comprimés ; plaquette unitaire de 28 comprimés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6 Précautions particulières d’élimination
Pas d’exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
MSD Belgium BVBA/SPRL
Clos du Lynx, 5
B-1200 Bruxelles
Tél: 0800/38 693 /+32(0)2 776 62 11
[email protected]
8. NUMERO D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
BE 174307
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/ DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
FOSAMAX 10 mg : 11/04/1996 – 23/03/2001
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
03/2015
Classification ATC5
Classe
M05BA04
Description
SYSTEME SQUELETTIQUE ET MUSCULAIRE
MEDICAMENTS POUR LE TRAITEMENT DES MALADIES OSSEUSES
PREPARATIONS AFFECTANT LA STRUCTURE ET LA MINERALISATION DE L'OS
BIPHOSPHONATES
ACIDE ALENDRONIQUE
Prix
Nom
Conditionnement
CNK
Prix
Rb
Type
Cat.
Presc.
FOSAMAX 10 mg
28 COMP 10MG
1198-027
€ 13,86 O
B
Original
OR
Oui