dysfonctionnements de l horloge et pathologies associees
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DYSFONCTIONNEMENTS DE LHORLOGE ET PATHOLOGIES ASSOCIEES I - Conditions de désynchronisation II - Troubles de la rythmicité III - Horloge circadienne et accidents cardiovasculaires IV - Horloge circadienne, cycle cellulaire et cancer IV - Chronothérapie Expression génique comparée dans deux tissus différents CCGs : gènes contrôlés par lhorloge Morse, D. and Sassone-Corsi, P. Trends Neurosci., 25, 632-637, 2002 DYSFONCTIONNEMENTS DE LHORLOGE ET PATHOLOGIES ASSOCIEES I - Conditions de désynchronisation II - Troubles de la rythmicité III - Horloge circadienne et accidents cardiovasculaires IV - Horloge circadienne, cycle cellulaire et cancer IV - Chronothérapie La rythmicité circadienne dans des conditions de désynchronisation Désynchronisation externe : désynchronisation par rapport aux conditions environnementales Décalage horaire (jet lag) Travail en horaires décalés Le décalage horaire Désynchronisation entre rythmes endogènes et exogènes + Désynchronisation interne fatigue troubles du sommeil diminution des performances intellectuelles et psycho-motrices troubles digestifs Le travail en horaires décalés Travail posté : synchroniseurs contradictoires (cycle lumière/obscurité vs environnement familial et social) Travail de nuit permanent : état chronique de désynchronisation interne DYSFONCTIONNEMENTS DE LHORLOGE ET PATHOLOGIES ASSOCIEES I - Conditions de désynchronisation II - Troubles de la rythmicité III - Horloge circadienne et accidents cardiovasculaires IV - Horloge circadienne, cycle cellulaire et cancer IV - Chronothérapie Troubles de la rythmicité Troubles de la période : aveugles Troubles de la phase : - Syndrome de lendormissement retardé - Syndrome davance de phase du sommeil - Syndromes psychiatriques (dépression saisonnière) Troubles de lamplitude : vieillissement DYSFONCTIONNEMENTS DE LHORLOGE ET PATHOLOGIES ASSOCIEES I - Conditions de désynchronisation II - Troubles de la rythmicité III - Horloge circadienne et accidents cardiovasculaires IV - Horloge circadienne, cycle cellulaire et cancer IV - Chronothérapie DYSFONCTIONNEMENTS DE LHORLOGE ET PATHOLOGIES ASSOCIEES I - Conditions de désynchronisation II - Troubles de la rythmicité III - Horloge circadienne et accidents cardiovasculaires IV - Horloge circadienne, cycle cellulaire et cancer IV - Chronothérapie Horloge circadienne et cancer Données cliniques - La désorganisation des rythmes circadiens augmente les risques de cancer du sein (travailleurs de nuit) Hansen, J. Ntl. Cancer Inst., 93, 1513-1515, 2001 Davis et al., J. Ntl. Cancer Inst., 93, 1557-1562, 2001 Schemhammer et al., J. Ntl. Cancer Inst., 93, 1563-1568, 2001 - Laltération du rythme activité/repos accélère la croissance tumorale et réduit la survie (cancers colo-rectaux) Mormont et al., Clin. Cancer Res., 6, 3038-3045, 2000 - Relation positive entre le rythme du cortisol salivaire et la survie (cancers du sein) Sephton et al., J. Ntl. Cancer Inst., 92, 994-1000, 2000 Humoral factors L. Fu and C.C. Lee, Nature Rev. Cancer, 3, 350-361, 2003 Horloge circadienne, cycle cellulaire et développement tumoral - Les protéines impliquées dans la régulation du cycle cellulaire, dans la prolifération et lapoptose sont soumises à un contrôle circadien. 7% des gènes contrôlés par lhorloge sont concernés (cyclines, c-myc, caspases, p53) (expression ubiquitaire de ces gènes). (Bjarnason et al., Am. J. Pathol., 154, 613-622, 1999) (Duffield et al. Curr. Biol., 12, 551-557, 2002) - Lexpression rythmique des cyclines et de p53 est synchronisée avec loscillation circadienne de Per1, Cry1 et Bmal1 (tissu épithélial). (Bjarnason et al., Am. J. Pathol, 158, 1793-1801, 2001) - Mutants per2 et développement tumoral : sensibilité accrue à lirradiation, dérégulation de lexpression temporelle des gènes impliqués dans la régulation du cycle cellulaire et la suppression tumorale. (Fu et al., Cell, 111, 41-50, 2002) Irradiation Per2 + + Clock/Bmal1 p53 - + C-Myc Apoptosis Genomic instability, cell proliferation Accumulation of damaged cells Cancer Daprès Fu and Lee, Nature Rev. Cancer, 3, 350-361, 2003 Cycle cellulaire Horloge circadienne et régénération hépatique 0 U. Schibler, Science, 302, 235-235, 2003 T. Matsuo et al., Science, 302, 255-259, 2003 Oscillateurs circadiens périphériques, cycle cellulaire et cancer Hastings et al., Nature Rev. Neurosci., 4, 649-661, 2003 DYSFONCTIONNEMENTS DE LHORLOGE ET PATHOLOGIES ASSOCIEES I - Conditions de désynchronisation II - Troubles de la rythmicité III - Horloge circadienne et accidents cardiovasculaires IV - Horloge circadienne, cycle cellulaire et cancer IV - Chronothérapie La chronopharmacologie But : effet thérapeutique maximal + effet iatrogène minimal Chronocinétique + Chronesthésie Chronergie = variation circadienne des effets dune drogue Disponibilité de la drogue + susceptibilité des organes cibles Chronothérapie des cancers Dommages aux tissus sains Index thérapeutique Efficacité du ciblage tumoral Tissu sain - Rythme de prolifération cellulaire - Rythmes métaboliques des drogues Tissu tumoral Asynchronie Traitement dans une plage horaire conjugant : - susceptibilité maximale de la tumeur - tolérance maximale de lorganisme
