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◆ Physiologie des Androgènes :
Progrès en Urologie (2004), 14, 639-660
de l’Homme Adulte à l’Homme Vieillissant
Physiologie des androgènes chez l’homme adulte
J. TOSTAIN, D. ROSSI, P.M MARTIN1
1Laboratoire de transfert en oncologie biologique, CHU de Marseille
Et que derrière un voile, invisible et présente,
J’étais de ce grand corps l’âme toute puissante.
Jean Racine (Britannicus)
Le système endocrinien de l’homme adulte trouve son unité
dans le vecteur de ses messages : l’hormone [87]. Un androgène est une hormone stéroïdienne capable d’induire la différentiation et la maturation des organes reproducteurs masculins, de
stimuler les caractères sexuels secondaires pour aboutir à un
phénotype masculin normal [114] et d’entraîner les modifications comportementales nécessaires au rôle de l’homme dans la
reproduction [23]. La testostérone, hormone mâle sécrétée par le
testicule, est l’androgène majeur qui exerce une action quasiubiquitaire dans l’organisme de l’homme, directement ou par
l’intermédiaire de sa bioconversion en un androgène plus puissant, la dihydrotestostérone (DHT) ou en un œstrogène puissant,
l’œstradiol (E2). Le maintien d’un niveau approprié d’androgènes impose une production qui équilibre l’épuration métabolique et l’excrétion.
d’environ 1µg/g de testicule, ce qui montre que la quasi-totalité
de la testostérone secrétée est libérée dans la circulation [193].
Le précurseur des androgènes est le cholestérol. Les cellules de
Leydig peuvent en assurer la synthèse à partir de l’acétate, mais
elles utilisent surtout le cholestérol extrait des lipoprotéines
plasmatiques, et notamment de la fraction de faible densité
(LDL) [140], mais aussi celui des membranes cellulaires (Figure 1). Le cholestérol (C27) est transporté vers les mitochondries
par un mécanisme dépendant de la LH régulé par une protéine
de transfert dite protéine activatrice de la stéroïdogénèse (StAR
ou steroidogenesis activator protein) [169] dont le rôle essentiel
a également été décrit dans la surrénale et l’ovaire [170] ainsi
que le cerveau [83]. Ce transfert intra-mitochondrial du cholestérol est l’étape limitante de la stéroïdogenèse. PBR (peripheral
benzodiazepine receptor) y participe de façon minoritaire [96].
L’absence de StAR par mutation du gêne est responsable de
l’hyperplasie surrénale congénitale lipoïde, caractérisée par une
accumulation de cholestérol dans les cellules de Leydig et de la
surrénale et une quasi-impossibilité de synthétiser des stéroïdes
[168]. Dans la mitochondrie, le début de la cascade de la stéroïdogenèse est marqué par le clivage du cholestérol (C27) en prégnénolone (C21) par le cytochrome P450scc (side-chain clivage). La prégnénolone, biologiquement inactive, est éjectée dans
le réticulum endoplasmique où elle est métabolisée, notamment
sous l’action d’enzymes oxydatifs du groupe des cytochromes
P450. La prégnénolone est alors convertie en une variété de stéroïdes C19. Deux voies sont possibles avant d’aboutir à la testostérone, désignées sous les termes de voie ∆4 ou ∆5, suivant
que les composés intermédiaires sont des 3-céto, ∆4 stéroïdes ou
des 3-hydroxy, ∆5 stéroïdes (Figure 2) :
I. LA TESTOSTERONE : SYNTHESE,
REGULATION, TRANSPORT ET
METABOLISME
1- Biosynthèse des androgènes
a) Testostérone
La testostérone est le principal androgène circulant. Elle est produite de façon quasi-exclusive (plus de 95%) par les cellules de
Leydig du testicule, situées autour et entre les tubes séminifères,
qui représentent 5% du volume de la glande [153]. Le nombre
maximum de cellules de Leydig, atteint peu après 20 ans, est de
500 millions par testicule [121]. La sécrétion globale de testostérone est de 5 à 7,5 mg/24h chez l’homme adulte normal [185].
Des androgènes sont également synthétisés en faibles quantités
par la surrénale et en quantités infinitésimales par le cerveau
[10, 83] où l’action locale pourrait cependant être importante.
Le contenu en testostérone du testicule de l’homme adulte est
- la voie préférentielle dans le testicule est la voie ∆5 qui fait
intervenir en premier P450C17 qui est codé par le gène
CYP17 [213] dont l’expression est sous le contrôle de la LH.
Le premier composé intermédiaire est la 17α-hydroxypré639
Figure 1 : Régulation de la stéroïdogenèse dans la cellule de Leydig
mique assurant la transformation de la prégnénolone pour
une régulation à long terme.
gnénolone. Le clivage de la chaîne latérale fait apparaître le
premier stéroïde C19, la déhydroépiandrostérone ou DHEA.
L’action du complexe 3β-hydroxystéroide déshydrogénase/∆5-∆4-isomérase (3βHSD) la transforme en ∆4-androstènedione, puis celle de la 17-β-hydroxystéroide déshydrogénase (17βHSD réduisant le groupe cétonique 17 en OH)
aboutit à la formation de testostérone.
La capacité du système enzymatique ne lui permettant pas de
transformer la totalité de la prégnénolone en testostérone, la cellule de Leydig élimine des composés intermédiaires : DHEA,
progestérone, 17α-hydroxyprogestérone et androstènedione
[176].
- la voie accessoire est la voie ∆4 qui fait intervenir en premier
le complexe 3β-hydroxystéroïde déshydrogénase ∆5-∆4-isomérase pour former la progestérone qui est hydroxylée en
17α-hydroxyprogestérone. L’action de clivage de P450C17 la
transformera en ∆4-androstènedione, premier C19 de cette
voie minoritaire.
b) DHEA et Sulfate de DHEA (SDHEA)
La DHEA et l’androstènedione sont également produits par la
surrénale. Ce sont des androgènes dits faibles en raison de la
modestie de leur action androgène et/ou de leur conversion possible en androgènes forts. Par exemple, moins de 1% de la testostérone sérique provient de la DHEA. Cependant, à l’intérieur
même des cellules (intracrinologie), 30 à 50% de la synthèse des
androgènes proviendraient de la transformation de la DHEA
[89], avec une formation pratiquement ubiquitaire de stéroïdes
sexuels [51, 77, 107], notamment dans le foie, la peau, la prostate, l’os et le cerveau qui possèdent le matériel enzymatique
nécessaire à cette transformation. La DHEA est en outre un
neurostéroïde associé à des interactions avec les neurotransmet-
La LH intervient donc dans la régulation de la stéroïdogenèse à
deux niveaux :
- transfert du cholestérol de la membrane externe vers la membrane interne de la mitochondrie faisant intervenir StAR dans
un processus de régulation à court terme
- activité des systèmes enzymatiques du réticulum endoplas640
Figure 2 : Biosynthèse des stéroïdes sexuels chez l’homme. Les flèches rouges pleines indiquent la voie préférentielle de la stéroïdogenèse
dans les cellules de Leydig (Abréviations : cyt P450scc : enzyme de clivage de la chaîne latérale du cholestérol ; 3βHSD : 3β-hydroxystéroide déshydrogénase/∆5-∆4 isomérase). La flèche bleue discontinue indique les réactions catalysées par la 3βHSD et sépare schématiquement
la voie ∆5 à gauche de la voie ∆4 à droite (17βHSD : 17β-Hydroxystéroïde déshydrogénase). La flèche rouge discontinue indique les réactions catalysées par cette enzyme.
641
teurs cérébraux [9, 90, 179]. La présence d’un possible récepteur périphérique membranaire dans les cellules endothéliales
[97] et dans les cellules musculaires lisses de la paroi artérielle
[188] a été récemment suggérée.
Le SDHEA n’a pas de rôle spécifique mais, en en raison de sa
demi-vie longue (7-8h contre 15-30 minutes pour la DHEA) et
de son interconversion continuelle avec la DHEA [5], elle constitue une réserve importante de DHEA.
2- Régulation des androgènes
La quantité d’androgènes du sérum utilisable par les tissus est
principalement régulée par l’axe hypothalamo-hypophysaire par
l’intermédiaire de l’action de la LH sur les cellules de Leydig.
Durant la période fœtale vers la 14e semaine, on observe une
augmentation très importante du nombre et de l’activité des cellules de Leydig sous l’influence de l’hCG maternelle [118].
Avant cette période, le contrôle des cellules de Leydig et le
début de la stéroïdogenèse seraient sous la dépendance d’un
autre mécanisme [140]. Dans la période néo-natale, l’action des
gonadotrophines amène les taux de testostérone au niveau de
ceux observés durant la puberté, puis les cellules de Leydig
régressent. Durant la puberté, l’augmentation des taux de LH
entraîne une deuxième phase de prolifération et de différentiation conduisant au nombre de cellules de Leydig de l’adulte
[148]. La diminution de la testostérone liée à l’âge est pour partie liée à l’atrophie progressive et à la disparition des cellules de
Leydig mais également au déclin des capacités de stéroïdogenèse [125].
Figure 3 : Axe neuro-endocrine hypothalamo-hypophysaire. Les cellules hypothalamiques neurosécrétoires libèrent la LHRH qui parvient aux cellules gonadotropes par le réseau capillaire portal long.
Les cellules gonadotropes sécrètent et libèrent en réaction la LH
dans le réseau veineux
La fonction principale des cellules de Leydig est la production
d’androgènes, mais elles produisent également de l’IGF-1 et des
facteurs de croissance qui interviennent dans la régulation autocrine et paracrine du testicule [141].
quement, la FSH favorise la spermatogenèse alors que la LH stimule la sécrétion d’androgènes par les cellules de Leydig.
2. RÉGULATION DE LA SÉCRÉTION DE LH
a) L’axe hypothalamo-hypophysaire
Elle fait intervenir une boucle de contrôle complexe équilibrant
les actions stimulantes des sécrétions hypothalamiques et l’action frénatrice des stéroïdes sexuels (Figure 4).
L’hypothalamus siège à la base du cerveau juste au dessus de
l’hypophyse et possède des liens très fournis avec les autres
régions cérébrales utiles aux fonctions viscérales, autonomes et
comportementales. L’éminence médiane et l’infundibulum,
richement vascularisées, assurent la communication neurologique et humorale entre l’hypothalamus et l’hypophyse (Figure
3). La partie postérieure de l’hypophyse (posthypophyse ou
neurohypophyse) joue le rôle de réservoir pour la vasopressine
et l’oxytocine qui sont sécrétées par l’hypothalamus. La partie
antérieure de la glande pituitaire (antéhypophyse ou adénohypophyse) sécrète plusieurs hormones : les gonadotrophines,
FSH (follicle-stimulating hormone ou hormone folliculo-stimulante) et LH (luteinizing hormone ou hormone lutéinisante),
l’ACTH, la prolactine, la GH et la TSH.
• STIMULATION PAR LES HORMONES HYPOTHALAMIQUES
La LHRH (luteinizing hormone-releasing hormone) ou GnRH
(gonadotropin-releasing hormone ou gonadoréline) est sécrétée
par l’hypothalamus et stimule les cellules gonadotropes hypophysaires par l’intermédiaire d’un récepteur (GnRH-R) [155]
pour sécréter de la LH et, à un moindre degré, de la FSH. La
LHRH est un décapeptide libéré par l’hypothalamus sur un
mode pulsatile, donnant un caractère pulsatile et rythmique à la
sécrétion de gonadotrophines hypophysaires [120]. La baisse de
la testostérone après castration ou lors de l’insuffisance leydigienne primitive, stimule la sécrétion de GnRH, principalement
en augmentant la fréquence des pulses [27]. A l’inverse, une stimulation continue par la LHRH ou un analogue (du type de ceux
utilisés pour le traitement palliatif du cancer de prostate) entraîne une « désensibilisation » des récepteurs avec une suppression
des ARNm de la LH-β et de la FSH-β [37].
1. LES GONADOTROPHINES
Les cellules gonadotropes antéhypophysaires sécrétent les gonadotrophines LH et FSH. Ce sont des glycoprotéines qui interviennent dans la régulation de la production d’androgènes. La
majorité des cellules gonadotropes peuvent sécréter les deux
gonadotrophines qui contiennent toutes les deux une chaîne α et
une chaîne β. Les chaînes α sont composées de 96 acides aminés et sont identiques pour FSH, LH, TSH et hCG. La chaîne β
est par contre spécifique à chacune de ces hormones. Schémati-
Dans le sang périphérique, l’aspect pulsatile de la libération de
LH est plus clairement évident que pour la FSH dont la 1/2 vie
est plus longue. Les pulses sont irrégulièrement espacés et
d’amplitude variable (Figure 5). L’existence d’un rythme circadien marqué par une élévation de l’amplitude des pulses de LH
642
sent en quelques heures [151] après administration de testostérone ou d’oestradiol alors que la castration les élèvent. La testostérone diminue l’expression de la sous-unité du gène de la
LH [195], mais l’inhibition la plus importante est exercée par la
testostérone, la DHT et l’oestradiol au niveau de l’hypothalamus
en ralentissant le générateur de pulses hypothalamique et donc
la libération de LH [151, 197]. La castration chirurgicale, faisant
disparaître le rétro-contrôle négatif, entraîne une augmentation
marquée de FSH et de LH.
Il est possible qu’une grande partie de l’action inhibitrice de la
testostérone s’exerce au travers de sa bioconversion en oestradiol [151, 158], d’autant que l’oestradiol réduit également l’amplitude des pulses de LH chez l’homme [151] et a un effet inhibiteur direct sur les cellules gonadotropes hypophysaires [81].
La testostérone inhibe préférentiellement la sécrétion de LH, alors
que les oestrogènes, dont l’action frénatrice globale est plus marquée que celle de la testostérone [39], inhibent de façon identique
la LH et la FSH. L’inhibine, une protéine produite par les cellules
de Sertoli, est aussi capable d’inhiber la production de FSH, mais
n’a que peu ou pas d’effet sur la sécrétion de LH [24].
Figure 4 : Boucles de contrôle de l’axe hypothalamo-hypophyso-testiculaire
3. AUTRES FACTEURS DE RÉGULATION
Le système nerveux central pourrait réguler la sensibilité des
cellules de Leydig à la LH [42, 154]. Chez le rat, les hormones
thyroïdiennes stimulent l’expression de StAR et la production
de stéroïdes [106], alors que les glucocorticoïdes ont plutôt une
action inhibitrice de la stéroïdogenèse en induisant l’apoptose
des cellules de Leydig, ce qui pourrait contribuer à l’abaissement des androgènes lors du stress [57].
L’effet de la prolactine sur les cellules de Leydig est débattu
[105]. L’abaissement de la testostérone observée chez les hommes présentant un adénome hypophysaire à prolactine est principalement dû à la suppression de la sécrétion pulsatile de LH
[198].
L’ACTH stimule la sécrétion d’androgènes surrénaliens faibles.
En retour, ceux-ci n’exercent aucun rétrocontrôle sur la sécrétion d’ACTH qui est régulée par le cortisol.
Figure 5 : Taux de LH (cercles pleins) et de sa sous-unité α (carrés
vides) dans le sang périphérique d’un homme adulte sain (Prélèvement toutes les 10 minutes entre 8h00 et 20h00). D’après Winters
[194]
durant le sommeil et une augmentation de la testostérone aux
premières heures du matin, est bien établi chez l’adolescent
[19]. Par contre chez l’adulte on observe bien un rythme similaire pour la testostérone, mais il est beaucoup moins évident
pour la LH [173], ce qui semblerait indiquer l’existence d’un
autre mécanisme régulateur. Le rythme diurne de la testostérone
est perturbé par la fragmentation du sommeil [103] et s’émousse lors du vieillissement [20]. L’influence de ces rythmes diurne
et pulsatile sur la régulation des protéines est inconnue.
b) Mode d’action de la LH
La LH agit sur les cellules de Leydig par l’intermédiaire de
récepteurs (LH-R) qui font partie de la superfamille des récepteurs couplés à la protéine G (GPCR) [109]. Le ligand naturel du
récepteur à la LH est la LH, mais en raison d’analogies structurelles, la gonadotrophine chorionique humaine (hCG) peut également l’activer. En pathologie clinique, des mutations de ces
récepteurs affectent la production d’androgènes : activation
responsable d’une puberté précoce ou, à l’inverse, inactivation
entraînant un pseudo-hermaphrodisme masculin.
L’activation des récepteurs de la LH au niveau de la membrane
des cellules de Leydig stimule l’adényl-cyclase et entraîne la
formation d’AMP cyclique (cAMP). Le cAMP active les protéines kinases qui favorisent la conversion du cholestérol en prégnénolone. Il est possible que le calcium et la calmoduline puissent aussi intervenir comme second messager de l’action de la
LH [141] (Figure 1).
2. INHIBITION PAR LES STÉROÏDES SEXUELS
L’action frénatrice (feedback négatif) des stéroïdes sexuels sur
la libération des gonadotrophines s’exerce au niveau hypothalamique et hypophysaire. La LH et la FSH plasmatiques s’abais-
A côté cette action rapide sur la stéroïdogenèse, la LH possède
643
également une action trophique à long terme sur les cellules de
Leydig, destinée à entretenir le niveau enzymatique ainsi que la
fonction et le volume des mitochondries et du réticulum endoplasmique indispensables à cette synthèse [82, 192].
testostérone [161], régulant d’un côté la disponibilité tissulaire
et prolongeant de l’autre la clairance métabolique des hormones
liées qui seraient autrement rapidement catabolisées par le foie
[64]. L’expression du gène de la SHBG dans les cellules de Sertoli aboutit à la production d’ABP (androgen-binding protein)
qui possède la même séquence d’amino-acides que la SHBG
mais en diffère par la glycosylation [65]. Lorsque la testostérone libre baisse, une partie de la fraction liée se dissocie de l’albumine et de la SHBG pour maintenir un taux constant de testostérone libre. La SHBG diminue dans les deux sexes depuis
l’enfance jusqu’à la puberté [8, 12], puis son taux augmente
chez l’homme avec le vieillissement [3]. Du fait de sa forte affinité pour la testostérone, le taux de SHBG est un prédicteur fort
du taux de testostérone plasmatique des hommes normaux ;
dans ces conditions, la testostérone est basse lorsque la SHBG
est basse [193] (Figure 6). Environ 45% de la testostérone circulante de l’homme adulte est liée à la SHBG [49]. La SHBG
pourrait exercer une action paracrine influençant l’action androgène dans certains tissus [72] et dans le cancer de prostate [73].
c) Autres facteurs intervenant dans la stéroïdogenèse
La FSH et les interactions cellulaires locales participent à la
régulation des cellules de Leydig. Les récepteurs à la FSH n’étant présents que dans les cellules de Sertoli, la FSH n’intervient
qu’indirectement, par l’intermédiaire de facteurs sécrétés par les
cellules de Sertoli [124] et par interactions paracrines, notamment par IGF-1 qui stimule la stéroïdogenèse et TGF-β qui l’inhibe [47, 54].
3- Sécrétion et transport des androgènes
a) Libération et diffusion
Les stéroïdes comme la prégnénolone, la progestérone et la testostérone diffusent librement à travers la membrane des cellules de Leydig et équilibrent rapidement les différents compartiments testiculaires [111]. Les protéines de liaison étant rapidement saturées, ces compartiments sont exposés à de fortes
concentrations de testostérone libre. La plus grande partie des
stéroïdes contenus dans le liquide interstitiel diffuse alors dans
le sang veineux. La concentration de testostérone dans les veines spermatiques (100-600 ng/ml) est approximativement 75
fois plus élevée que celle du sang veineux périphérique (3-10
ng/ml) [34]. On retrouve de la DHT dans le sang du cordon spermatique, mais comme il n’y a pratiquement pas de 5α-réductase dans le testicule humain [112], cette DHT est probablement
d’origine épididymaire. Au contraire, le 17β-oestradiol est produit par les cellules de Leydig qui assurent 20% de la production totale d’œstrogènes, les 80% restants étant produits par aromatisation périphérique. Le testicule sécrète également des précurseurs hormonaux : DHEA, progestérone, 17α-hydroxyprogestérone et androstènedione [176].
Le taux normal de SHBG chez l’homme adulte varie dans des
Dans le plasma, la testostérone circule sous 3 formes : 2% sous
forme libre, seule forme utilisable directement par les tissus,
45-75% sont liés à la protéine de transport des stéroïdes sexuels
appelée TeBG (testosterone binding-globulin) ou SHBG (sex
hormone binding globulin) et 30 à 55% sous forme liée à l’albumine [49, 144, 145]. La testostérone liée à la SHBG, à l’inverse de la fraction liée à l’albumine, se dissocie difficilement et
n’est pas disponible pour l’utilisation tissulaire. La testostérone
biodisponible représente la somme de la testostérone libre et de
la testostérone liée à l’albumine, soit 40 à 50% de la testostérone totale. Les protéines de liaison servent de réserve de stéroïdes qui, autrement, seraient rapidement métabolisés par le foie.
Figure 6 : Relation entre le taux de SHBG et le taux de testostérone totale chez l’homme en bonne santé. D’après Zmuda [212]
limites assez larges de 13 à 71 nmol/l [178]. Des facteurs hormonaux influencent le taux de SHBG. Globalement, les oestrogènes et la thyroxine l’augmentent, l’insuline, la GH, les glucocorticoïdes, les androgènes et les progestatifs l’abaissent. Par
exemple, chez l’homme obèse la SHBG est abaissée [60], en
partie du fait de l’élévation de l’insulinémie [130], et la testostérone est également abaissée ; à l’inverse la SHBG et la testostérone totale sont augmentées chez l’homme hyperthyroïdien
[3]. Certaines drogues, comme le danazol, déplacent la testostérone de la SHBG, ce qui entraîne des modifications de la testostérone totale pour maintenir constant le taux de testostérone
libre [131]. L’augmentation de la SHBG lors du vieillissement a
été attribuée à un déficit en GH [181].
A la périphérie, les stéroïdes libres s’équilibrent rapidement
entre le sang et les viscères, assurant un taux uniforme. La
concentration de testostérone libre dans les tissus-cibles et les
fluides corporels dépend donc principalement des concentrations de SHBG et d’albumine.
b) La SHBG
4- Métabolisme de la testostérone
La SHBG est une protéine produite par le foie qui se lie à la testostérone, à la DHT et plus faiblement à l’oestradiol [49]. Elle
agit comme un réservoir amortisseur des variations du taux de
La testostérone libre, après son passage transmembranaire, peut
agir directement sur le récepteur aux androgènes. C’est le cas
644
Tableau 1: Distribution des 2 types de 5 α-réductase chez l’homme
[193]
dans certains tissus dépourvus de 5α-réductase comme le muscle. Mais elle a aussi des effets indirects par le biais de métabolites actifs qui augmentent et diversifient ses effets biologiques.
Elle joue alors le rôle de pro-hormone et doit être métabolisée
en androgène plus puissant, la dihydrotestostérone (DHT) qui
activera le récepteur des androgènes (RA), ou en œstrogène,
l’œstradiol qui activera un récepteur différent. L’action globale
de la testostérone reflète ainsi la réponse intégrée de chaque
tissu à la testostérone, la DHT et l’œstradiol. Elle peut enfin être
transformée et éliminée. De cet équilibre entre système de synthèse et systèmes de transformation et de dégradation dépend la
stabilité du taux de testostérone.
Tissu
Type 1
Type 2
Prostate, épididyme, vésicule séminale,
peau génitale
-
++
Foie
+
+
Peau extra-génitale
++
-
Testicule, ovaire, surrénale, cerveau, rein
-
-
que la testostérone à la SHBG.
a) Action pro-hormonale
2. TRANSFORMATION EN 17β-ŒSTRADIOL
La testostérone a des métabolites actifs qui gardent une action
hormonale puissante. La réduction de la liaison ∆4 ou l’aromatisation aboutissent à la formation de stéroïdes sexuels, respectivement 5α-dihydrotestostérone et 17β-oestradiol, d’actions
totalement différentes qui renforcent et diversifient les effets
biologiques de la testostérone (Figure 7).
La testostérone est métabolisée par l’aromatase en un œstrogène puissant, l’œstradiol (E2). Cette aromatisation transforme
également l’androstènedione en estrone dont l’activité œstrogène est réduite. Chez l’homme, l’aromatase ou cytochrome
P450arom est codée par un gène unique CYP19 [141]. Cette
aromatisation, source de 75-90% des oestrogènes sériques de
l’homme, a lieu dans les tissus périphériques, principalement la
graisse, mais aussi en quantité moins importante dans la peau, le
rein, l’os et le cerveau [194]. Une petite quantité d’oestrogènes
est également sécrétée dans le sang directement à partir du testicule (15%) et probablement aussi à partir des cellules de Sertoli [48]. L’homme produit approximativement 40 µg d’oestradiol et 60 µg d’estrone par jour [194]. Il existe deux formes de
récepteur aux oestrogènes encodés par deux gènes distincts :
ER-α et ER-β. ER-α prédomine dans l’hypothalamus et l’hypophyse, alors qu’ER-β est présent dans le testicule et l’épididyme
[40].
1. TRANSFORMATION EN DHT
L’importance de l’oestradiol chez l’homme a été amplement
confirmée par les explorations d’hommes présentant une mutation de l’ER-α [165] ou du gène de l’aromatase [116]. Ces hommes présentent des taux élevés de LH et de testostérone, une
grande taille en raison d’un retard de soudure des cartilages de
croissance épiphysaires, mais aussi une ostéopénie, ainsi qu’une hyperinsulinémie chez le patient présentant une mutation de
l’ER-α. La conversion tissulaire de la testostérone en oestrogènes est par ailleurs essentielle pour la fertilité masculine.
b) Catabolisme
Dans les tissus, les voies de dégradation des androgènes dépendent du profil enzymatique local. La majorité des réactions cataboliques se font dans le foie, mais aussi dans la peau et la prostate pour aboutir à une élimination dans l’urine ou par la peau.
C’est la testostérone elle-même qui induit les enzymes hépatiques responsables de son propre catabolisme. La plupart des
métabolites sont inactifs, mais des exceptions sont possibles
(métabolites 5β-androgènes qui stimulent la formation de l’hème dans la moelle osseuse et le foie [15]). La testostérone est
convertie en androgènes faibles et inactifs : DHEA (androgène
surrénalien faible), androstérone (par 5α-réduction hépatique) et
étiocholanolone (par 5β-réduction hépatique) éliminés dans l’urine et la bile. L’androstérone et l’étiocholanolone (17-cétostéroïdes) sont les métabolites urinaires les plus abondants.
Figure 7 : Activités tissulaires et fonctionnelles spécifiques de la testostérone et de ses principaux métabolites
La transformation en DHT, androgène deux fois plus puissant
que la testostérone, s’effectue dans certaines cellules cibles sous
l’action des 5 α-réductases de type 1 et 2, localisées principalement dans la peau et la prostate [147, 162, 163] (Tableau 1). La
5α-réductase de type 2, inhibée par le finastéride, est la plus
importante ; son absence entraîne des formes particulières de
pseudo-hermaphrodisme masculin [191]. Comme l’affinité de la
DHT pour le récepteur aux androgènes est 5 fois celle de la testostérone, l’action androgène est potentialisée dans ces tissus.
Dans la circulation, la DHT se lie avec une plus grande affinité
Certains métabolites des androgènes sont excrétés sous forme
645
de stéroïdes libres, d’autres sous forme sulfo ou glucuro-conjuguée. La DHT peut être transformée en androstènediol, à la fois
forme de stockage, car la conversion est réversible, et forme
d’élimination stéroïdienne. Le glucuronide d’androstènediol,
mesuré sur un recueil urinaire de 24 heures, sera ainsi un reflet
de l’utilisation tissulaire des androgènes. A l’inverse, le glucuronide de testostérone, issu de la transformation hépatique du
stéroïde, sera le témoin de la production testiculaire de l’androgène [87].
Figure 8 : Représentation schématique des principaux domaines
fonctionnels de la protéine du récepteur aux androgènes. D’après
Quigley [133]
Cet ensemble métabolique est très actif puisque la 1/2 vie de la
testostérone est de 12 minutes, ce qui implique une fabrication
permanente par le testicule [141]. Lors du vieillissement, on
observe une diminution de la clairance métabolique de la testostérone [182], qui résulte de la diminution du débit cardiaque,
hépatique et tissulaire et de l’augmentation de la liaison à la
SHBG.
ligand n’est pas occupé par un androgène, il bloque la transactivation par le domaine amino-terminal qui lui-même empêche la
liaison avec l’ADN [133]. L’interaction entre les extrémités
amine et carboxyl est nécessaire à la stabilisation du RA activé
par un androgène et la disposition spatiale du dimère RA [14,
92, 93], ainsi qu’au recrutement des protéines coactivatrices
(SRC1, TIF2, CBP) [149].
II. LE RECEPTEUR DES ANDROGENES ET
LES VOIES MOLECULAIRES ASSOCIEES
La forme la plus fréquente du RA est une protéine de 110-114
kDa composée de 910-919 acides aminés [79, 189]. Les variations de longueur tiennent au nombre variable des répétitions de
triplets dans l’exon 1 du gène du RA [32, 33, 101, 102]. En effet,
si les domaines de liaison à l’ADN et de liaison au ligand
domaine ont une très forte homologie, il n’en est pas de même
pour le domaine NH2 terminal qui possède un allongement
polyglutamine de longueur variable.
Les stéroïdes libres peuvent diffuser aisément jusqu’au noyau
des cellules, mais seules certaines cellules sont capables de les
retenir grâce à des récepteurs spécifiques. La testostérone et son
métabolite la DHT, qui assurent l’essentiel de l’action androgène chez l’homme, peuvent ainsi activer des gènes spécifiquement sensibles qui augmentent l’expression de certaines protéines sous contrôle androgène.
a) Domaine amino-terminal
Bien que la testostérone soit l’androgène prédominant dans la
circulation périphérique avec une concentration 10 à 12 fois
supérieure à la DHT, la concentration tissulaire locale de DHT,
dont l’action androgène est plus forte, peut être plus élevée.
Cet important domaine du RA représente plus de la moitié de la
protéine. Il intervient de façon prédominante dans la régulation
de la transcription [78, 159] La totalité du domaine est requis
pour une action complète du récepteur [46, 67]. Une zone fonctionnelle spécifique, dénommée AF-1 et regroupant deux
régions à fonction puissante appelées τ-1 et τ-5, possède toutefois un pouvoir activateur de la transcription particulièrement
marqué [78]. L’interaction entre le domaine amino-terminal et le
domaine de liaison du ligand carboxy-terminal est responsable
de la conformation tridimensionnelle stable du récepteur [93].
1- Le récepteur des androgènes (RA)
L’action des androgènes sur l’expression génomique passe par
un capteur spécifique unique: le récepteur aux androgènes (RA).
Le RA est largement distribué dans l’organisme. Les concentrations les plus élevées sont présentes dans les organes sexuels
(prostate, testicules, ovaires) mais aussi dans le cœur, le muscle
et le foie, alors que les concentrations dans les autres tissus
androgéno-sensibles, comme l’os par exemple, sont beaucoup
plus basses. Ce facteur de transcription dépendant d’un ligand
(ici la testostérone ou la DHT) appartient à la super-famille des
récepteurs nucléaires qui comprend le récepteur des hormones
stéroïdes (récepteur aux androgènes [RA], récepteur à la progestérone [PR], récepteur aux glucocorticoïdes [GR] et récepteur aux minéralo-corticoïdes [MR]), des hormones thyroïdiennes, de la 1-25 di-hydroxy-vitamine D et les récepteurs de l’ecdysone et des proliférateurs des peroxisomes activés [138, 207].
De plus, de nombreuses protéines nucléaires ont une structure
analogue au récepteur nucléaire sans ligand identifié (récepteurs
orphelins). Des analyses comparatives de la structure et de la
fonction des récepteurs stéroïdes nucléaires ont montré une
grande homologie avec une organisation structurale commune
comprenant quatre domaines différents : domaine de transactivation NH2 terminal, domaine de liaison à l’ADN, domaine de
liaison du ligand COOH terminal et une région charnière (Figure 8). Bien que les domaines soient distincts, ils interagissent
entre eux [93]: par exemple, tant que le domaine de liaison du
Le domaine amino-terminal est porteur d’une chaîne polymorphique de résidus glutamines codé par une répétition polymorphe (CAG)nCAA [204]. Dans la population normale, le nombre
de résidus glutamine varie de 9 à 38 [36] et rend compte du
polymorphisme du gène du RA.
b) Domaine de liaison à l’ADN
Dans ce domaine situé au centre du récepteur, 2 anses protéiques
maintenues à leur base par 4 résidus cystéine liées à un ion zinc
portent le nom de « zinc fingers » [55]. Cette structure est commune aux différents récepteurs des stéroïdes [56]. Le premier
doigt est responsable de la reconnaissance de la séquence de
l’ADN-cible, trois amino-acides à sa base étant particulièrement
critiques (glycine, serine, valine) [13, 175]. Cette association de
trois amino-acides, également présente dans les autres récepteurs des stéroïdes, entre en contact direct avec les éléments de
réponse hormonale (HREs) des gènes-cibles. Le second doigt,
très basique, favorise la formation de l’homodimère [23] et stabilise l’interaction ADN-récepteur [133].
c) Domaine charnière
646
Il serait impliqué dans les changements conformationnels
entraînés par la liaison avec les androgènes et les anti-androgènes [88] et est porteur d’un site de phosphorylation nécessaire
pour une activité transcriptionnelle optimale du RA [205]. En
l’absence du ligand, le RA est localisé dans le cytoplasme alors
que l’activation par un androgène entraîne sa translocation rapide dans le noyau au travers des pores nucléaires, débutant en
quelques minutes et apparement complète en 30 minutes [79].
Une séquence située à la jonction de la région charnière et du
domaine de liaison à l’ADN est responsable du signal de transfert [206]. Ce domaine serait aussi responsable d’interactions
avec des protéines de modulation, essentiellement inhibitrices,
de l’activité transcriptionnelle du récepteur [94, 98, 128].
d) Domaine de liaison du ligand
pour une protéine de masse moléculaire 110 kdaltons. Le gène
est constitué par 8 exons [100] qui sont les parties d’ADN du
gêne possédant l’information finale codante transcrite en ARNm
puis secondairement en séquences d’amino-acides. Le terme
d’exon indique que cette information quittera le noyau. Les
exons sont séparés dans le gène par des introns qui sont aussi
transcrits en ARNm mais sont ensuite enlevés du message terminal à l’intérieur du noyau. L’organisation structurelle est identique à celle des gènes codant pour les autres récepteurs de stéroïdes. Deux espèces différentes d’ARNm (8,5 et 11kb) ont été
identifiées dans différentes lignées cellulaires et on peut présager que des facteurs tissulaires spécifiques déterminent lequel
est préférentiellement utilisé dans un tissu donné. Dans la prostate, c’est le transcript de 11 kb qui est principalement exprimé.
Une des fonctions principales de ce domaine carboxyl-terminal
est la très haute affinité spécifique de liaison avec les androgènes. Cette affinité est favorisée par les protéines chaperonnes de
choc thermique Hsp90 et Hsp70 qui maintiennent le RA dépourvu d’hormone (apoRA) dans une conformation inactive, favorable à la liaison avec le ligand [26, 53, 71] mais empêchant sa
liaison avec l’ADN. Il intervient aussi probablement dans les
autres fonctions du récepteur comme la dimérisation et la régulation transcriptionnelle [79, 113, 159, 201]. La liaison avec un
androgène active une zone spécifique, dénommée AF-2 où les
coactivateurs peuvent se lier au RA [16].
Les androgènes interviennent dans la régulation de l’expression
du RA. La relation est cependant complexe et dépend de l’âge,
des tissus ou des cellules étudiées. De plus, pour une même cellule, on peut constater un effet opposé sur les protéines et le
niveau d’ARNm. En expérimentation animale, les androgènes
diminuent la dégradation de la protéine du récepteur [52, 86],
aboutissant à une augmentation du niveau de RA. A l’inverse, ils
abaissent généralement le niveau d’ARNm du gène du RA [86,
132, 156] bien qu’ils entraînent une surexpression dans certaines cellules comme les cellules de cancer de prostate PC3 et les
ostéoblastes [45, 200].
2- Le gène du récepteur des androgènes
3- Mécanisme d’action du RA
Le gène du récepteur androgène est localisé sur le bras long du
chromosome X en q11-12 [22], proche du centromère, et code
Le mécanisme moléculaire de l’action androgène est représenté
dans la Figure 9. Le RA cytoplasmique inactif n’est qu’une par-
Figure 9 : Mécanismes moléculaires de l’interaction androgène-RA (Adapté de Feldman BT, Feldman D., Nature Cancer Reviews 2001)
(HSP : Heat Shock Protein; RA : Récepteur des androgènes; SHBG : Steroid Hormones Binding Globulin; ARA70 : Androgen Receptor
Associated Protein 70; GTA : G-Protein Activation Transcription)
647
joue un rôle de co-activateur du RA et augmente la transcription
[202]. D’autres interviennent également, telles l’ARA55 dont la
surexpression entraîne un changement de spécificité pour le
ligand, le Bag-1L et la protéine 14-3-2 qui stimulent la fonction
androgénique, la β-caténine qui augmente l’activité androgénique en présence de différents ligands (oestradiol, androgènes
surrénaliens), molécule qui peut être mutée dans les cancers de
prostate [35], la cavéoline1 qui stimule la transcription et est
surexprimée après castration pour cancer de prostate [99], ou
PDEF (Prostate Derived Ets Factor) qui augmente l’expression
du PSA en l’absence d’androgènes [123].
tie d’un complexe macromoléculaire qui se dissocie lors de la
liaison de la testostérone ou de la DHT au récepteur, entraînant
un changement conformationnel (allostérique) qui l’active. Le
RA migre alors dans le noyau et s’unit à un autre pour former un
homodimère qui se lie avec une très haute affinité à des sites de
liaison spécifiques de la chromatine nucléaire contigus aux
gènes androgéno-dépendants.
a) Actions génomiques
L’action androgène n’est pas seulement une fonction de l’expression du RA dans les tissus-cibles et du nombre de répétitions CAG, mais implique une interaction complexe de la testostérone, du RA, et des co-activateurs et co-répresseurs spécifiques du tissu avec les éléments de réponse androgène dans les
gènes spécifiques [91, 146]. Ce mode d’action général a été particulièrement étudié dans la prostate.
On compte à ce jour plus de 70 molécules interagissant avec le
récepteur aux androgènes. Beaucoup interagissent dans plusieurs classes de récepteurs, récepteurs aux estrogènes, aux progestatifs et glucocorticoïdes tels HMG1, HMG2 (High Mobility
Group protein 1 et 2) ou également avec d’autres molécules
modulatrices, telle OCT 1-2 (octamer transcription factors 1 et
2) qui interagit avec les récepteurs RP, RG et SRC1.
1. LIAISON DU LIGAND AUX ANDROGÈNES
L’action des androgènes passe par de nombreuses étapes. Le RA
non lié, probablement situé dans le cytoplasme, est maintenu
dans un état conformationnel favorable à la liaison avec un
androgène par les protéines de choc thermique [28, 53, 129].
Seule la fraction libre de la testostérone entre dans la cellule
cible des androgènes par diffusion. Elle se lie alors au récepteur
(RA) directement ou après sa transformation irréversible par la
5α-réductase isoforme de type 2 (SRD5A2) [150] en son métabolite plus actif, la 5α-dihydrotestostérone (DHT).
La Figure 10 schématise la distribution des molécules co-activatrices ou co-répressives relatives à l’activité agoniste ou antagonistes des ligands. Les molécules dénommées molécules
modulatrices spécifiques des récepteurs nucléaires (SRM), dont
les SARMs qui sont sélectives du récepteur aux androgènes,
sont par contre des molécules ambivalentes.
La liaison hormone-RA conduit à la dissociation des protéines
du choc thermique (HSP), suivie d’une phosphorylation et d’un
changement de configuration allostérique du récepteur [95] qui
se combine à un autre pour former un dimère. Celui-ci est alors
stabilisé dans le noyau et se fixe par ses domaines de liaison à
des séquences spécifiques de l’ADN, les éléments de réponse
aux androgènes (androgen response elements ou AREs) [31,
157].
L’homo-dimère rassemble des molécules additionnelles dont :
1. Des co-facteurs type co-activateurs : tels SRC-1 (Steroid
Receptor Coactivator-1) [16], TIF2 (Transcription Intermediary Factor 2) [14] ou des co-répresseurs tel : AES (Aminoterminal Enhancer of Split) [203] qui interagissent principalement avec la région AF-1 [16].
2. Des facteurs de transcription,
3. L’ARN polymérase II.
Cet ensemble multi-moléculaire active ou supprime spécifiquement la transcription de gènes spécifiques androgéno-régulés à
des endroits précis de la chromatine [134]. Le récepteur aux
androgènes peut également activer son propre gène de fabrication [38]. La translation des ARNms sur les ribosomes cytoplasmiques dirige la synthèse des protéines responsables des modifications cellulaires androgéno-induites, sur la fonction, la croissance ou la différenciation.
Figure 10 : Modèle de contribution des co-activateurs et co-répresseurs dans la détermination de l’activité agoniste/antagoniste des
SRM " Selective Receptor Modulators ". D’après Smith [164]
En présence d’un ligand agoniste dans le site de liaison, le
récepteur des androgènes se transforme spatialement, interagit
avec les molécules co-activatrices et ce complexe supramoléculaire active la transcription spécifique androgéno-régulée. En
présence d’un ligand antagoniste (antiandrogène pur) dans le
site de liaison, le récepteur adopte une conformation spatiale qui
2. INTERACTION AVEC LES COFACTEURS
De nombreuses autres protéines interagissent avec le récepteur
sur différents domaines [63]. La Figure 9 en représente schématiquement une : l’ARA70 (AR-associated protein, 70 kDa) qui
648
interagit préférentiellement avec les molécules co-répresseurs
avec comme conséquence l’impossibilité d’activer la transcription. Le flutamide, le nilutamide et le bicalutamide sont des antiandrogènes purs avec, pour le bicalutamide, une affinité 4 fois
plus grande pour le RA que l’hydroxyflutamide qui est le métabolite actif du flutamide, et 2 fois plus grande que celle du nilutamide [23]. Les interactions des antiandrogènes non stéroïdiens
avec les coactivateurs et les corépresseurs du RA ne sont pas
identiques. Par exemple, le bicalutamide active le corépresseur
N-Cor et inhibe le coactivateur SRC-1 ; l’action du flutamide et
du nilutamide sur ce système est beaucoup moins marquée. L’acétate de cyprotérone possède une action anti-androgène, mais
c’est aussi un antiprogestatif puissant avec une action antigonadotrope centrale, ainsi qu’un glucocorticoïde faible. En présence de molécules modulatrices spécifiques du récepteur des
androgènes (SARM) dans le site de liaison, le récepteur adopte
une conformation intermédiaire entre forme active ou inactive et
de ce fait peut interagir également avec les molécules co-activatrices ou co-répressives dont dépend une forme supra-moléculaire intermédiaire (partiellement activée ou inactive). De ce
fait, l’activité des récepteurs des androgènes liés aux SARMs
dépend essentiellement de la relative expression tissulaire environnementale des co-activateurs ou co-répresseurs (Figure 10).
L’expression et la localisation des molécules co-activatrices/corépressives conditionnent en cascade les changements d’activité cellulaire dépendants des récepteurs aux androgènes.
tion génomique des hormones stéroïdiennes. La matrice
nucléaire associe les éléments moléculaires et structuraux des
pores nucléaires, de la lamina des réseaux intra nucléaires et
nucléoles. Ces éléments déterminent l’organisation et la forme
tridimensionnelle du noyau. Ainsi, bien que l’ADN contenu
dans chaque cellule d’un organisme soit identique, sa disposition spatiale peut être différente dans les noyaux de tissus différents d’un même organisme et expliquer une spécificité et une
régulation proprement tissulaires de l’action des hormones stéroïdiennes.
La matrice nucléaire joue un rôle important dans l’organisation
spatiale de l’ADN, sa réplication et la transcription. Dans
l’ADN nucléaire il y a approximativement 50 000 boucles
d’ADN contenant 60 000 paires de bases (60 kbp). Chacune de
ces boucles est attachée par ses bases à la matrice nucléaire et
interagit avec les enzymes associés à la matrice nucléaire, telles la topoisomérase II, la DNA polymérase, etc… La matrice
nucléaire fixe les sites de réplication de l’ADN. Par ailleurs, les
gènes activement transcrits sont associés à la matrice nucléaire,
alors que les gènes inactifs ne le sont pas. La régulation des
macromolécules associées à la matrice nucléaire se fait par
phosphorylation.
En plus des interactions intermoléculaires au sein d’un complexe supramoléculaire, certaines de ces molécules possèdent
une activité enzymatique spécifique (acétylase, kinase, méthylase, phosphatase, sumoilase, ubiquitinase…) dont les cibles sont
d’autres molécules co-répressives, co-activatrices ou des
séquences spécifiques des récepteurs eux-mêmes.
Barrack et Coffey [6, 7] furent les premiers à montrer que la
matrice nucléaire était une cible majeure pour la liaison des
récepteurs des hormones stéroïdiennes dont fait partie le récepteur androgène. Dans la prostate, plus de 60 % de l’ensemble
des récepteurs nucléaires aux androgènes sont associés à la
matrice nucléaire [6]. Cette association intermacromoléculaire
spécifique est une des étapes capitales de régulation de l’action
hormonale, via les récepteurs nucléaires [58, 190], sur l’expression génomique spécifique.
Les études des animaux dépourvues d’expression (knock out) de
co-activateurs ou co-répresseurs des récepteurs aux hormones
stéroïdes montrent des différences dans l’action biologique des
co-activateurs qui sont par ailleurs associés à une expression tissulaire spécifique.
Ces interactions récepteurs/matrice moléculaire peuvent être
perturbées par de multiples modifications d’activation ou pertes
de fonctions (mutations) des molécules interactives et être une
des étapes précoces importantes de la transformation cellulaire
cancéreuse.
3. AUTRES VOIES DE SIGNALISATION
c) Voies d’actions non génomiques des hormones stéroïdiennes
La phosphorylation du récepteur sur les résidus sérine augmente les capacités de liaison. Une deuxième activation a lieu après
la liaison des agonistes, mais pas des antagonistes [21].
Si la voie des activations génomiques décrite plus haut contrôle
l’expression des gènes et la synthèse de novo des protéines, elle
le fait avec un temps de latence certain entre son activation et la
réalisation effective du produit. Elle contrôle également les programmes cellulaires à moyen et long terme, ainsi que l’organisation et les réseaux cellulaires pour des fonctions complexes.
Une activation du récepteur indépendant des androgènes par
HER-2/neu et des effets synergiques à de faibles concentrations
de testostérone ont été mis en évidence dans la lignée cellulaire
LNCaP [41]. Comme pour HER-2 /neu, IL6 potentialise l’activité du récepteur androgène. De la même manière IGF-1, KGF et
EGF activent le récepteur androgène en l’absence d’androgènes
[43]. L’activation par ces peptides s’avérant synergique, le taux
minimal d’androgènes nécessaire pour une activité complète du
RA s’en trouve abaissé. Cette activation s’exerce par le biais
d’une phosphorylation hormono-indépendante du RA et est une
des voies activées dans le phénomène d’échappement thérapeutique abordé dans le chapitre « Androgènes et prostate ».
Une voie alternative d’activation cellulaire non génomique existe et s’exerce au travers d’interactions beaucoup plus rapides
(secondes ou minutes) que l’activation du RA (30-60mn) qui
nécessite le transfert dans le noyau et la transcription [30]. Ces
voies non génomiques interviennent sur l’activation ou la
répression de molécules présentes dans la cellule (phosphorylation/déphosphorylation – méthylation/déméthylation – acétylation-déacétylation) [29]. L’activation rapide de cette voie vers
son produit effectif permet une adaptation cellulaire au microenvironnement et une modulation des programmes cellulaires à
long terme.
b) Matrice nucléaire
C’est un élément fondamental complémentaire des voies d’ac649
physiques comme la densité et la pousse de la barbe.
Décrites pour la première fois dans les années 70 par Szego
[126], les voies d’action non génomique des hormones stéroïdiennes ont été confirmées par des techniques indirectes pour
leurs actions sur les canaux membranaires ioniques [62] et pour
l’interaction directe des récepteurs avec des macromolécules
des voies de signalisation ou transmission du signal intracellulaire [160], puis leur participation à des activités tissulaires globales intégrées telle la résorption osseuse [85]. Certains de ces
récepteurs membranaires aux hormones stéroïdiennes ont été
récemment clonés [208]. La présence et la fonctionnalité de
récepteurs androgéniques membranaires, pouvant faire intervenir un type spécifique de ligand androgène [104], ont été récemment décrits dans les lignées cellulaires prostatiques humaines
androgéno-sensibles [167].
Les voies de transduction intracellulaires du signal peuvent être
actives, soit par les hormones stéroïdiennes via les récepteurs
membranaires couplés aux protéines G ou Src-Kinases, soit par
les facteurs de croissance via leurs récepteurs spécifiques, le
TNFα ou une élévation intracellulaire de l’AMP cyclique
consécutive à une stimulation par neurotransmetteurs ou agent
pharmacologique. Ces voies activées peuvent interagir avec les
co-activateurs ou les co-répresseurs du récepteur des androgènes en les activant par phosphorylation dans leur localisation
cytoplasmique ou nucléaire. La phosphorylation cytoplasmique,
entre autre pour SRC3, a pour conséquence sa localisation
nucléaire et l’interaction avec le RA et les autres facteurs de
transcription.
Ces voies d’action cellulaire directes non génomiques, introduisant un concept plus global et coordonné de l’action cellulaire
des stéroïdes [69], pourraient jouer un rôle physiopathologique
important mais restent mal évaluées à l’heure actuelle.
Des altérations du gène du RA sont responsables des syndromes
d’insensibilité totale (phénotype génital externe féminin) ou
partielle (phénotype génital externe ambigu) aux androgènes, de
l’atrophie musculaire bulbo-spinale (Maladie de Kennedy), de
certaines formes d’infertilité masculine [4, 70] et de l’échappement hormonal du cancer de prostate (Figure 12).
La testostérone à des taux normaux sature les RA et son effet
marque un plateau à partir d’une certaine valeur spécifique à
chaque tissu [17, 209, 210]. Chez le patient eugonadique, il faut
atteindre des taux nettement supra-physiologiques pour observer un effet significatif. Il est donc probable que l’androgénicité dépend du niveau de testostérone chez le patient hypogonadique, alors que chez le patient eugonadique le niveau du plateau dépend de l’activité du RA génétiquement déterminée (Figure 13). Il est possible que dans l’avenir ce polymorphisme
doive être pris en compte dans le traitement de l’homme hypogonadique.
III. EXPLORATIONS DE LA FONCTION
ANDROGENIQUE : EXAMENS DE
LABORATOIRE
Les molécules d’intérêt dans le cadre du vieillissement masculin sont des hormones ou des protéines qui montrent une
décroissance avec l’âge : stéroïdes sexuels (testostérone et oestradiol dans le cadre du DALA), DHEA et son dérivé sulfoconjugué le SDHEA (adrénopause, bien que l’hormone surrénalienne la plus importante, ne diminue pas avec l’âge), enfin la
GH et son effecteur hépatique IGF-1 (somatopause).
1- Testostérone
4- Influence du polymorphisme du RA
Si le domaine de liaison à l’ADN et le ligand domaine ont une
très forte homologie, il n’en est pas de même pour le domaine
NH2 terminal. Un allongement poly-glutamine, codé par une
répétition polymorphe (CAG)nCAA, est présent dans le domaine NH2 terminal ; sa variation (de 9 à 38 résidus glutamine) a
été observée dans une population normale (Figure 11). En fonction du nombre de répétitions, on observe des différences dans
l’activité de transcription, avec un effet modulateur linéaire sur
la transcription au niveau des gènes androgéno-dépendants, probablement par une affinité différentielle des protéines co-activatrices comme ARA24 et p160 (La famille p160 des co-activateurs a été subdivisée en trois sous-groupes : SRC-1 [steroidreceptor coactivator-1], SRC-2 qui comprend TIF-2 [transcriptional intermediary factor 2] et GRIP-1 [glucocorticoid-receptor
interacting protein 1], et SRC-3 qui comprend TRAM-1 [thyroid-receptor activator molecule 1], ACTR et AIB1 [amplified
in breast cancer 1]) [74, 76]. La répartition ubiquitaire mais non
uniforme de ces protéines participe à la variabilité de l’expression du RA suivant les tissus. Un nombre plus faible de répétitions est associé à une activité plus forte du RA et possiblement
à une action androgène globale plus forte [11]. Une différence
raciale a été rapportée, la longueur moyenne des répétitions
étant de 18 à 20 dans la population noire, de 21 à 22 dans la
population blanche [50] et de 22 à 23 chez les asiatiques [75], ce
qui pourrait rendre compte des différences observées dans l’incidence du cancer de prostate, mais aussi dans certains aspects
La plus grande partie de la testostérone circulante est liée à des
protéines de transport, TeBG (testosterone-estradiol-bindingglobulin) également dénommée SHBG (sex hormone-binding
globulin) (≈45%) et CBG (corticosteroid-binding globulin) (≈12%), mais aussi à l’albumine (≈50%). La testostérone a peu
d’affinité pour l’albumine mais, en raison de sa très forte
concentration, cette dernière représente une capacité de liaison
quantitativement importante. Cette fraction de testostérone liée
aux protéines n’est pas utilisable directement par les tissus mais,
à l’inverse de la liaison avec la SHBG, la liaison avec l’albumine s’avère facilement et rapidement dissociable permettant
d’enrichir rapidement la fraction libre (≈2%) [49] (Figure 14).
Les valeurs normales de l’adulte jeune sont mentionnées dans le
Tableau 2. Les valeurs de référence des laboratoires sont plus
larges que pour la plupart des autres hormones en raison des
variations interindividuelles, diurnes et saisonnières.
Le couplage étroit, avec un décalage d’environ 30 minutes,
entre les pulses de LH et les épisodes de libération de testostérone est bien identifié chez l’animal, mais bien que plus difficile à mettre en évidence chez l’homme [177], a été démontré
dans le sang veineux du cordon spermatique [199]. On observe
également une variation circadienne des taux de testostérone de
l’homme adulte, avec les taux les plus élevés dans les premières
heures de la matinée suivis d’une descente progressive vers des
valeurs minimales le soir et durant les premières heures de sommeil [137]. En raison de la variabilité diurne, des taux inférieurs
650
Figure 11 : Structure variable du domaine amino-terminal de
la protéine du RA. Le nombre de résidus glutamine est conditionné par le nombre de triplets CAG contenus dans l’exon 1
du gène du RA (normalement 9 à 38). D’après Hiort et Zitzmann [70]
Figure 12 : Relation entre le nombre de triplets CAG du gène du RA
et la fonctionnalité androgène du récepteur
Figure 13 : Modèle théorique de l’effet androgène suivant le
taux de testostérone et le nombre de triplets CAG du RA D’après Hiort [70]
Figure 14 : Les différents secteurs biochimiques de la testostérone
D’après Kuhn et Sibert [87]
Tableau 2 : Valeurs de testostérone chez l’homme adulte jeune (Les valeurs de limite inférieure sont celles définies par Vermeulen [180])
Forme de testostérone
Taux plasmatique pondéral (ng/ml)
Fourchette
Limite inférieure [180]
Taux plasmatique molaire (nmol/l)
Fourchette
Limite inférieure [180]
Totale
3-10
3,2
10,4-34,7
11
Biodisponible
0,7-3,4
1,5
2,4-11,8
5,2
Libre
0,07-0,42
0,065
0,24-1,46
0,225
651
l’âge et l’obésité. Chez l’homme jeune, les fractions liées à la
SHBG et à l’albumine sont à peu près équivalentes. A 70 ans,
60% de la testostérone en moyenne est liée à la SHBG, 39% à
l’albumine et 1% seulement est libre [25]. En pratique, il est
indispensable de recourir à la mesure de la testostérone biodisponible ou libre, ou aux valeurs calculées [180].
b) Testostérone biodisponible
La testostérone biodisponible correspond à la testostérone non
liée à la SHBG. Les fluctuations de la CBG et de l’albumine
étant de faible amplitude, sa mesure donne un bon reflet de l’androgénicité plasmatique. C’est un dosage plus complexe, réalisé par des laboratoires de référence, comportant un premier
temps de précipitation de la testostérone liée à la SHBG par le
sulfate d’ammonium, puis un second temps d’extraction de la
testostérone libre et liée à l’albumine dans le surnageant, suivie
de la séparation chromatographique des stéroïdes et d’un dosage radio-immunologique [44, 122]. Cette méthode, considérée
comme la meilleure, est consommatrice de temps et n’est pas
aisément automatisable [180]. Ce dosage est utile dans les cas
d’hypogonadisme modéré accompagné d’une augmentation de
la SHBG et éventuellement d’une baisse de l’albumine comme
dans le DALA [117, 187].
Figure 15 : Biais et variations de différentes méthodes de dosage de
la testostérone chez l’homme, d’après un programme de contrôle de
qualité sur les techniques de dosage des stéroïdes [2] (Cercles bleus :
méthodes non isotopiques ; carrés noir : dosages radio-immunologiques). Pour une valeur " vraie " de testostérone sérique de 12 nmol
/l mesurée dans un laboratoire avec un biais de 15% et une variation
de 15%, les valeurs rendues s’échelonnent entre 11,7 et 15,9 nmol/l.
Dans un autre laboratoire avec un biais de -15% et une variation de
15%, le même échantillon est mesuré entre 8,7 et 11,7 nmol/l. Ainsi,
pour une valeur " vraie " de 12 nmol/l, toutes les valeurs situées
entre 8,7 et 15,9 nmol/l étaient acceptables pour ce programme de
contrôle de qualité (Zone colorée). (Commentaires de Zitzmann
[211])
Dans l’étude de Vermeulen déjà citée [180], la testostérone biodisponible représente 45 à 50% de la testostérone totale et la
limite inférieure de la normale (moyenne –2,5 DS) est de 5,2
nmol/l ou 1,5 ng/ml [184].
Une nouvelle méthode de dosage biologique, utilisant l’interaction androgéno-dépendante entre le domaine du ligand et le
domaine amino-terminal du RA modifié par transfection, est
encore du domaine expérimental [135, 136].
à la normale peuvent se voir chez des hommes par ailleurs normaux [166]. Les dosages doivent donc être effectués le matin et
répétés lorsqu’une valeur anormale est mise en évidence. Enfin,
les techniques de laboratoire elles-mêmes sont sujettes à des
biais et variations qui élargissent considérablement la fourchette d’incertitude (Figures 15 et 16). C’est ce qui rend difficile la
définition d’une valeur normale ou anormale.
c) Testostérone libre
La fraction immédiatement bioactive est la testostérone libre qui
peut diffuser aisément dans les cellules-cibles, comme le
démontre le taux identique de testostérone libre dans tous les
liquides corporels. C’est cette diffusion générale homogène qui
permet, dans certains essais cliniques, de la doser dans la salive.
Certains sites internet offrent au surfeur la possibilité de se procurer des kits de dosage salivaire dont la fiabilité est évidemment douteuse. Le dosage de la testostérone libre serait sans discussion le « gold standard », s’il ne s’avérait consommateur de
temps et très délicat [180], nécessitant une technique de dialyse
à l’équilibre suivie d’un dosage radio-immunologique inaccessible en dehors des laboratoires de recherche ou très spécialisés.
Dans l’étude de Vermeulen [180], la limite inférieure de la normale (moyenne –2,5DS) est de 0,225 nmol/l ou 0,065 ng/ml
[184]. Chez l’homme jeune, la testostérone libre obtenue par
dialyse à l’équibre à 37°C correspond à 2% de la testostérone
totale [180]. Chez l’homme plus âgé, ce pourcentage descend à
1-1,5% en raison de l’augmentation de la capacité de liaison de
la SHBG.
a) Testostérone totale
C’est un dosage facile et automatisé, représentant la somme de
la testostérone libre et de la testostérone liée aux différentes protéines. La fourchette de normalité chez l’adulte évolue entre 3 à
10ng/ml (10-40nmol/l). Les valeurs obtenues par Vermeulen
chez 150 hommes en parfaite santé âgés de 20 à 40 ans montrent une testostérone matinale (8h00 – 10h00) dont la limite
inférieure de normalité est de 11 nmol/l ou 3,2 ng/ml (moyenne
– 2,5 DS) ; moins de 1% des hommes jeunes normaux ont des
valeurs inférieures à ces limites [180, 184]. Dans une cohorte
d’hommes de 20 à 49 ans à spermogramme normal et gonadotrophines normales, les 5e et 95e percentiles sont à 3,4 et
10ng/ml respectivement [25].
Cependant, pour un niveau donné de testostérone totale, les
variations du taux des protéines de liaison sont susceptibles de
modifier de façon sensible le niveau de testostérone libre, seule
biologiquement efficace. Par exemple, une élévation de la
SHBG diminue le taux de testostérone libre. Il faudrait donc,
pour interpréter correctement le dosage de testostérone totale,
disposer d’un dosage simultané de SHBG qui augmente avec
Les techniques de dosage en kit s’avèrent extraordinairement
infidèles [139]. Même la mesure radio-immunologique directe
utilisant un analogue donne des valeurs qui ne représentent
qu’une fraction de la testostérone libre obtenue par dialyse à l’équilibre (coefficient de corrélation de 0,67) [59, 142, 143, 184,
196]. Ils ne doivent pas être utilisés [1, 171] car, trop sensibles
652
Figure 16 : Variabilité des dosages immunologiques de différentes valeurs de testostérone totale (Contrôles de qualité 2004, Courtoisie Probioqual). Méthode de dosage de référence des échantillons : chromatographie en phase gazeuse-spectrométrie de masse (CPG-SM) (échantillon A : 5,37 nmol/l ; échantillon B : 12,6 nmol/l ; échantillon C : 25,2 nmol/l ; échantillon D : 34,8 nmol/l). Le tableau indique le pourcentage de valeurs hors limites données, suivant les échantillons, par différentes méthodes commerciales.
653
Il faut cependant connaître l’existence d’autres facteurs d’interférence, détaillés dans une revue de Vermeulen [180], dont :
à la nature de l’échantillon et notamment à sa teneur en SHBG
[196], ils ont tendance à sous-estimer le déficit androgène réel
et, à l’inverse, à le surestimer chez les hommes avec une SHBG
basse, par exemple chez les hommes avec obésité modérée
[108].
- la constante d’association de la testostérone pour la SHBG
- le traitement du sang avec l’héparine, l’EDTA ou le citrate,
alors qu’il faut préférer le dosage de la SHBG sur le sérum
d) Valeurs calculées
- les décongélations répétées qui altèrent la SHBG, ou la
congélation prolongée qui élève artificiellement la testostérone endogène [66]
1. TESTOSTÉRONE LIBRE ET BIODISPONIBLE
Sous réserve qu’aucun stéroïde compétitif pour les sites de liaison de la SHBG ne soit présent en quantité significative, la testostérone libre peut être calculée par une équation du second
degré utilisant la loi d’action de masse à partir de la testostérone totale, de la SHBG mesurée par dosage radio-immunologique
et de l’albumine [184]. Le site internet de l’ISSAM
(http://www.issam.ch/freetesto.htm) permet l’accès à un calculateur instantané (Figure 17). Sous réserve que le patient ne soit
pas soumis à un traitement par DHT transdermique ou à un traitement oral par testostérone ou mestérolone ou danazol [131]
responsable d’une interférence majeure avec les stéroïdes se
liant à la SHBG, les résultats sont comparables à ceux obtenus
par les méthodes de référence [184]. La mesure de l’albumine,
qui intervient dans le calcul, n’est nécessaire que dans les rares
affections affectant sa concentration.
- alors que l’influence des liaisons compétitives avec les autres
stéroïdes endogènes, aux concentrations rencontrées chez
l’homme, n’interféreraient pas de façon significative sur la
valeur calculée de la testostérone libre [49].
- les acides gras libres. Si certains auteurs [110, 152] n’ont pas
observé d’influence aux concentrations physiologiques, ceci
n’exclut pas la possibilité que, chez des hommes présentant
des acides gras libres très élevés, le calcul puisse donner des
valeurs de testostérone plus basses que les méthodes de référence. De ce fait, il est souhaitable d’effectuer le prélèvement
à jeun [180].
2. INDEX DE TESTOSTÉRONE LIBRE
Cet index est obtenu en divisant la testostérone totale (nmol/L)
Figure 17 : Calculateur des valeurs de testostérone libre et biodisponible à partir de la testostérone totale, de la SHBG et de l’albumine Disponible sur le site de l’ISSAM (http ://www.issam.ch/freetesto.htm)
654
par la SHBG (nmol/L) [66]. Ce rapport est déconseillé comme
méthode d’estimation de la testostérone libre chez l’homme, car
il est corrélé négativement avec le nombre de sites de liaison libres sur la SHBG [80, 180].
méthodes non isotopiques ne sont toutefois bien adaptées
qu’aux valeurs supérieures à 1 ng/ml ou 4 nmol/l. Des contrôles
de qualité 2004 en Rhône-Alpes confirment l’ensemble de ces
données (Figure 16).
2- Oestradiol
La valeur d’un dosage unique de testostérone peut être discutée
à l’échelle du moment, du jour, des semaines et du moyen terme
car la sécrétion est pulsatile et montre par ailleurs un rythme circadien avec les valeurs les plus hautes le matin et un rythme circannuel avec les valeurs les plus hautes au printemps. Ces fluctuations diminuent avec l’âge [127, 173] :
Le dosage, difficile en raison des très faibles concentrations, est
d’utilité contestable car les taux sériques ne rendent pas compte
de l’action intracrine développée sous l’action de l’aromatase.
3- DHEA et SDHEA
Comme les taux plasmatiques de LH, les taux de testostérone
montrent des variations pulsatiles avec un intervalle entre les
pulses d’environ 2h [180]. Ceci contribue à la variabilité des
taux [119, 166, 177]. L’amplitude des pulses est cependant
moindre que pour la LH et s’avère très faible chez l’homme âgé.
Idéalement, il faudrait donc prélever 2 échantillons sanguins à
20 minutes d’intervalle.
Le SDHEA est facile à doser car sa concentration sérique est
élevée (ordre du µg/ml). Son taux plasmatique résulte essentiellement de la synthèse et de la sécrétion surrénalienne. Le dosage de DHEA libre, beaucoup plus délicat (ordre du ng/ml), n’apporte pas d’avantage en pratique clinique.
4- Hormones hypophysaires
Les valeurs de référence sont les valeurs matinales. L’amplitude
des variations de la testostérone, entre le plus haut du matin et
le plus bas de la fin d’après-midi, représente environ 35% chez
l’homme jeune et 15-20% chez l’homme âgé [180]. Il est donc
conseillé d’effectuer le prélèvement le matin entre 8h00 et
10h00.
a) LH, FSH et Prolactine
Dans les fourchettes usuelles (5-35 UI/L pour LH ; 6-42 UI/L
pour FSH ; ≈ 0,6 UI/L pour la prolactine), les variations interlaboratoires peuvent être importantes, notamment pour LH et prolactine, mettant à nouveau l’accent sur la nécessité pour le laboratoire de déterminer ses propres normes.
Dans une étude sur 169 hommes âgés de 40 à 80 ans dont la testostérone était mesurée 8 fois sur une période de 12 mois, les
auteurs ont observé un coefficient de variation moyenne de 16,9
± 7,7% [183]. En fait sur les premières semaines aussi bien que
l’ensemble de la période considérée, les passages d’une valeur
normale à une valeur inférieure à la normale ou vice-versa n’ont
concerné que de rares patients, et uniquement ceux dont les
dosages étaient au départ situés au voisinage de la limite inférieure. Globalement, un dosage unique de testostérone chez un
homme en bonne santé reflète assez bien le statut androgène à
long terme [183]. Toutefois, en raison des incertitudes des dosages et du caractère à priori définitif d’un éventuel traitement
substitutif, on doit confirmer une valeur anormale par un second
dosage après 2 à 4 semaines [115, 180].
b) GH et IGF-1
En raison des variations circadiennes importantes de la GH, qui
nécessiteraient des prélèvements multiples ou des tests dynamiques, il est habituel de doser l’IGF-1 plasmatique. Bon reflet
du niveau de GH, l’IGF-1 montre peu de variations circadiennes
en raison de ses liaisons à ses protéines spécifiques.
IV. QUELLE VALEUR ACCORDER AUX
DOSAGES DE TESTOSTERONE?
Certains auteurs soulignent la fiabilité insuffisante des kits commerciaux [18, 172], ce qui a pu faire dire que le dosage de testostérone n’est souvent rien de plus qu’une devinette… Chaque
laboratoire doit donc veiller à utiliser une technique validée sur
des échantillons eux-mêmes validés par une technique de référence et déterminer ses propres limites de normalité [180]. Les
variations d’un laboratoire à un autre peuvent donner des résultats sensiblement différents pour un même échantillon (Figures
15 et 16) [2] et ceci d’autant plus que la valeur est basse, comme
dans le cas de l’ hypogonadisme [84]. Les contrôles de qualité
de la Société Allemande de Chimie Clinique en 2000, rapportés
par Thijssen [174], montrent que les taux de testostérone donnés
par les 5 kits les plus utilisés sous-estiment en moyenne la
concentration vraie dans la fourchette 5-30 nmol/l, parfois dans
des proportions atteignant 25%. Il est vrai que la tolérance admise était de ± 40% par rapport à la valeur « vraie » déterminée par
spectrométrie de masse ! Une étude récente montre que les
mesures immuno-enzymatiques courantes de la testostérone
totale offrent pour 60% des échantillons situés dans la fourchette normale une concordance à ± 20% avec une méthode de référence, ce qui leur permet de distinguer les hommes adultes
hypogonadiques des eugonadiques si les valeurs de références
ont été établies par chaque laboratoire utilisateur [186]. Les
Au total, il existe une forte corrélation positive entre les taux
de testostérone libre dosée par dialyse à l’équilibre et la testostérone libre calculée à partir de la testostérone totale et de
la SHBG. Le clinicien aura donc tout avantage à se fier au
taux de testostérone libre calculé plutôt qu’au taux de testostérone biodisponible dont la reproductibilité n’est pas assurée
par tous les laboratoires [68]. Il devra de toutes façons garder
à l’esprit le fait que les taux plasmatiques d’hormones fournissent au mieux une information sur la force du signal et non
sur les évènements au niveau du récepteur ou au-delà, en
d’autres termes comment ce signal hormonal sera transformé
en action biologique [61]. L’exemple le plus souvent donné est
celui de la DHT formée dans la cellule prostatique, qui ne
modifiera pas le taux périphérique. Il faut y ajouter le polymorphisme du RA qui déterminera la puissance réelle du
signal androgène. Le taux de testostérone ne donne qu’une
partie de l’information sur le statut androgène. Bien d’autres
facteurs sont susceptibles d’intervenir et doivent rendre l’interprétation des dosages, y compris ceux donnés dans les articles de recherche clinique, modeste et nuancée.
655
REFERENCES
1.
American Association of Clinical Endocrinologists Medical Guidelines for
clinical practice for the evaluation and treatment of hypogonadism in adult
males — 2002 update. Endocr Pract, 2002, 8, 440-456.
2.
UK NEQAS for steroid hormones, Annual Report, 1996.
3.
ANDERSON D.C.: Sex-hormone-binding globulin. Clin Endocrinol (Oxf),
1974, 3, 69-96.
4.
ARBIZU T., SANTAMARIA J., GOMEZ J.M., QUILEZ A., SERRA J.P.:
A family with adult spinal and bulbar muscular atrophy, X-linked inheritance and associated testicular failure. J Neurol Sci, 1983, 59, 371-382.
5.
6.
22. BROWN C.J., GOSS S.J., LUBAHN D.B., JOSEPH D.R., WILSON E.M.,
FRENCH F.S., WILLARD H.F.: Androgen receptor locus on the human X
chromosome: regional localization to Xq11-12 and description of a DNA
polymorphism. Am J Hum Genet, 1989, 44, 264-269.
23. BROWN T.R.: Androgen Action. In: Contemporary Endocrinology: Androgens in Health and Disease. Bagatell C.J., Bremner W.J., eds., Totowa, NJ,
Humana Press Inc., 2003, 23-44.
24. BURGER H.G., ROBERTSON D.M.: Editorial: inhibin in the male—progress at last. Endocrinology, 1997, 138, 1361-1362.
25. BUVAT J., COSTA P., FLAM T., GIULIANO F., KUHN J.M., LEGRAND
E., LEJEUNE H., MIMOUN S., ROGER M., WEBER S.: Réflexion multidisciplinaire sur la prise en charge du déficit androgénique lié à l’âge.
Andrologie, 2003, 13, 11-21.
ARLT W., HAAS J., CALLIES F., REINCKE M., HUBLER D., OETTEL
M., ERNST M., SCHULTE H.M., ALLOLIO B.: Biotransformation of oral
dehydroepiandrosterone in elderly men: significant increase in circulating
estrogens. J Clin Endocrinol Metab, 1999, 84, 2170-2176.
26. CAPLAN A.J., LANGLEY E., WILSON E.M., VIDAL J.: Hormonedependent transactivation by the human androgen receptor is regulated by a
dnaJ protein. J Biol Chem, 1995, 270, 5251-5257.
BARRACK E.R.: Steroid hormone receptor localization in the nuclear
matrix: interaction with acceptor sites. J Steroid Biochem, 1987, 27, 115121.
7.
BARRACK E.R., COFFEY D.S.: The specific binding of estrogens and
androgens to the nuclear matrix of sex hormone responsive tissues. J Biol
Chem, 1980, 255, 7265-7275.
8.
BARTSCH W., HORST H.J., DERWAHL D.M.: Interrelationships between
sex hormone-binding globulin and 17 beta-estradiol, testosterone, 5 alphadihydrotestosterone, thyroxine, and triiodothyronine in prepubertal and
pubertal girls. J Clin Endocrinol Metab, 1980, 50, 1053-1056.
9.
BAULIEU E.E.: Neuroactive neurosteroids: dehydroepiandrosterone and
dehydroepiandrosterone sulfate. In: DHEA a Comprehensive Review.
Thijssen J., Nieuwenhuyse H., eds., Carnforth,UK, Parthenon Publishing,
1999, 35-68.
27. CARATY A., LOCATELLI A.: Effect of time after castration on secretion
of LHRH and LH in the ram. J Reprod Fertil, 1988, 82, 263-269.
28. CARSON-JURICA M.A., SCHRADER W.T., O’MALLEY B.W.: Steroid
receptor family: structure and functions. Endocr Rev, 1990, 11, 201-220.
29. CASTORIA G., LOMBARDI M., BARONE M.V., BILANCIO A., DI
DOMENICO M., BOTTERO D., VITALE F., MIGLIACCIO A., AURICCHIO F.: Androgen-stimulated DNA synthesis and cytoskeletal changes in
fibroblasts by a nontranscriptional receptor action. J Cell Biol, 2003, 161,
547-556.
30. CATO A.C., NESTL A., MINK S.: Rapid actions of steroid receptors in cellular signaling pathways. Sci STKE, 2002, 2002, RE9.
31. CHANG C., SALTZMAN A., YEH S., YOUNG W., KELLER E., LEE
H.J., WANG C., MIZOKAMI A.: Androgen receptor: an overview. Crit Rev
Eukaryot Gene Expr, 1995, 5, 97-125.
10. BAULIEU E.E.: Neurosteroids: of the nervous system, by the nervous system, for the nervous system. Recent Prog Horm Res, 1997, 52, 1-32.
32. CHANG C.S., KOKONTIS J., LIAO S.T.: Molecular cloning of human and
rat complementary DNA encoding androgen receptors. Science, 1988, 240,
324-326.
11. BEILIN J., BALL E.M., FAVALORO J.M., ZAJAC J.D.: Effect of the
androgen receptor CAG repeat polymorphism on transcriptional activity:
specificity in prostate and non-prostate cell lines. J Mol Endocrinol, 2000,
25, 85-96.
33. CHANG C.S., KOKONTIS J., LIAO S.T.: Structural analysis of complementary DNA and amino acid sequences of human and rat androgen receptors. Proc Natl Acad Sci U S A, 1988, 85, 7211-7215.
12. BELGOROSKY A., RIVAROLA M.A.: Progressive decrease in serum sex
hormone-binding globulin from infancy to late prepuberty in boys. J Clin
Endocrinol Metab, 1986, 63, 510-512.
34. CHENG E., LEE C., GRAYHACK J.: Endocrinology of the prostate. In:
Prostate diseases. Lepor H., Lawson R., eds., Philadelphia, W.B. Saunders
Company, 1993, 57-71.
13. BERG J.M.: DNA binding specificity of steroid receptors. Cell, 1989, 57,
1065-1068.
35. CHESIRE D.R., EWING C.M., SAUVAGEOT J., BOVA G.S., ISAACS
W.B.: Detection and analysis of beta-catenin mutations in prostate cancer.
Prostate, 2000, 45, 323-334.
14. BERREVOETS C.A., DOESBURG P., STEKETEE K., TRAPMAN J.,
BRINKMANN A.O.: Functional interactions of the AF-2 activation domain
core region of the human androgen receptor with the amino-terminal
domain and with the transcriptional coactivator TIF2 (transcriptional intermediary factor2). Mol Endocrinol, 1998, 12, 1172-1183.
36. CHOONG C.S., WILSON E.M.: Trinucleotide repeats in the human androgen receptor: a molecular basis for disease. J Mol Endocrinol, 1998, 21,
235-257.
15. BESA E.C., BULLOCK L.P.: The role of the androgen receptor in erythropoiesis. Endocrinology, 1981, 109, 1983-1989.
37. CLAYTON R.N., CATT K.J.: Gonadotropin-releasing hormone receptors:
characterization, physiological regulation, and relationship to reproductive
function. Endocr Rev, 1981, 2, 186-209.
16. BEVAN C.L., HOARE S., CLAESSENS F., HEERY D.M., PARKER
M.G.: The AF1 and AF2 domains of the androgen receptor interact with distinct regions of SRC1. Mol Cell Biol, 1999, 19, 8383-8392.
38. COFFEY D.: The molecular biology of the prostate. In: Prostate diseases.
Lepor H., Lawson R., eds., Philadelphia, W.B. Saunders Cie, 1993, 28-56.
17. BHASIN S., WOODHOUSE L., CASABURI R., SINGH A.B., BHASIN
D., BERMAN N., CHEN X., YARASHESKI K.E., MAGLIANO L., DZEKOV C., DZEKOV J., BROSS R., PHILLIPS J., SINHA-HIKIM I., SHEN
R., STORER T.W.: Testosterone dose-response relationships in healthy
young men. Am J Physiol Endocrinol Metab, 2001, 281, E1172-1181.
39. COFFEY D.S.: The molecular biology, endocrinology and physiology of
the prostate and seminal vesicles. In: Campbell’s Urology, 6th Ed. Walsh P.,
Retik A., Stamey T., Vaughan E.D., Jr., eds., 1992, 221-266.
18. BOOTS L.R., POTTER S., POTTER D., AZZIZ R.: Measurement of total
serum testosterone levels using commercially available kits: high degree of
between-kit variability. Fertil Steril, 1998, 69, 286-292.
40. COUSE J.F., LINDZEY J., GRANDIEN K., GUSTAFSSON J.A.,
KORACH K.S.: Tissue distribution and quantitative analysis of estrogen
receptor-alpha (ERalpha) and estrogen receptor-beta (ERbeta) messenger
ribonucleic acid in the wild-type and ERalpha-knockout mouse. Endocrinology, 1997, 138, 4613-4621.
19. BOYAR R.M., ROSENFELD R.S., KAPEN S., FINKELSTEIN J.W.,
ROFFWARG H.P., WEITZMAN E.D., HELLMAN L.: Human puberty.
Simultaneous augmented secretion of luteinizing hormone and testosterone
during sleep. J Clin Invest, 1974, 54, 609-618.
41. CRAFT N., SHOSTAK Y., CAREY M., SAWYERS C.L.: A mechanism for
hormone-independent prostate cancer through modulation of androgen
receptor signaling by the HER-2/neu tyrosine kinase. Nat Med, 1999, 5,
280-285.
20. BREMNER W.J., VITIELLO M.V., PRINZ P.N.: Loss of circadian rhythmicity in blood testosterone levels with aging in normal men. J Clin Endocrinol Metab, 1983, 56, 1278-1281.
42. CSABA Z., CSERNUS V., GERENDAI I.: Intratesticular serotonin affects
steroidogenesis in the rat testis. J Neuroendocrinol, 1998, 10, 371-376.
43. CULIG Z., HOBISCH A., CRONAUER M.V., RADMAYR C., TRAPMAN J., HITTMAIR A., BARTSCH G., KLOCKER H.: Androgen receptor activation in prostatic tumor cell lines by insulin-like growth factor-I,
21. BRINKMANN A.O., TRAPMAN J.: Genetic analysis of androgen receptors in development and disease. Adv Pharmacol, 2000, 47, 317-341.
656
keratinocyte growth factor, and epidermal growth factor. Cancer Res, 1994,
54, 5474-5478.
65. HAMMOND G.L., UNDERHILL D.A., RYKSE H.M., SMITH C.L.: The
human sex hormone-binding globulin gene contains exons for androgenbinding protein and two other testicular messenger RNAs. Mol Endocrinol,
1989, 3, 1869-1876.
44. CUMMING D., WALL S.: Non-sex hormone-binding globulin-bound testosterone as a marker for hyperandrogenism. J Clin Endocrinol Metab,
1985, 61, 873-876.
66. HARMAN S.M., METTER E.J., TOBIN J.D., PEARSON J., BLACKMAN
M.R.: Longitudinal effects of aging on serum total and free testosterone
levels in healthy men. Baltimore Longitudinal Study of Aging. J Clin Endocrinol Metab, 2001, 86, 724-731.
45. DAI J.L., BURNSTEIN K.L.: Two androgen response elements in the
androgen receptor coding region are required for cell-specific up-regulation
of receptor messenger RNA. Mol Endocrinol, 1996, 10, 1582-1594.
67. HE B., KEMPPAINEN J.A., VOEGEL J.J., GRONEMEYER H., WILSON
E.M.: Activation function 2 in the human androgen receptor ligand binding
domain mediates interdomain communication with the NH(2)-terminal
domain. J Biol Chem, 1999, 274, 37219-37225.
46. DOESBURG P., KUIL C.W., BERREVOETS C.A., STEKETEE K.,
FABER P.W., MULDER E., BRINKMANN A.O., TRAPMAN J.: Functional in vivo interaction between the amino-terminal, transactivation domain
and the ligand binding domain of the androgen receptor. Biochemistry,
1997, 36, 1052-1064.
47. DONG Q., HARDY M.P.: Leydig cell function in man. In: Male Hypogonadism: Basic, Clinical, and Therapeutic Principles. Winters S.J., ed. Totowa, NJ, Humana Press Inc., 2003, 23-43.
68. HEATON J.P., MORALES A., COLLIER C., CLARKE A., WONG W.B.:
A comparison of the characteristics of serum testosterone measurements in
men with late onset hypogonadism and erectile dysfunction (Abstract 877).
J Urol, 2004, 171, 232.
48. DORRINGTON J.H., ARMSTRONG D.T.: Follicle-stimulating hormone
stimulates estradiol-17beta synthesis in cultured Sertoli cells. Proc Natl
Acad Sci U S A, 1975, 72, 2677-2681.
69. HEINLEIN C.A., CHANG C.: The roles of androgen receptors and androgen-binding proteins in nongenomic androgen actions. Mol Endocrinol,
2002, 16, 2181-2187.
49. DUNN J.F., NISULA B.C., RODBARD D.: Transport of steroid hormones:
binding of 21 endogenous steroids to both testosterone-binding globulin
and corticosteroid-binding globulin in human plasma. J Clin Endocrinol
Metab, 1981, 53, 58-68.
70. HIORT O., ZITZMANN M.: Androgen receptor: pathophysiology. In: Testosterone: Action, Deficiency, Substitution. Nieschlag E., Behre H.M., eds.,
Cambridge, Cambridge University Press, 2004, 93-124.
71. HOUSLEY P.R., SANCHEZ E.R., DANIELSEN M., RINGOLD G.M.,
PRATT W.B.: Evidence that the conserved region in the steroid binding
domain of the glucocorticoid receptor is required for both optimal binding
of hsp90 and protection from proteolytic cleavage. A two-site model for
hsp90 binding to the steroid binding domain. J Biol Chem, 1990, 265,
12778-12781.
50. EDWARDS A., HAMMOND H.A., JIN L., CASKEY C.T., CHAKRABORTY R.: Genetic variation at five trimeric and tetrameric tandem repeat
loci in four human population groups. Genomics, 1992, 12, 241-253.
51. ENGLISH M.A., HUGHES S.V., KANE K.F., LANGMAN M.J., STEWART P.M., HEWISON M.: Oestrogen inactivation in the colon: analysis
of the expression and regulation of 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase
isozymes in normal colon and colonic cancer. Br J Cancer, 2000, 83, 550558.
72. HRYB D.J., KHAN M.S., ROMAS N.A., ROSNER W.: Solubilization and
partial characterization of the sex hormone-binding globulin receptor from
human prostate. J Biol Chem, 1989, 264, 5378-5383.
73. HRYB D.J., NAKHLA A.M., KAHN S.M., ST GEORGE J., LEVY N.C.,
ROMAS N.A., ROSNER W.: Sex hormone-binding globulin in the human
prostate is locally synthesized and may act as an autocrine/paracrine effector. J Biol Chem, 2002, 277, 26618-26622.
52. EVANS B.A., HUGHES I.A.: Augmentation of androgen-receptor binding
in vitro: studies in normals and patients with androgen insensitivity. Clin
Endocrinol (Oxf), 1985, 23, 567-577.
53. FANG Y., FLISS A.E., ROBINS D.M., CAPLAN A.J.: Hsp90 regulates
androgen receptor hormone binding affinity in vivo. J Biol Chem, 1996,
271, 28697-28702.
74. HSIAO P.W., LIN D.L., NAKAO R., CHANG C.: The linkage of Kennedy’s neuron disease to ARA24, the first identified androgen receptor polyglutamine region-associated coactivator. J Biol Chem, 1999, 274, 2022920234.
54. FEIG L.A., BELLVE A.R., ERICKSON N.H., KLAGSBRUN M.: Sertoli
cells contain a mitogenic polypeptide. Proc Natl Acad Sci U S A, 1980, 77,
4774-4778.
75. HSING A.W., GAO Y.T., WU G., WANG X., DENG J., CHEN Y.L., SESTERHENN I.A., MOSTOFI F.K., BENICHOU J., CHANG C.: Polymorphic CAG and GGN repeat lengths in the androgen receptor gene and prostate cancer risk: a population-based case-control study in China. Cancer
Res, 2000, 60, 5111-5116.
55. FREEDMAN L.P.: Anatomy of the steroid receptor zinc finger region.
Endocr Rev, 1992, 13, 129-145.
56. FREEDMAN L.P., LUISI B.F., KORSZUN Z.R., BASAVAPPA R.,
SIGLER P.B., YAMAMOTO K.R.: The function and structure of the metal
coordination sites within the glucocorticoid receptor DNA binding domain.
Nature, 1988, 334, 543-546.
76. IRVINE R.A., MA H., YU M.C., ROSS R.K., STALLCUP M.R., COETZEE G.A.: Inhibition of p160-mediated coactivation with increasing androgen receptor polyglutamine length. Hum Mol Genet, 2000, 9, 267-274.
57. GAO H.B., TONG M.H., HU Y.Q., GUO Q.S., GE R., HARDY M.P.: Glucocorticoid induces apoptosis in rat leydig cells. Endocrinology, 2002, 143,
130-138.
77. JAKOB F., SIGGELKOW H., HOMANN D., KOHRLE J., ADAMSKI J.,
SCHUTZE N.: Local estradiol metabolism in osteoblast- and osteoclast-like
cells. J Steroid Biochem Mol Biol, 1997, 61, 167-174.
58. GETZENBERG R.H., PIENTA K.J., COFFEY D.S.: The tissue matrix: cell
dynamics and hormone action. Endocr Rev, 1990, 11, 399-417.
78. JENSTER G., VAN DER KORPUT H.A., TRAPMAN J., BRINKMANN
A.O.: Identification of two transcription activation units in the N-terminal
domain of the human androgen receptor. J Biol Chem, 1995, 270, 73417346.
59. GIRAUDI G., CENDERELLI G., MIGLIARDI M.: Effect of tracer binding
to serum proteins on the reliability of a direct free testosterone assay. Steroids, 1988, 52, 423-424.
60. GLASS A.R., SWERDLOFF R.S., BRAY G.A., DAHMS W.T., ATKINSON R.L.: Low serum testosterone and sex-hormone-binding-globulin in
massively obese men. J Clin Endocrinol Metab, 1977, 45, 1211-1219.
79. JENSTER G., VAN DER KORPUT H.A., VAN VROONHOVEN C., VAN
DER KWAST T.H., TRAPMAN J., BRINKMANN A.O.: Domains of the
human androgen receptor involved in steroid binding, transcriptional activation, and subcellular localization. Mol Endocrinol, 1991, 5, 1396-1404.
61. GOOREN L.: Testosterone supplementation: why and for whom? The
Aging Male, 2003, 6, 184-199.
80. KAPOOR F., LUTTRELL B., WILLIAMS D.: The free androgen index is
not valid for adult males. J Steroid Biochem Mol Biol, 1993, 43, 325-326.
62. GUO Z., BENTEN W.P., KRUCKEN J., WUNDERLICH F.: Nongenomic
testosterone calcium signaling. Genotropic actions in androgen receptorfree macrophages. J Biol Chem, 2002, 277, 29600-29607.
81. KAWAKAMI S., WINTERS S.J.: Regulation of lutenizing hormone secretion and subunit messenger ribonucleic acid expression by gonadal steroids
in perifused pituitary cells from male monkeys and rats. Endocrinology,
1999, 140, 3587-3593.
63. HAENDLER B.: Androgen-selective gene regulation in the prostate. Biomed Pharmacother, 2002, 56, 78-83.
82. KEENEY D.S., MENDIS-HANDAGAMA S.M., ZIRKIN B.R., EWING
L.L.: Effect of long term deprivation of luteinizing hormone on Leydig cell
volume, Leydig cell number, and steroidogenic capacity of the rat testis.
Endocrinology, 1988, 123, 2906-2915.
64. HAMMOND G.L., BOCCHINFUSO W.P.: Sex hormone-binding globulin/androgen-binding protein: steroid-binding and dimerization domains. J
Steroid Biochem Mol Biol, 1995, 53, 543-552.
657
83. KING S.R., MANNA P.R., ISHII T., SYAPIN P.J., GINSBERG S.D., WILSON K., WALSH L.P., PARKER K.L., STOCCO D.M., SMITH R.G.,
LAMB D.J.: An essential component in steroid synthesis, the steroidogenic
acute regulatory protein, is expressed in discrete regions of the brain. J
Neurosci, 2002, 22, 10613-10620.
103. LUBOSHITZKY R., ZABARI Z., SHEN-ORR Z., HERER P., LAVIE P.:
Disruption of the nocturnal testosterone rhythm by sleep fragmentation in
normal men. J Clin Endocrinol Metab, 2001, 86, 1134-1139.
104. LUTZ L.B., JAMNONGJIT M., YANG W.H., JAHANI D., GILL A.,
HAMMES S.R.: Selective modulation of genomic and nongenomic androgen responses by androgen receptor ligands. Mol Endocrinol, 2003, 17,
1106-1116.
84. KLEE G.G., HESER D.W.: Techniques to measure testosterone in the elderly. Mayo Clin Proc, 2000, 75 Suppl, S19-25.
85. KOUSTENI S., CHEN J.R., BELLIDO T., HAN L., ALI A.A., O’BRIEN
C.A., PLOTKIN L., FU Q., MANCINO A.T., WEN Y., VERTINO A.M.,
POWERS C.C., STEWART S.A., EBERT R., PARFITT A.M., WEINSTEIN R.S., JILKA R.L., MANOLAGAS S.C.: Reversal of bone loss in
mice by nongenotropic signaling of sex steroids. Science, 2002, 298, 843846.
105. MANNA P.R., EL-HEFNAWY T., KERO J., HUHTANIEMI I.T.: Biphasic
action of prolactin in the regulation of murine Leydig tumor cell functions.
Endocrinology, 2001, 142, 308-318.
106. MANNA P.R., TENA-SEMPERE M., HUHTANIEMI I.T.: Molecular
mechanisms of thyroid hormone-stimulated steroidogenesis in mouse leydig tumor cells. Involvement of the steroidogenic acute regulatory (StAR)
protein. J Biol Chem, 1999, 274, 5909-5918.
86. KRONGRAD A., WILSON C.M., WILSON J.D., ALLMAN D.R.,
MCPHAUL M.J.: Androgen increases androgen receptor protein while
decreasing receptor mRNA in LNCaP cells. Mol Cell Endocrinol, 1991, 76,
79-88.
107. MARTEL C., MELNER M.H., GAGNE D., SIMARD J., LABRIE F.:
Widespread tissue distribution of steroid sulfatase, 3 beta-hydroxysteroid
dehydrogenase/delta 5-delta 4 isomerase (3 beta-HSD), 17 beta-HSD 5
alpha-reductase and aromatase activities in the rhesus monkey. Mol Cell
Endocrinol, 1994, 104, 103-111.
87. KUHN J., SIBERT L.: Les pathologies du vieillissement masculin. Montrouge, F, John Libbey Eurotext, 2002, 165p.
88. KUIL C.W., MULDER E.: Mechanism of antiandrogen action: conformational changes of the receptor. Mol Cell Endocrinol, 1994, 102, R1-5.
108. MATSUMOTO A.M.: Andropause: clinical implications of the decline in
serum testosterone levels with aging in men. J Gerontol A Biol Sci Med Sci,
2002, 57, M76-M99.
89. LABRIE F.: Intracrinology. Mol Cell Endocrinol, 1991, 78, C113-118.
109. MCFARLAND K.C., SPRENGEL R., PHILLIPS H.S., KOHLER M.,
ROSEMBLIT N., NIKOLICS K., SEGALOFF D.L., SEEBURG P.H.:
Lutropin-choriogonadotropin receptor: an unusual member of the G protein-coupled receptor family. Science, 1989, 245, 494-499.
90. LABRIE F., BELANGER A., LUU-THE V., SIMARD J., LIN S., CUSAN
L., LABRIE C.: Role of DHEA transformation into androgens and estrogens in peripheral interactive tissues. In: DHEA a Comprehensive Review.
Thijssen J., Nieuwenhuyse H., eds., Carnforth,UK, Parthenon Publishing,
1999, 69-104.
110. MEIKLE A.W., STRINGHAM J.D., WOORDWARD M., MCMURRY M.:
Effects of a fat-containing meal on sex hormones in men. Metabolism,
1990, 39, 943-946.
91. LAMB D.J., WEIGEL N.L., MARCELLI M.: Androgen receptors and their
biology. Vitam Horm, 2001, 62, 199-230.
92. LANGLEY E., KEMPPAINEN J.A., WILSON E.M.: Intermolecular NH2/carboxyl-terminal interactions in androgen receptor dimerization revealed
by mutations that cause androgen insensitivity. J Biol Chem, 1998, 273, 92101.
111. MENDEL C.M.: The free hormone hypothesis: a physiologically based
mathematical model. Endocr Rev, 1989, 10, 232-274.
112. MIZUTANI S., TSUJIMURA T., AKASHI S., MATSUMOTO K.: Lack of
metabolism of progesterone, testosterone and pregnenolone to 5alpha-products in monkey and human testes compared with rodent testes. J Clin
Endocrinol Metab, 1977, 44, 1023-1031.
93. LANGLEY E., ZHOU Z.X., WILSON E.M.: Evidence for an anti-parallel
orientation of the ligand-activated human androgen receptor dimer. J Biol
Chem, 1995, 270, 29983-29990.
94. LEE S.R., RAMOS S.M., KO A., MASIELLO D., SWANSON K.D., LU
M.L., BALK S.P.: AR and ER interaction with a p21-activated kinase
(PAK6). Mol Endocrinol, 2002, 16, 85-99.
113. MOILANEN A., ROULEAU N., IKONEN T., PALVIMO J.J., JANNE
O.A.: The presence of a transcription activation function in the hormonebinding domain of androgen receptor is revealed by studies in yeast cells.
FEBS Lett, 1997, 412, 355-358.
95. LEFSTIN J.A., YAMAMOTO K.R.: Allosteric effects of DNA on transcriptional regulators. Nature, 1998, 392, 885-888.
114. MOORADIAN A.D., MORLEY J.E., KORENMAN S.G.: Biological
actions of androgens. Endocr Rev, 1987, 8, 1-28.
96. LI H., PAPADOPOULOS V.: Peripheral-type benzodiazepine receptor
function in cholesterol transport. Identification of a putative cholesterol
recognition/interaction amino acid sequence and consensus pattern. Endocrinology, 1998, 139, 4991-4997.
115. MORALES A., HEATON J.P.: Hormonal erectile dysfunction. Evaluation
and management. Urol Clin North Am, 2001, 28, 279-288.
116. MORISHIMA A., GRUMBACH M.M., SIMPSON E.R., FISHER C., QIN
K.: Aromatase deficiency in male and female siblings caused by a novel
mutation and the physiological role of estrogens. J Clin Endocrinol Metab,
1995, 80, 3689-3698.
117. MORLEY J.E., PATRICK P., PERRY H.M., 3RD: Evaluation of assays
available to measure free testosterone. Metabolism, 2002, 51, 554-559.
118. MULLER J., SKAKKEBAEK N.E.: The prenatal and postnatal development of the testis. Baillieres Clin Endocrinol Metab, 1992, 6, 251-271.
119. NAFTOLIN F., JUDD H.L., YEN S.S.: Pulsatile patterns of gonadotropins
and testosterone in man: the effects of clomiphene, with and without testosterone added. J Clin Endocrinol Metab, 1973, 36, 285-288.
120. NANKIN H.R., TROEN P.: Repetitive luteinizing hormone elevations in
serum of normal men. J Clin Endocrinol Metab, 1971, 33, 558-560.
121. NISTAL M., PANIAGUA R., REGADERA J., SANTAMARIA L., AMAT
P.: A quantitative morphological study of human Leydig cells from birth to
adulthood. Cell Tissue Res, 1986, 246, 229-236.
122. O’CONNOR S., BAKER H., DULMANIS A., HUDSON B.: The measurement of sex steroid binding globulin by differential ammonium sulphate
precipitation. J Steroid Biochem, 1973, 4, 331-339.
123. OETTGEN P., FINGER E., SUN Z., AKBARALI Y., THAMRONGSAK
U., BOLTAX J., GRALL F., DUBE A., WEISS A., BROWN L., QUINN
G., KAS K., ENDRESS G., KUNSCH C., LIBERMANN T.A.: PDEF, a
novel prostate epithelium-specific ets transcription factor, interacts with the
androgen receptor and activates prostate-specific antigen gene expression.
J Biol Chem, 2000, 275, 1216-1225.
97. LIU D., DILLON J.S.: Dehydroepiandrosterone activates endothelial cell
nitric-oxide synthase by a specific plasma membrane receptor coupled to
Galpha(i2,3). J Biol Chem, 2002, 277, 21379-21388.
98. LOY C.J., SIM K.S., YONG E.L.: Filamin-A fragment localizes to the
nucleus to regulate androgen receptor and coactivator functions. Proc Natl
Acad Sci U S A, 2003, 100, 4562-4567.
99. LU M.L., SCHNEIDER M.C., ZHENG Y., ZHANG X., RICHIE J.P.:
Caveolin-1 interacts with androgen receptor. A positive modulator of androgen receptor mediated transactivation. J Biol Chem, 2001, 276, 1344213451.
100. LUBAHN D.B., BROWN T.R., SIMENTAL J.A., HIGGS H.N., MIGEON
C.J., WILSON E.M., FRENCH F.S.: Sequence of the intron/exon junctions
of the coding region of the human androgen receptor gene and identification of a point mutation in a family with complete androgen insensitivity.
Proc Natl Acad Sci U S A, 1989, 86, 9534-9538.
101. LUBAHN D.B., JOSEPH D.R., SAR M., TAN J., HIGGS H.N., LARSON
R.E., FRENCH F.S., WILSON E.M.: The human androgen receptor: complementary deoxyribonucleic acid cloning, sequence analysis and gene
expression in prostate. Mol Endocrinol, 1988, 2, 1265-1275.
102. LUBAHN D.B., JOSEPH D.R., SULLIVAN P.M., WILLARD H.F.,
FRENCH F.S., WILSON E.M.: Cloning of human androgen receptor complementary DNA and localization to the X chromosome. Science, 1988,
240, 327-330.
658
124. ORTH J., CHRISTENSEN A.K.: Localization of 125I-labeled FSH in the
testes of hypophy-sectomized rats by autoradiography at the light and electron microscope levels. Endocrinology, 1977, 101, 262-278.
148. SAEZ J.M.: Leydig cells: endocrine, paracrine, and autocrine regulation.
Endocr Rev, 1994, 15, 574-626.
149. SAITOH M., TAKAYANAGI R., GOTO K., FUKAMIZU A., TOMURA
A., YANASE T., NAWATA H.: The presence of both the amino- and carboxyl-terminal domains in the AR is essential for the completion of a transcriptionally active form with coactivators and intranuclear compartmentalization common to the steroid hormone receptors: a three-dimensional
imaging study. Mol Endocrinol, 2002, 16, 694-706.
125. PANIAGUA R., NISTAL M., SAEZ F.J., FRAILE B.: Ultrastructure of the
aging human testis. J Electron Microsc Tech, 1991, 19, 241-260.
126. PIETRAS R.J., SZEGO C.M.: Specific binding sites for oestrogen at the
outer surfaces of isolated endometrial cells. Nature, 1977, 265, 69-72.
127. PLYMATE S.R., TENOVER J.S., BREMNER W.J.: Circadian variation in
testosterone, sex hormone-binding globulin, and calculated non-sex hormone-binding globulin bound testosterone in healthy young and elderly
men. J Androl, 1989, 10, 366-371.
150. SANTEN R.J.: Endocrine treatment of prostate cancer. J Clin Endocrinol
Metab, 1992, 75, 686-689.
151. SANTEN R.J.: Is aromatization of testosterone to estradiol required for
inhibition of luteinizing hormone secretion in men? J Clin Invest, 1975, 56,
1555-1563.
128. POUKKA H., AARNISALO P., KARVONEN U., PALVIMO J.J., JANNE
O.A.: Ubc9 interacts with the androgen receptor and activates receptordependent transcription. J Biol Chem, 1999, 274, 19441-19446.
152. SCHULZ T.: Physiological free fatty acid concentrations do not increase
free estradiol in plasma. J Clin Endocrinol Metab, 1991, 72, 65-68.
129. PRATT W.B., TOFT D.O.: Steroid receptor interactions with heat shock
protein and immunophilin chaperones. Endocr Rev, 1997, 18, 306-360.
153. SCHULZE C.: Sertoli cells and Leydig cells in man. Adv Anat Embryol
Cell Biol, 1984, 88, 1-104.
130. PUGEAT M., CRAVE J.C., ELMIDANI M., NICOLAS M.H., GAROSCIO-CHOLET M., LEJEUNE H., DECHAUD H., TOURNIAIRE J.:
Pathophysiology of sex hormone binding globulin (SHBG): relation to
insulin. J Steroid Biochem Mol Biol, 1991, 40, 841-849.
154. SELVAGE D.J., RIVIER C.: Importance of the paraventricular nucleus of
the hypothalamus as a component of a neural pathway between the brain
and the testes that modulates testosterone secretion independently of the
pituitary. Endocrinology, 2003, 144, 594-598.
131. PUGEAT M., DUNN J.F., NISULA B.C.: Transport of steroid hormones:
interaction of 70 drugs with testosterone-binding globulin and corticosteroid-binding globuline in human plasma. J Clin Endocrinol Metab, 1981,
53, 69-75.
155. SHACHAM S., HARRIS D., BEN-SHLOMO H., COHEN I., BONFIL D.,
PRZEDECKI F., LEWY H., ASHKENAZI I.E., SEGER R., NAOR Z.:
Mechanism of GnRH receptor signaling on gonadotropin release and gene
expression in pituitary gonadotrophs. Vitam Horm, 2001, 63, 63-90.
132. QUARMBY V.E., YARBROUGH W.G., LUBAHN D.B., FRENCH F.S.,
WILSON E.M.: Autologous down-regulation of androgen receptor messenger ribonucleic acid. Mol Endocrinol, 1990, 4, 22-28.
156. SHAN L.X., RODRIGUEZ M.C., JANNE O.A.: Regulation of androgen
receptor protein and mRNA concentrations by androgens in rat ventral prostate and seminal vesicles and in human hepatoma cells. Mol Endocrinol,
1990, 4, 1636-1646.
133. QUIGLEY C.A.: The androgen receptor: Physiology and physiopathology.
In: Testosterone: Action, Deficiency, Substitution. Nieschlag E., Behre
H.M., eds., Berlin, Springer-Verlag, 1998, 33-106.
157. SHERIDAN P.J., BUCHANAN J.M., ANSELMO V.C., MARTIN P.M.:
Equilibrium: the intracellular distribution of steroid receptors. Nature,
1979, 282, 579-582.
134. QUIGLEY C.A., DE BELLIS A., MARSCHKE K.B., EL-AWADY M.,
WILSON E., FRENCH F.: Androgen receptor defects: historical, clinical,
and molecular perspectives. Endocr Rev, 1995, 16, 271-321.
158. SHERINS R.J., LORIAUX D.L.: Studies of the role of sex steroids in the
feedback control of FSH concentrations in men. J Clin Endocrinol Metab,
1973, 36, 886-893.
135. RAIVIO T., PALVIMO J.J., DUNKEL L., WICKMAN S., JANNE O.A.:
Novel assay for determination of androgen bioactivity in human serum. J
Clin Endocrinol Metab, 2001, 86, 1539-1544.
159. SIMENTAL J.A., SAR M., LANE M.V., FRENCH F.S., WILSON E.M.:
Transcriptional activation and nuclear targeting signals of the human
androgen receptor. J Biol Chem, 1991, 266, 510-518.
136. RAIVIO T., SANTTI H., SCHATZL G., GSUR A., HAIDINGER G., PALVIMO J.J., JANNE O.A., MADERSBACHER S.: Reduced circulating
androgen bioactivity in patients with prostate cancer. Prostate, 2003, 55,
194-198.
160. SIMONCINI T., GENAZZANI A.R.: Non-genomic actions of sex steroid
hormones. Eur J Endocrinol, 2003, 148, 281-292.
161. SIMONI M.: Methodology for measuring testosterone, DHT and SHBG in
a clinical setting. In: Testosterone: Action, Deficiency, Substitution. Nieschlag E., Behre H.M., eds., Cambridge, Cambridge University Press, 2004,
641-664.
137. RESKO J.A., EIK-NES K.B.: Diurnal testosterone levels in peripheral
plasma of human male subjects. J Clin Endocrinol Metab, 1966, 26, 573576.
138. ROBINSON-RECHAVI M., CARPENTIER A.S., DUFFRAISSE M.,
LAUDET V.: How many nuclear hormone receptors are there in the human
genome? Trends Genet, 2001, 17, 554-556.
162. SIMPSON E.R.: Role of aromatase in sex steroid action. J Mol Endocrinol,
2000, 25, 149-156.
163. SIMPSON E.R., ZHAO Y., AGARWAL V.R., AL. E.: Aromatase expression in health and disease. Recent Prog Horm Res, 1997, 52, 185-213; discussion 213-214.
139. ROGER M., LAHLOU N.: Le déficit androgénique lié à l’âge: du diagnostic biologique au traitement substitutif. Andrologie, 2002, 12, 138-146.
140. ROMMERTS F.: Testosterone: An overview of biosynthesis, transport,
metabolism and non genomic actions. In: Testosterone: Action, Deficiency,
Substitution. Nieschlag E., Behre H.M., eds., Berlin, Springer-Verlag,
1998, 1-31.
164. SMITH C.L., O’MALLEY B.W.: Coregulator function: a key to understanding tissue specificity of selective receptor modulators. Endocr Rev,
2004, 25, 45-71.
165. SMITH E.P., BOYD J., FRANK G.R., AL. E.: Estrogen resistance caused
by a mutation in the estrogen-receptor gene in a man. N Engl J Med, 1994,
331, 1056-1061.
141. ROMMERTS F.: Testosterone: An overview of biosynthesis, transport,
metabolism and non genomic actions. In: Testosterone: Action, Deficiency,
Substitution. Nieschlag E., Behre H.M., eds., Cambridge, Cambridge University Press, 2004, 1-37.
142. ROSNER W.: Errors in the measurement of plasma free testosterone. J Clin
Endocrinol Metab, 1997, 82, 2014-2015.
143. ROSNER W.: An extraordinarily inaccurate assay for free testosterone is
still with us. J Clin Endocrinol Metab, 2001, 86, 2903.
144. ROSNER W.: Plasma steroid-binding globulin and sex-hormone-binding
globulin: recent advances. Endocr Rev, 1990, 11, 80-91.
145. ROSNER W.: Plasma steroid-binding proteins. Endocrinol Metab Clin
North Am, 1991, 20, 697-720.
146. ROY A.K., LAVROSKY Y., SONG C.S., AL. E.: Regulation of androgen
action. Vitam Horm, 1999, 55, 309-352.
147. RUSSELL D.W., WILSON D.: Steroid 5 alpha-reductase: two genes/two
enzymes. Annu Rev Biochem, 1994, 63, 25-61.
166. SPRATT D.I., O’DEA L.S., SCHOENFELD D., BUTLER J., RAO P.N.,
CROWLEY W.R.J.: Neuroendocrine-gonadal axis in men: frequent sampling of LH, FSH, and testosterone. Am J Physiol, 1988, 254, E658-666.
167. STATHOPOULOS E.N., DAMBAKI C., KAMPA M., THEODOROPOULOS P.A., ANEZINIS P., DELAKAS D., DELIDES G.S., CASTANAS E.:
Membrane androgen binding sites are preferentially expressed in human
prostate carcinoma cells. BMC Clin Pathol, 2003, 3, 1.
168. STOCCO D.M.: Clinical disorders associated with abnormal cholesterol
transport: mutations in the steroidogenic acute regulatory protein. Mol Cell
Endocrinol, 2002, 191, 19-25.
169. STOCCO D.M.: A StAR search: implications in controlling steroidgenesis.
Biol Reprod, 1997, 56, 328-336.
170. STOCCO D.M.: Tracking the role of a star in the sky of the new millen-
659
nium. Mol Endocrinol, 2001, 15, 1245-1254.
171. SWERDLOFF R.S., BLACKMAN M.R., CUNNINGHAM G.R., AL. E.:
Summary of the Consensus Session from the 1st Annual Andropause
Consensus 2000 Meeting. Bethesda, MD: The Endocrine Society, 2000, 16.
172. TAIEB J., MATHIAN B., MILLOT F., PATRICOT M.C., MATHIEU E.,
QUEYREL N., LACROIX I., SOMMA-DELPERO C., BOUDOU P.: Testosterone measured by 10 immunoassays and by isotope-dilution gas chromatography-mass spectrometry in sera from 116 men, women, and children. Clin Chem, 2003, 49, 1381-1395.
173. TENOVER J.S., MATSUMOTO A.M., CLIFTON D.K., BREMNER W.J.:
Age-related alterations in the circadian rythms of pulsatile luteinizing hormone and testosterone secretion in healthy men. J Gerontol Med Sci, 1988,
43, M163-169.
174. THIJSSEN J.H.: Laboratory tests in the endocrine evaluation of aging
males. In: Textbook of Men’s Health. Lunenfeld B., Gooren L., eds., London,UK, The Parthenon Publishing Group, 2002, 44-50.
175. TRUSS M., BEATO M.: Steroid hormone receptors: interaction with
deoxyribonucleic acid and transcription factors. Endocr Rev, 1993, 14,
459-479.
176. VAN HAREN L., CAILLEAU J., ROMMERTS F.F.: Measurement of steroidogenesis in rodent Leydig cells: a comparison between pregnenolone
and testosterone production. Mol Cell Endocrinol, 1989, 65, 157-164.
177. VELDHUIS J.D., KING J.C., URBAN R.J., ROGOL A.D., EVANS W.S.,
KOLP L.A., JOHNSON M.L.: Operating characteristics of the male hypothalamo-pituitary-gonadal axis: pulsatile release of testosterone and follicle-stimulating hormone and their temporal coupling with luteinizing hormone. J Clin Endocrinol Metab, 1987, 65, 929-941.
178. VERMEULEN A.: Declining androgens with age: an overview. In: Androgens and the aging male. Oddens B., Vermeulen A., eds., New York, Parthenon Publishing Group, 1996, 3-14.
179. VERMEULEN A.: Physiopathology of dehydroepiandrosterone and its sulfate. In: DHEA a Comprehensive Review. Thijssen J., Nieuwenhuyse H.,
eds., Carnforth,UK, Parthenon Publishing, 1999, 13-34.
180. VERMEULEN A., KAUFMAN J.M.: Diagnosis of hypogonadism in the
aging male. Aging Male, 2002, 5, 170-176.
181. VERMEULEN A., KAUFMAN J.M., GIAGULLI V.A.: Influence of some
biological indexes on sex hormone-binding globulin and androgen levels in
aging or obese males. J Clin Endocrinol Metab, 1996, 81, 1821-1826.
182. VERMEULEN A., RUBENS R., VERDONCK L.: Testosterone secretion
and metabolism in male senescence. J Clin Endocrinol Metab, 1972, 34,
730-735.
183. VERMEULEN A., VERDONCK G.: Representativeness of a single point
plasma testosterone level for the long term hormonal milieu in men. J Clin
Endocrinol Metab, 1992, 74, 939-942.
184. VERMEULEN A., VERDONCK L., KAUFMAN J.M.: A critical evaluation of simple methods for the estimation of free testosterone in serum. J
Clin Endocrinol Metab, 1999, 84, 3666-3672.
185. VIERHAPPER H., NOWOTNY P., WALDHAUSL W.: Production rates of
testosterone in patients with Cushing’s syndrome. Metabolism, 2000, 49,
229-231.
186. WANG C., CATLIN D.H., DEMERS L.M., STARCEVIC B., SWERDLOFF R.S.: Measurement of total serum testosterone in adult men: comparison of current laboratory methods versus liquid chromatography-tandem
mass spectrometry. J Clin Endocrinol Metab, 2004, 89, 534-543.
187. WHEELER M.J.: The determination of bio-available testosterone. Ann
Clin Biochem, 1995, 32 ( Pt 4), 345-357.
188. WILLIAMS M.R., LING S., DAWOOD T., HASHIMURA K., DAI A., LI
H., LIU J.P., FUNDER J.W., SUDHIR K., KOMESAROFF P.A.: Dehydroepiandrosterone inhibits human vascular smooth muscle cell proliferation independent of ARs and ERs. J Clin Endocrinol Metab, 2002, 87, 176181.
189. WILSON C.M., GRIFFIN J.E., WILSON J.D., MARCELLI M., ZOPPI S.,
MCPHAUL M.J.: Immunoreactive androgen receptor expression in subjects with androgen resistance. J Clin Endocrinol Metab, 1992, 75, 14741478.
190. WILSON E.M., COLVARD D.S.: Factors that influence the interaction of
androgen receptors with nuclei and nuclear matrix. Ann N Y Acad Sci,
1984, 438, 85-100.
191. WILSON J.D., GRIFFIN J.E., RUSSELL D.W.: Steroid 5 alpha-reductase
2 deficiency. Endocr Rev, 1993, 14, 577-593.
192. WING T.Y., EWING L.L., ZEGEYE B., ZIRKIN B.R.: Restoration effects
of exogenous luteinizing hormone on the testicular steroidogenesis and
Leydig cell ultrastructure. Endocrinology, 1985, 117, 1779-1787.
193. WINTERS S.J., CLARK B.J.: Testosterone Synthesis, Transport, and
Metabolism. In: Contemporary Endocrinology: Androgens in Health and
Disease. Bagatell C.J., Bremner W.J., eds., Totowa, NJ, Humana Press Inc.,
2003, 3-22.
194. WINTERS S.J., DALKIN A.C.: Neuroendocrine control of testicular function. In: Male Hypogonadism: Basic, Clinical, and Therapeutic Principles.
Winters S.J., ed. Totowa, NJ, Humana Press Inc., 2004, 1-21.
195. WINTERS S.J., ISHIZAKA K., KITAHARA S., TROEN P., ATTARDI B.:
Effects of testosterone on gonadotropin subunit messenger ribonucleic
acids in the presence or absence of gonadotropin-releasing hormone. Endocrinology, 1992, 130, 726-734.
196. WINTERS S.J., KELLEY D.E., GOODPASTER B.: The analog free testosterone assay: are the results in men clinically useful? Clin Chem, 1998,
44, 2178-2182.
197. WINTERS S.J., SHERINS R.J., TROEN P.: The gonadotropin-suppressive
activity of androgen is increased in elderly men. Metabolism, 1984, 33,
1052-1059.
198. WINTERS S.J., TROEN P.: Altered pulsatile secretion of luteinizing hormone in hypogonadal men with hyperprolactinaemia. Clin Endocrinol
(Oxf), 1984, 21, 257-263.
199. WINTERS S.J., TROEN P.: Testosterone and estradiol are co-secreted episodically by the human testis. J Clin Invest, 1986, 78, 870-873.
200. WIREN K.M., ZHANG X., CHANG C., KEENAN E., ORWOLL E.S.:
Transcriptional up-regulation of the human androgen receptor by androgen
in bone cells. Endocrinology, 1997, 138, 2291-2300.
201. WONG C.I., ZHOU Z.X., SAR M., WILSON E.M.: Steroid requirement
for androgen receptor dimerization and DNA binding. Modulation by intramolecular interactions between the NH2-terminal and steroid-binding
domains. J Biol Chem, 1993, 268, 19004-19012.
202. YEH S., CHANG C.: Cloning and characterization of a specific coactivator, ARA70, for the androgen receptor in human prostate cells. Proc Natl
Acad Sci U S A, 1996, 93, 5517-5521.
203. YU X., LI P., ROEDER R.G., WANG Z.: Inhibition of androgen receptormediated transcription by amino-terminal enhancer of split. Mol Cell Biol,
2001, 21, 4614-4625.
204. ZHANG L., LEEFLANG E.P., YU J., ARNHEIM N.: Studying human
mutations by sperm typing: instability of CAG trinucleotide repeats in the
human androgen receptor gene. Nat Genet, 1994, 7, 531-535.
205. ZHOU Z.X., KEMPPAINEN J.A., WILSON E.M.: Identification of three
proline-directed phosphorylation sites in the human androgen receptor. Mol
Endocrinol, 1995, 9, 605-615.
206. ZHOU Z.X., SAR M., SIMENTAL J.A., LANE M.V., WILSON E.M.: A
ligand-dependent bipartite nuclear targeting signal in the human androgen
receptor. Requirement for the DNA-binding domain and modulation by
NH2-terminal and carboxyl-terminal sequences. J Biol Chem, 1994, 269,
13115-13123.
207. ZHOU Z.X., WONG C.I., SAR M., WILSON E.M.: The androgen receptor: an overview. Recent Prog Horm Res, 1994, 49, 249-274.
208. ZHU Y., RICE C.D., PANG Y., PACE M., THOMAS P.: Cloning, expression, and characterization of a membrane progestin receptor and evidence
it is an intermediary in meiotic maturation of fish oocytes. Proc Natl Acad
Sci U S A, 2003, 100, 2231-2236.
209. ZITZMANN M., BRUNE M., NIESCHLAG E.: Vascular reactivity in
hypogonadal men is reduced by androgen substitution. J Clin Endocrinol
Metab, 2002, 87, 5030-5037.
210. ZITZMANN M., BRUNE M., VIETH V., NIESCHLAG E.: Monitoring
bone density in hypogonadal men by quantitative phalangeal ultrasound.
Bone, 2002, 31, 422-429.
211. ZITZMANN M., NIESCHLAG E.: Testosterone levels in healthy men and
the relation to behavioural and physical characteristics: facts and constructs. Eur J Endocrinol, 2001, 144, 183-197.
212. ZMUDA J.M., WINTERS S.J.: Testosterone, SHBG, and the metabolic
cardiovascular syndrome. In: Male Hypogonadism: Basic, Clinical, and
Therapeutic Principles. Winters S.J., ed. Totowa, NJ, Humana Press Inc.,
2004, 331-351.
213. ZUBER M.X., SIMPSON E.R., WATERMAN M.R.: Expression of bovine
17 alpha-hydroxylase cytochrome P-450 cDNA in nonsteroidogenic (COS
1) cells. Science, 1986, 234, 1258-1261.
660
◆ Physiologie des Androgènes :
Progrès en Urologie (2004), 14, 661-677
de l’Homme Adulte à l’Homme Vieillissant
Physiopathologie du déficit androgénique lié à l’âge
J.TOSTAIN, D.ROSSI
Demain, et demain, et demain ! C’est ainsi que, à petits pas, nous nous glissons de jour en jour jusqu’à la dernière syllabe du
temps inscrit sur le livre de notre destinée.
William Shakespeare (Macbeth)
Le processus de vieillissement est marqué chez l’homme par
une baisse de la production de testostérone de 0,8 à 1,3% chaque
année, responsable d’une diminution globale de la testostérone
biodisponible atteignant 30 à 50% vers 50-70 ans [242]. Or, les
androgènes ont des effets très importants en dehors de l’appareil
reproducteur. Ils ont notamment un rôle anabolique essentiel
dans le maintien du capital musculaire et osseux et une action
très importante sur les paramètres psychologiques, y compris en
dehors de la sphère sexuelle. Enfin, le déclin des androgènes
avec l’âge est intriqué avec celui de la GH et des androgènes
surrénaliens faibles.
tible avec un déficit en testostérone qui définit le déficit androgénique lié à l’âge ou DALA et le différencie clairement d’un
processus simplement physiologique [144]. Les termes de déficit androgénique de l’homme vieillissant (ADAM ou Androgen
Deficiency of the Aging Male), de déficit androgénique partiel
de l’homme vieillissant (PADAM ou Partial Androgen Decline
in the Aging Male) ont la même signification que le DALA.
L’appellation d’hypogonadisme de survenue tardive (LOH ou
Late Onset Hypogonadism) fait à notre avis mieux ressortir le
caractère pathologique de cet état. Le terme d’andropause bien
qu’inapproprié, reste cependant couramment utilisé par de nombreux experts [144].
La compréhension des mécanismes intégrés responsables de ces
modifications et des conséquences physiologiques qui en découlent est indispensable à la prise en charge du déficit androgénique lié à l’âge.
1- Réalité du déclin des androgènes avec le vieillissement
La diminution de la production de testostérone lors du vieillissement a été démontrée sur des prélèvements effectués dans les
veines spermatiques [97], des méta-analyses [75], des études
transversales [261] et des études longitudinales sur des populations en bonne santé [62, 76, 90, 160, 278].
I. LE DECLIN DES ANDROGENES AU
COURS DU VIEILLISSEMENT
Le terme andropause, si l’on se réfère à la racine grecque, ou de
viropause, si l’on préfère l’origine latine, est (mal)formé sur
celui de ménopause dont la signification est toute autre : fin des
capacités reproductives par arrêt quasiment total de la production de stéroïdes sexuels par les gonades. Le processus en cours
lors du vieillissement masculin est fondamentalement différent :
il s’agit d’une chute très progressive de la sécrétion de testostérone par les testicules, étalée sur plusieurs dizaines d’années,
alors que les capacités reproductives sont conservées jusqu’à un
âge avancé [139, 176, 199, 233]. Ce déclin progressif, inéluctable mais très variable d’un individu à un autre [254], débute vers
l’âge de 30 ans. Son effet est majoré par les comorbidités et les
traitements médicamenteux [1, 2, 32, 122, 204, 220, 234, 261],
et peut aboutir chez certains individus à une valeur critique laissant apparaître diverses pathologies cliniques. C’est l’association de ce déficit biologique et d’un syndrome clinique compa-
a) Etudes transversales
Les études transversales [2, 11, 19, 23, 34, 57, 60, 63, 75, 76, 91,
114, 131, 168, 169, 176, 189, 193, 213, 214, 219, 230, 254, 261,
262, 280] montrent un déclin progressif de la testostérone débutant vers l’âge de 30 ans. On note cependant, à tous les âges, une
grande variabilité interindividuelle (Fig.1). Certains hommes
âgés ont des taux comparables voire supérieurs aux taux de jeunes adultes. D’autres au contraire ont des taux très abaissés.
Globalement, le taux de testostérone décroît d’environ 30%
entre 25 et 75 ans [90]. En raison de l’augmentation de la SHBG
chez l’homme âgé, la testostérone libre et la testostérone biodisponible diminuent de façon plus marquée [19, 76, 90, 131,
159, 168, 169, 189, 213, 215, 221, 230, 253, 261], jusqu’à 50%
entre 25 et 75 ans [63, 261]. Dans une étude menée sur 300
hommes sains âgés de 25 à 100 ans, Vermeulen a confirmé la
661
b) Etudes longitudinales
variabilité interindividuelle importante et montré que la testostérone libre diminue de 1,2% par an alors que la testostérone
totale reste relativement stable jusqu’à 55 ans et diminue après
de 0,85% par an [261] (Figure 2). Les marqueurs sériques de
l’action périphérique des androgènes comme le 5α-androstane3α17β diol-glucuronide (3 alpha-diol G ou ADG) diminuent de
façon marquée avec l’âge en raison de la diminution des précurseurs sériques (70% testostérone et 30% SDHEA), suggérant
un déclin global du capital total des androgènes circulants [54,
76, 127, 158].
Les études longitudinales [90, 124, 160, 278] confirment le
déclin progressif de la testostérone, apparaissant vers la trentaine et se poursuivant au rythme d’environ 1% par an sans changement de pente (Figure 3). Dans une étude prospective menée
sur 15 ans chez 77 hommes par Morley à New Mexico, la testostérone totale chutait de 1,1ng/ml par décade chez les hommes
après 60 ans [160]. Ces études confirment la diminution proportionnellement plus importante des fractions libre et biodisponible, expliquées par l’augmentation simultanée de la SHBG [62,
90, 160], avec un fléchissement annuel de la testostérone biodisponible de 0,8 à 1,3% par an [76].
Malgré la baisse de la testostérone, les taux d’oestradiol et de
DHT restent inchangés ou diminuent seulement légèrement
avec le vieillissement [12, 23, 60, 76, 104, 121, 127, 131, 214,
239]. Ceci évoque une augmentation simultanée de l’aromatisation de la testostérone en oestradiol (peut-être en raison de
l’augmentation de la masse grasse chez le sujet âgé [259, 261])
et de la 5α-réduction en DHT (mais on sait que la DHT sérique
n’est pas un paramètre fiable de la formation tissulaire de DHT
[128]) et/ou une diminution des clairances métaboliques de ces
hormones.
En fait, le déclin de la testostérone mis en évidence dans les études longitudinales tend à être plus important que celui mis en
évidence dans les études transversales [62], probablement en
raison d’un biais de recrutement lié à la dégradation inévitable
de la santé des patients des études longitudinales [113] et, pour
les travaux comparant les échantillons de début et de fin d’étude, à une augmentation artéfactuelle du taux de testostérone
Figure 2 : Valeurs moyennes des hormones sexuelles suivant les
tranches d’âge chez l’homme sain. Valeurs en nmol/l, sauf pour
SDHEA (µmol/l) et E2 (pmol/l) D’après Vermeulen [255]
Figure 1 : Evolution du taux de testostérone totale avec l’âge.
D’après Deslypere [57]. Copyright 1984, The Endocrine Society
Figure 3 : Effet de l’âge sur le taux de testostérone. Chaque droite
représente la pente moyenne de décroissance de la testostérone pour
les individus de chaque groupe (nombre d’hommes dans chaque
groupe mentionné entre les parenthèses). L’âge médian de chaque
groupe correspond au milieu de chaque droite. D’après Harman
[90]
662
avec la conservation prolongée [90]. Une bonne santé, définie
par l’absence de maladie chronique, de médications, d’obésité,
de tabagisme et d’alcoolisation excessive peut retarder le déclin
des androgènes lié à l’âge [62].
2. Peut-on définir une valeur seuil pour le taux de testostérone ?
Démontrée sur le plan statistique, la chute de testostérone liée à
l’âge est souvent modérée. Par ailleurs, il n’y a pas de critère
biochimique rigoureux et unanimement accepté de déficit en
testostérone [253]. On a vu dans le chapitre précédent les aléas
du dosage de testostérone auquel s’ajoutent, au sein d’un groupe d’individus en bonne santé, la grande variabilité interindividuelle des taux, les valeurs critiques différentes d’un tissu à un
autre ou suivant les fonctions (en notant que ces valeurs critiques sont également susceptibles de varier suivant l’âge…),
enfin les différences de puissance du signal androgène conditionnées par des facteurs génétiques. Chez les hommes jeunes,
la substitution hormonale après suppression de la testostérone
endogène par administration d’un agoniste de la LHRH ne stabilise la masse grasse que si un taux minimal de testostérone
totale de 3 ng/ml (ou 12 nmol/l) est maintenu, alors qu’à 2,5
ng/ml elle augmente et qu’à 5,7 ng/ml elle diminue [30]. Enfin,
l’effet de la substitution sur la densité minérale osseuse n’est
notable que chez les sujets présentant une testostérone totale
inférieure à 3 ng/ml [217]. Cette valeur de 3 ng/ml semble donc
un seuil au dessous duquel le déficit androgénique peut être
affirmé chez l’homme jeune.
Comme rien n’indique qu’il faille définir pour l’homme âgé des
critères différents, le consensus établi est que le déficit androgénique est défini par un taux sérique inférieur aux valeurs les plus
basses rencontrées chez le sujet jeune (Figure 4). Avec ce critère, que l’on considère la testostérone totale ou libre, la fraction
d’hommes hypogonadiques augmente progressivement après 50
ans, mais l’augmentation de fréquence est comparativement
plus importante avec la fraction libre qu’avec la testostérone
totale (Figure 5). Dans l’étude longitudinale de Baltimore 19%
des hommes de plus de 60 ans, 28% de ceux de plus de 70 ans
et 49% de ceux de plus de 80 ans avaient une testostérone totale inférieure aux valeurs les plus basses des adultes jeunes [90].
Dans l’étude de Kaufman et Vermeulen sur 300 hommes en
bonne santé de 20 à 100 ans, en définissant une fourchette de
normalité de testostérone entre 11 et 40 nmol/L, un seul homme
dans le groupe 20-40 ans (<1%) avait une valeur inférieure,
mais ce taux dépassait 20% chez les hommes de plus de 60 ans,
alors que 15% des hommes de plus de 80 ans gardaient une testostérone supérieure à 20 nmol/L [261]. Globalement donc, on
peut retenir qu’environ 20% des hommes de plus de 60 ans et
environ 50% de ceux de plus de 80 ans ont une testostérone totale inférieure aux taux normaux des hommes jeunes [90, 114,
227] (Figures 5 et 6). L’utilisation de la testostérone biodisponible sensibilise le diagnostic d’hypogonadisme comme l’a montré Lejeune : le pourcentage d’hommes de 41 à 87 ans en bonne
santé déclarés hypogonadiques en choisissant comme valeur
seuil le 5e percentile des valeurs obtenues dans un groupe
Figure 4 : Distribution des valeurs de testostérone libre chez 353
hommes ambulatoires de 70 à 85 ans sans problème majeur de santé
(histogramme du haut) et dans une population contrôle de 23 à 58
ans (histogramme du bas). La limite inférieure de normalité du laboratoire est indiquée par une flèche. D’après Kaufman [113]
Figure 5 : Pourcentage d’hommes hypogonadiques suivant l’âge et
le taux de testostérone totale (<11.3 nmol/l soit 3,25 ng/ml : barres
pleines) ou de l’index de testostérone libre (T/SHBG, avec une
valeur <0.153 nmol/nmol : barres hachurées). D’après Harman
[90]. Copyright 2001, The Endocrine Society
témoin âgé de 19 à 38 ans passe de 14% si l’on considère la testostérone totale à 43% si l’on considère la fraction biodisponi663
hypothalamo-hypophysaire observés avec le vieillissement : si
une LH élevée est un indice incontestable de déficit androgénique, une LH normale ou basse ne permet pas de l’éliminer. En
l’absence de marqueur tissulaire utilisable en clinique, nous
devons donc nous résoudre à utiliser les taux plasmatiques d’androgènes comme paramètres indirects d’androgénicité. Cette
notion rend contestable l’utilisation sans réserve des valeurs
normales de l’adulte jeune pour faire le diagnostic de déficit en
testostérone chez l’homme âgé : un patient dont le taux de testostérone plasmatique chute de façon rapide et durable, comme
cela peut arriver au décours de certaines maladies, de la limite
supérieure à la limite inférieure des taux de référence, ce qui
peut représenter un abaissement de 50%, est-il ou non en déficit
androgénique ? Par ailleurs, des taux bas peuvent être parfaitement normaux chez certains hommes en raison de l’efficacité du
récepteur aux androgènes (RA) alors que des taux plus élevés
peuvent néanmoins correspondre à un déficit androgénique réel
dans le cas contraire. Si l’on a pu écrire que le diagnostic de
DALA demeure toujours plus ou moins arbitraire [259], nous
pensons surtout que le sens clinique et le dialogue avec le
patient gardent leur place éminente.
Figure 6 : Proportion d’hommes hypogonadiques en fonction de
l’âge (d’après Kaufman [114])
II. LES CAUSES DU DECLIN HORMONAL
La chute de la testostérone sérique observée lors du vieillissement est liée au déclin simultané de la fonction testiculaire et de
la régulation hypothalamique par la GnRH, alors que les capacités sécrétoires des cellules gonadotropes hypophysaires sont
préservées. La stimulation hypophysaire par infusion pulsatile
de GnRH [163] augmente en effet la LH de façon équivalente au
sujet jeune, mais n’entraîne pas une sécrétion équivalente de testostérone (Figure 7), ce qui évoque une réponse défectueuse des
cellules de Leydig ou un signal pulsatile de LH anormal lors du
vieillissement. L’impact de la diminution de la production de
testostérone est cependant minimisé par la diminution simultanée de sa clairance métabolique [262].
ble [133]. L’hypogonadisme biologique est donc très fréquent
chez l’homme vieillissant, mais il faut savoir que certains défendent l’idée de valeurs seuils corrélées à l’âge et que l’anomalie
biologique isolée ne permet pas de poser le diagnostic de
DALA. Une étude transversale récente de 526 hommes de 20 à
89 ans étudiant l’état de santé et le niveau des androgènes lors
du vieillissement montre que cette interaction est importante et
que les valeurs non ajustées à l’âge proposées par l’ISSAM peuvent conduire à un diagnostic erroné de déficit androgène [209].
La concentration des récepteurs est influencée par le niveau des
androgènes et par l’âge [33, 194], deux éléments qui décroissent avec l’âge. La concentration tissulaire en androgènes
décroît également avec l’âge, à l’exception de la prostate et de
la peau scrotale dont les taux restent stables [55, 56]. Ceci permet de répéter avec insistance que les taux plasmatiques d’hormones fournissent au mieux une information sur la force du
signal et non sur les évènements au niveau du récepteur ou audelà, en d’autres mots comment ce signal hormonal sera transformé en action biologique [73]. Nous ne savons donc pas si les
taux d’androgènes plasmatiques reflètent fidèlement le statut
androgénique du patient, particulièrement de l’homme âgé.
L’hypothèse d’une altération de l’accumulation ou de l’utilisation des androgènes dans les tissus-cibles ou d’une transcription
faible des androgènes rend plausible la possibilité de troubles
cliniques liés à l’hypogonadisme en présence d’une testostérone
normale ou normale-basse. Il est enfin possible qu’avec l’âge les
taux d’androgènes soient suffisants pour certaines fonctions
mais pas pour d’autres. La fonction sexuelle, par exemple, semble pouvoir être maintenue avec des valeurs de testostérone
sériques inférieures à la normale [9, 74]. Il semblerait par contre que les effets comportementaux nécessitent des taux plus élevés avec le vieillissement [210]. L’utilisation de la LH comme
marqueur de déficit androgène se heurte aux troubles de l’axe
Figure 7 : Après perfusion pulsatile prolongée de GnRH, l’élévation
moyenne de LH est identique chez les sujets jeunes et les sujets âgés,
mais la réponse en testostérone est beaucoup moins marquée chez le
sujet âgé. D’après Veldhuis [242].
664
1- Participation testiculaire au déclin des androgènes lors du
vieillissement
est émoussé chez les hommes âgés par rapport aux hommes jeunes [34, 142, 155, 165, 172, 192, 229]. Les taux matinaux sont
donc plus bas chez l’homme âgé, mais les taux de fin d’aprèsmidi sont comparables à ceux des hommes jeunes [75]. Cette
modification du rythme circadien évoque une altération du
pacemaker hypothalamique.
Le déclin de la testostérone sérique lié à l’âge est associé à une
augmentation progressive modérée des gonadotrophines, FSH
et à un moindre degré LH [11, 91, 92, 107, 143, 160]. Cette augmentation, qui n’est pas limitée aux formes immunoréactives
mais est également démontrée par les dosages biologiques [112,
146, 229] évoque la participation d’une atteinte testiculaire primitive. Toutefois, bien que les taux de gonadotrophines augmentent avec l’âge, ils restent souvent dans des taux globalement normaux pour des hommes plus jeunes, si bien que le taux
de LH n’apporte généralement pas d’argument pour le diagnostic de déficit androgénique chez l’homme âgé [53].
b) Altérations de la sécrétion pulsée de LH
Il existe une corrélation entre l’amplitude des pulses de LH et
les taux plasmatiques de testostérone [244, 260]. Or, si la fréquence des pulses de LH chez l’homme âgé s’avère augmentée
[115, 116, 161, 163, 241, 244, 246], l’amplitude moyenne du
pulse est diminuée [117, 161, 163, 244, 257], principalement du
fait d’une réduction du nombre de pulses de grande amplitude
[244, 258] (Figure 8). Ces deux anomalies se contrebalancent,
laissant une sécrétion totale de LH inchangée chez les sujets
âgés [115, 117]. La fréquence de libération de la LH est par
ailleurs plus irrégulière [115, 116, 163, 187, 188, 245] et moins
synchronisée avec les sécrétions de FSH et de prolactine, la
tumescence pénienne nocturne et les phases du sommeil [137,
188, 243, 248]. La réponse en LH est donc inadaptée à l’état de
déficit androgénique. Or, la réserve sécrétoire hypophysaire en
LH testée par stimulation par la GnRH s’avère préservée voire
augmentée chez l’homme âgé [53, 112, 163, 282]. On a
d’ailleurs pu démontrer en post-mortem un stockage accru de
LH hypophysaire chez les sujets âgés [11]. Là encore, il faut
évoquer une détérioration liée à l’âge du générateur hypothalamique des pulses de GnRH [53, 111, 187, 228, 229, 236, 244,
258, 260].
Le vieillissement s’accompagne d’une diminution du nombre
des cellules de Leydig [84, 88, 108, 173] avec réduction de la
production basale de testostérone [190, 225] confirmée par les
tests dynamiques. Le test de stimulation par l’hCG ne permet
d’explorer que la réponse maximale des cellules de Leydig à la
stimulation. En ce sens, ce n’est pas un test physiologique, d’autant qu’il ne tient aucun compte du taux de LH endogène [11,
57, 91, 135, 175] et de la 1/2 vie circulante de l’hCG, beaucoup
plus longue que celle de la LH (20-30h vs 0,75 à 1,5 heure), supprimant ainsi la stimulation intermittente du testicule [117, 247,
249]. Malgré ces réserves, ce test montre une diminution marquée de la sécrétion de testostérone par le testicule chez les
hommes âgés par rapport à de jeunes adultes [57, 91, 135, 166,
170, 172, 175, 202, 271]. Une épreuve de stimulation plus
physiologique peut être réalisée par la LH recombinante humaine en administration intraveineuse pulsée après castration chimique par un agoniste de la LHRH [164]. On constate une
réponse testiculaire diminuée à tout âge, mais deux fois plus
chez le sujet âgé que chez l’homme jeune. Le décalage entre le
pulse de LH et la libération de testostérone par le testicule, en
moyenne de 30-40 minutes, n’est pas changé chez l’homme âgé;
par contre la puissance du signal donné (testostérone/LH) chute
de 50% [161, 163, 242]. Globalement, ces constatations sont
cohérentes avec une diminution de la réponse testiculaire à la
stimulation hypophysaire. Les altérations vasculaires liées à
l’âge participeraient également à l’insuffisance Leydigienne
[208, 224], l’hypoxie pouvant induire des modifications du
métabolisme testiculaire des stéroïdes [190, 256].
c) Altérations de la sécrétion pulsée de GnRH
La participation hypothalamique est encore appuyée par la constatation que le blocage des récepteurs opioïdes par la naltrexone
ou la naloxone entraîne chez l’homme jeune une augmentation
de la fréquence et de l’amplitude des pulses de LH, modifications très émoussées chez l’homme âgé, ce qui suggère à nouveau une altération liée à l’âge de la sécrétion de GnRH régulée
par les opiacés endogènes dans le SNC [154, 258]. On retiendra
enfin comme preuve supplémentaire d’un dysfonctionnement
hypothalamique la restauration de l’activité sexuelle du rat âgé
impuissant par transplantation de neurones hypothalamiques
d’origine fœtale [99].
Le rôle et l’état du rétro-contrôle par la testostérone sérique restent controversés. Chez l’homme jeune, l’infusion de testostérone ou d’un androgène non aromatisable ralentit les pulses de LH
et élève l’amplitude des pics [8, 11, 207, 251]. A l’inverse, l’administration de kétoconazole (qui abaisse la testostérone) ou de
flutamide (qui inhibe la liaison au récepteur) augmente la fréquence des pulses de LH et réduit l’amplitude du pic incrémentiel de LH [235, 252, 281]. Par rapport aux hommes normaux,
les hypogonadiques jeunes présentent des pulses de LH augmentés en fréquence et en amplitude et une diminution du feedback négatif de la testostérone [145, 272]. Chez l’homme âgé,
certains auteurs ont décrit une sensibilité accrue du feedback
négatif par les androgènes exogènes par rapport aux adultes jeunes, qu’il s’agisse de l’administration intraveineuse continue à
court terme de testostérone ou de DHT [270], de l’administration transdermique de DHT [53], ou de testostérone par patch
scrotal sur plusieurs mois [268]. D’autres au contraire ont mon-
2- Participation de l’axe hypothalamo-hypophysaire
Les réponses aux tests dynamiques pratiqués chez l’homme âgé
confirment donc une diminution des réserves sécrétoires des
cellules de Leydig. Elles devraient cependant s’avérer suffisantes pour normaliser la testostérone plasmatique si la stimulation
par la LH hypophysaire était adaptée, alors qu’elle s’avère trop
faible. Il faut donc conclure, à côté de l’insuffisance Leydigienne primitive, à l’existence simultanée d’anomalies du contrôle
neuroendocrine. Ces altérations fonctionnelles ont été documentées chez l’homme âgé et sont dominées par une baisse de
la stimulation par la GnRH endogène responsable d’une altération des rythmes sécrétoires de l’ensemble de l’axe hypothalamo-hypophyso-gonadique.
a) Altérations du rythme circadien
Le rythme circadien normal avec un pic matinal de testostérone
665
Figure 8 : Accélération de la fréquence et diminution de l’amplitude des pulses de LH d’un sujet âgé par rapport à un sujet jeune (Mesure
toutes les 10 minutes pendant 24 heures). D’après Keenan [115].
666
4- Elévation de la SHBG
tré une diminution de l’efficacité du feedback négatif par la testostérone IM à haute dose [53, 69] ou même, par analyse en corrélation croisée des profils de concentration de LH et de testostérone, par la testostérone endogène [162].
Dans ce contexte de défaillance des mécanismes hormonaux
d’adaptation au taux de testostérone sérique, l’élévation indépendante et liée à l’âge de la SHBG (Figure 2), va majorer les
conséquences en accélérant la chute des fractions libre et disponible. L’augmentation de la SHBG chez l’homme âgé survient
malgré une augmentation de la masse grasse et de l’insuline [70,
120, 191]. Il est possible que la baisse d’activité de l’axe somatotrope puisse jouer un rôle dans l’augmentation de la SHBG
avec le vieillissement [261].
3- Altération globale des modes de régulation
L’axe hypothalamo-hypophyso-gonadique est un ensemble
neuro-endocrine adaptatif au sein duquel le niveau de testostérone est adapté continuellement par des interactions entre la
GnRH, la LH et la testostérone. Une analyse statistique de la
régularité des modes d’ajustement de ces hormones tenant
compte des interactions mutuelles, appelée entropie approchée
[185-187, 250], montre un dysfonctionnement de ces ajustements à court terme lors du vieillissement (Figure 9). Un modèle structurel simplifié prédit que la perturbation simultanée de la
stimulation par la LH et du feedback par la testostérone doit
conduire une libération de LH de haute fréquence, de faible
amplitude et désordonnée [242], en accord avec les constatations cliniques et expérimentales observées lors du vieillissement.
III. AUTRES VARIABLES INFLUENCANT LE
TAUX DE TESTOSTERONE
1- Hérédité
L’étude de jumeaux homo et hétérozygotes a montré que près de
60% de la variabilité de la testostérone sérique et jusqu’à 30%
de la variabilité de la SHBG , après correction liée à la surface
corporelle, pouvaient être attribués à des facteurs génétiques
[151, 152]. Certaines différences ethniques perdent de la significativité après prise en compte de l’adiposité abdominale [68,
94, 269]. On a rapporté que la diminution de testostérone liée à
l’âge était plus rapide chez l’homme présentant un nombre plus
élevé de répétitions du trinucléotide CAG de l’exon 1 du RA
[124]. Par contre, d’autres n’ont pu établir une relation avec les
taux d’androgènes sériques chez les hommes d’âge moyen ou
avancé [89, 240, 276, 277].
De façon synthétique, les études menées chez des sujets âgés
sains montrent une défaillance de régularité de la sécrétion pulsatile de LH commandée par la GnRH, de la biosynthèse des
androgènes stimulée par la LH et du feedback de la testostérone
sur le débit de GnRH [115, 116, 161, 244, 246]. Le déficit
androgénique lié à l’âge apparaît donc comme la conséquence
globale de déficits primaires et secondaires de l’ensemble hypothalamo-hypophyso-testiculaire.
Figure 9 : Mécanismes régulateurs de l’axe hypothalamo-hypophyso-gonadique et fonctions déficitaires lors du vieillissement. D’après Veldhuis [242]
667
IV. LES DEFICITS ENDOCRINIENS
ASSOCIES
2- Mode de vie
a) Diététique
La défaillance de l’axe hypothalamo-hypophyso-gonadique lors
du vieillissement, marquée par la chute de la testostérone
sérique, ne survient pas de façon isolée. Sans entrer dans le
détail des autres modifications hormonales, il faut signaler, en
raison de leurs conséquences possibles sur le niveau des androgènes, le fléchissement de la production des androgènes surrénaliens faibles et de l’axe somatotrope.
L’alimentation pourrait jouer un rôle en modifiant le taux de
SHBG. Les régimes riches en fibres [3, 24, 153, 197] ou semivégétariens [85, 96, 98, 119] élèveraient la SHBG, diminuant la
testostérone biodisponible, à l’inverse des régimes riches en
graisses ou pauvres en phytoestrogènes [3, 167]. L’impact des
régimes riches en graisse est débattu [136], mais une étude croisée d’hommes âgés de 19 à 56 ans mis initialement à un régime
pauvre en graisses et riche en fibres ou riche en graisses et pauvre en fibres pendant 10 semaines puis placés dans le groupe
opposé montraient des taux plasmatiques de testostérone plus
élevés avec le régime riche en graisses [59]. D’autres études
vont dans le même sens [82, 83], montrant une modification
défavorable du rapport testostérone/œstradiol.
1- Baisse des androgènes surrénaliens faibles
Le vieillissement s’accompagne dans l’espèce humaine d’une
baisse des androgènes surrénaliens faibles : DHEA, SDHEA et
androstènedione [76, 127, 129] (Figure 10). Pendant la vie fœtale, la surrénale sécrète de grandes quantités de DHEA et
SDHEA. Après la naissance, la surrénale fœtale involue et perd
son activité sécrétoire. C’est à partir de l’âge de 7 ans que réapparaît une sécrétion croissante de DHEA et SDHEA (adrénarche) jusqu’à l’âge adulte. La production, maximum vers 20-30
ans, décroît progressivement pour atteindre des taux qui ne sont
plus que 20% environ de ce taux maximum vers l’âge de 70 ans
[20, 180], marquant un déclin au total plus rapide et plus profond que celui de la testostérone [177, 180, 195, 279]. Le terme
d’adrénopause, parfois utilisé, ne rend pas compte du caractère
très partiel de cette chute de production, survenant certes de pair
avec une diminution de la production d’aldostérone, mais avec
une production de cortisol inchangée ou même augmentée
[129]. Certaines études cependant ont montré que le taux de
SDHEA pouvait augmenter au lieu de décroître avec l’âge [148,
180]. Cette évolution est paradoxale alors qu’on a montré lors
du vieillissement une réduction sélective de 30% de la zone réticulée de la cortico surrénale, responsable de la sécrétion de
DHEA [182].
L’importance de l’apport énergétique influence le taux d’androgènes [47, 67]. Dans une étude de 8 semaines chez des jeunes
militaires subissant quatre cycles répétés d’apport énergétique
réduit (1000-1200 kcal/j) dans le cadre d’une course de combat,
le taux de testostérone approchait celui de castrat [67]. Le jeune
aigu peut affecter transitoirement la production de testostérone
en diminuant la LH hypophysaire [39, 179] par l’intermédiaire
de l’hypoglycémie [179]. Les hommes âgés y sont toutefois
moins sensibles [26].
b) Habitudes toxiques
A tout âge, la testostérone totale et libre des sujets fumeurs est
augmentée de 5 à 15% par rapport aux non fumeurs [16, 49, 57,
64, 261]. Des taux plus élevés de DHEA, SDHEA, cortisol,
androstènedione, DHT et SHBG ont été rapportés [64].
Alors qu’une consommation modérée d’alcool semble sans
conséquence [136, 219], la consommation abusive peut accentuer la diminution de testostérone liée à l’âge [42, 100, 102].
Cette modification hormonale pourrait participer à la réduction
du risque de cancer de prostate observée chez les forts buveurs,
notamment atteints de cirrhose éthylique [6, 35, 71]
3- Comorbidités
Les maladies systémiques, la chirurgie, l’hospitalisation et/ou
l’institutionnalisation dont la fréquence augmente avec l’âge,
les traumatismes, le stress, augmentent le déficit androgènique
des hommes âgés [1, 2, 18, 26, 32, 57, 76, 87, 123, 169, 204].
Les comorbidités (insuffisance rénale ou hépatique chronique,
affection pulmonaire ou cancéreuse, AVC) et les médicaments
utilisés pour les traiter (corticoïdes et médicaments du SNC)
ainsi que la malnutrition fréquemment associée à la maladie
diminuent encore la testostéronémie [10, 174, 220, 234, 273,
274].
4- Médicaments
Les interactions médicamenteuses avec l’équilibre androgénique sont fréquentes et font l’objet d’un chapitre de ce rapport.
Il faut cependant insister d’emblée sur l’utilisation chronique
des glucocorticoïdes, souvent responsables d’un abaissement
très marqué des taux de testostérone par une action simultanée
au niveau testiculaire et hypothalamo-hypophysaire et par une
diminution du taux de SHBG [109, 138].
Figure 10 : Taux de DHEA et de SDHEA ajustés à l’indice de masse
corporelle chez l’homme (cercles pleins) et la femme (cercles vides)
après 50 ans. D’après Laughlin [129]
668
pourrait avoir un rôle favorable sur la sécrétion de GH et d’IGF1 chez l’homme âgé [69]. Le rôle du déficit en testostérone lié à
l’âge comme élément déclencheur de la somatopause est cependant contesté [181].
La sécrétion de DHEA suit un cycle diurne parallèle à celui du
cortisol, alors que le SDHEA ne varie pas. Ce mode sécrétoire
est largement sous la dépendance de l’ACTH, mais sans système de rétro-contrôle. Le cycle est émoussé par le vieillissement
qui s’accompagne également d’une diminution de l’amplitude
des pulses sécrétoires [134] et d’une moindre réponse sécrétoire lors de la stimulation par l’ACTH qui garde par contre une
action stimulante inchangée sur la production de cortisol [183].
Il existe une grande disparité interindividuelle des taux sériques,
ne permettant pas d’établir des valeurs normales de ce taux
[180]. En revanche, chez un individu donné, le taux plasmatique
de SDHEA reste relativement stable. L’abaissement de la
DHEA et du SDHEA a été considéré comme un prédicteur fort
de mortalité chez l’homme [17] mais pas chez la femme [14,
15, 148, 232]. En fait, le suivi à 10 ans de l’étude Paquid ne
retrouve une corrélation entre abaissement du taux de SDHEA
et mortalité que chez l’homme fumeur [148]. Au total, ces taux
bas représenteraient plus un marqueur non spécifique de mauvaise santé qu’une cause de mortalité [196], l’activité surrénalienne privilégiant alors la synthèse de cortisol aux dépens de la
DHEA dans ces situations de stress [125, 184]. L’androstènedione n’agirait que comme pro-hormone au travers de ses
conversions en estrone et testostérone.
V. LA BAISSE DE LA TESTOSTÉRONE A-TELLE UNE SIGNIFICATION CLINIQUE ?
La signification du déclin des androgènes est encore controversée, en partie du fait de la variabilité du syndrome clinique [156]
et de manifestations parfois difficiles à distinguer de celles du
vieillissement [41, 95]. Est-ce un simple effet adaptatif à considérer comme une évolution normale ou au contraire une entité
pathologique qu’il peut devenir nécessaire de traiter? En d’autres termes :
- retrouve-t-on, chez les patients âgés présentant un taux de testostérone abaissé, les signes et symptômes de l’hypogonadisme
observés dans les autres groupes d’âge ?
- la supplémentation androgène de l’homme âgé présentant un
déficit en testostérone améliore-t-elle, et dans quelle mesure, les
signes et symptômes imputés au déficit androgène ?
Dans l’ensemble des publications détaillées dans les chapitres
suivants, l’abaissement de la testostérone observée au cours du
vieillissement est statistiquement associée à des modifications
de la composition corporelle avec une augmentation de la masse
grasse, notamment abdominale, et une diminution de la masse
maigre responsable d’une diminution de la force musculaire et
des capacités fonctionnelles et de la densité minérale osseuse ;
on observe simultanément une diminution des fonctions sexuelles et cognitives, une tendance à la dépression. Des modifications similaires sont observées chez des hommes jeunes hypogonadiques et sont améliorées par l’androgénothérapie [4, 5, 7,
13, 21, 22, 27, 29, 36-38, 40, 44, 45, 48, 50-52, 58, 65, 66, 72,
77, 79, 81, 86, 93, 103, 105, 106, 110, 126, 130, 132, 140, 141,
147, 149, 150, 157, 178, 206, 211, 212, 216, 222, 223, 231, 263267, 275]. On peut donc émettre l’hypothèse que la baisse de la
testostérone liée à l’âge contribue, au moins en partie, à ces
modifications, en particulier chez les hommes présentant une
testostéronémie inférieure aux valeurs normales de l’homme
jeune [144]. Cependant, certaines caractéristiques du vieillissement évocatrices de déficit androgénique, comme la perte de
masse musculaire et osseuse, ne s’accompagnent pas obligatoirement d’un abaissement correspondant des taux plasmatiques
d’androgènes. On peut évoquer l’hypothèse de mécanismes
associés, comme la diminution de l’action tissulaire des androgènes, soit par diminution du nombre et de l’affinité des récepteurs aux androgènes comme cela a été démontré chez le rat âgé
[78], soit par altération des mécanismes intervenant après l’activation du récepteur. Démunis d’un instrument de mesure pratique de l’action androgène réelle, nous devons nous satisfaire
des taux plasmatiques et, en cliniciens, intégrer ces valeurs aux
données cliniques pour en assurer la cohérence. L’importance
des données cliniques et leur corrélation avec le taux de testostérone sont soulignées dans une étude récente de Kelleher [118],
chez des hommes hypogonadiques d’âge moyen traités par
implants SC de testostérone. Ces implants assurent des taux
plasmatiques stables avec une décroissance très lente. Les
2- Déficit somatotrope
Le syndrome de déficit en GH entraîne des modifications de la
composition corporelle et du métabolisme évoquant celles liées
au vieillissement : augmentation de la masse grasse, notamment
abdominale, diminution de la masse maigre et de la force musculaire, profil lipidique athérogène, diminution de la densité
minérale osseuse, fréquence augmentée de la dépression. Les
patients avec un déficit en GH survenant à l’âge adulte ont aussi
une mortalité cardio-vasculaire accrue [201].
La GH est une hormone anabolique qui stimule de façon très
importante la synthèse protéique et la lipolyse [203]. La libération de GH par l’hypophyse est stimulée par la GHRH, neurohormone peptidique hypothalamique, mais aussi par la Ghréline, hormone GH-sécrétagogue et par ailleurs orexigène. La libération est inhibée par la somatostatine [198]. Le cycle sommeiléveil règle l’essentiel du rythme de sécrétion de la GH, la libération survenant surtout pendant le sommeil profond, alors que
le rythme circadien est beaucoup moins important [238].
Chez l’homme âgé, la sécrétion de GH est diminuée de 50-70%
par rapport à celle des 3e-4e décades [31], de façon contemporaine de la réduction de la quantité de sommeil à ondes lentes
[237]. La réponse à la stimulation par la GHRH est moindre que
chez le sujet jeune, probablement du fait d’une diminution de
sécrétion ou d’action de GHRH et d’une augmentation du tonus
somatostatinergique [31].
Dans les études transversales, l’IGF1 sérique diminue avec l’âge
[1, 43, 205], mais c’est un moins bon indicateur de la sécrétion
de GH chez les personnes âgées que chez les plus jeunes [31].
On a décrit une corrélation positive entre la testostérone sérique
et la sécrétion de GH spontanée ou induite par la GHRH chez
des hommes âgés [46, 101], ce qui confirme l’influence des stéroïdes sexuels sur les taux de GH et d’IGF1 plasmatiques. Le
traitement bref par testostérone à doses supra-physiologiques
669
patients devaient noter le moment de la réapparition des symptômes de déficit androgène et faire mesurer leur taux de testostérone. Le taux contemporain de la réapparition des symptômes
apparaît très différent d’un individu à l’autre, mais hautement
reproductible pour la même personne. De plus, le taux moyen
correpondait approximativement à la valeur inférieure de la
fourchette normale de l’adulte jeune.
11. BAKER H.W., BURGER H.G., DE KRETSER D.M., HUDSON B.,
O’CONNOR S., WANG C., MIROVICS A., COURT J., DUNLOP M.,
RENNIE G.C.: Changes in the pituitary-testicular system with age. Clin
Endocrinol (Oxf), 1976, 5, 349-372.
12. BAKER H.W., HUDSON B.: Changes in the pituitary-testicular axis with
age. Monogr Endocrinol, 1983, 25, 71-83.
13. BANCROFT J., WU F.C.: Changes in erectile responsiveness during androgen replacement therapy. Arch Sex Behav, 1983, 12, 59-66.
14. BARRETT-CONNOR E., GOODMAN-GRUEN D.: Dehydroepiandrosterone sulfate does not predict cardiovascular death in postmenopausal
women. The Rancho Bernardo Study. Circulation, 1995, 91, 1757-1760.
En l’absence d’études interventionnelles à grande échelle chez
l’homme vieillissant [28], on peut toutefois noter que, dans les
grandes fonctions explorées, l’amélioration induite par le traitement était d’autant plus marquée que le déficit androgénique
était profond [25, 61, 171, 200, 217, 218]. La prise en compte
globale des données disponibles sur le remplacement androgène
chez l’homme âgé déficitaire suggère un effet potentiellement
bénéfique sur la composition corporelle, la force musculaire, la
fonction sexuelle, le bien-être subjectif, et les manifestations
coronariennes [80], permettant de valider la significativité clinique du déclin androgénique lié à l’âge.
15. BARRETT-CONNOR E., KHAW K.T.: Absence of an inverse relation of
dehydroepiandrosterone sulfate with cardiovascular mortality in postmenopausal women. N Engl J Med, 1987, 317, 711.
16. BARRETT-CONNOR E., KHAW K.T.: Cigarette smoking and increased
endogenous estrogen levels in men. Am J Epidemiol, 1987, 126, 187-192.
17. BARRETT-CONNOR E., KHAW K.T., YEN S.S.: A prospective study of
dehydroepiandrosterone sulfate, mortality, and cardiovascular disease. N
Engl J Med, 1986, 315, 1519-1524.
18. BARRETT-CONNOR E., VON MUHLEN D., KRITZ-SILVERSTEIN D.:
Bioavailable testosterone and depressed mood in older men: the Rancho
Bernardo Study. J Clin Endocrinol Metab, 1999, 84, 573-577.
Au total, l’incertitude sur les données cliniques et biologiques permettant de définir le DALA doit conduire à retenir comme candidats au traitement androgène substitutif les
patients présentant simultanément un ou plusieurs déficits
dans des systèmes androgéno-dépendants et un taux de testostérone suffisamment bas pour espérer qu’il se modifie de
façon sensible avec un traitement à doses physiologiques
[226].
19. BARTSCH W.: Interrelationships between sex hormon-binding globulin
and testosterone, 5 alpha-dihydrotestosterone and oestradiol-17 beta in
blood of normal men. Maturitas, 1980, 2, 109-118.
20. BAULIEU E.E.: Dehydroepiandrosterone (DHEA): a fountain of youth? J
Clin Endocrinol Metab, 1996, 81, 3147-3151.
21. BEHRE H.M., KLIESCH S., LEIFKE E., LINK T.M., NIESCHLAG E.:
Long-term effect of testosterone therapy on bone mineral density in hypogonadal men. J Clin Endocrinol Metab, 1997, 82, 2386-2390.
22. BEHRE H.M., VON ECKARDSTEIN S., KLIESCH S., NIESCHLAG E.:
Long-term substitution therapy of hypogonadal men with transcrotal testosterone over 7-10 years. Clin Endocrinol (Oxf), 1999, 50, 629-635.
REFERENCES
23. BELANGER A., CANDAS B., DUPONT A., AL. E.: Changes in serum
concentrations of conjugated and unconjugated steroids in 40- to 80-yearold men. J Clin Endocrinol Metab, 1994, 79, 1086-1090.
1.
ABBASI A.A., DRINKA P.J., MATTSON D.E., RUDMAN D.: Low circulating levels of insulin-like growth factors and testosterone in chronically
institutionalized elderly men. J Am Geriatr Soc, 1993, 41, 975-982.
2.
ABBASI A.A., MATTSON D.E., CUISENIER M., AL. E.: Hyposomatomedinemia and hypogonadism in hemiplegic men who live in nursing
homes. Arch Phys Med Rehabil, 1994, 75, 594-599.
24. BELANGER A., LOCONG A., NOEL C., CUSAN L., DUPONT A., PREVOST J., CARON S., SEVIGNY J.: Influence of diet on plasma steroids
and sex hormone-binding globulin levels in adult men. J Steroid Biochem,
1989, 32, 829-833.
3.
ADLERCREUTZ H.: Western diet and Western diseases: some hormonal
and biochemical mechanisms and associations. Scand J Clin Lab Invest
Suppl, 1990, 201, 3-23.
25. BENKERT O., WITT W., ADAM W., LEITZ A.: Effects of testosterone
undecanoate on sexual potency and the hypothalamic-pituitary-gonadal axis
of impotent males. Arch Sex Behav, 1979, 8, 471-479.
4.
ALEXANDER G.M., SWERDLOFF R.S., WANG C., DAVIDSON T.,
MCDONALD V., STEINER B., HINES M.: Androgen-behavior correlations in hypogonadal men and eugonadal men. I. Mood and response to
auditory sexual stimuli. Horm Behav, 1997, 31, 110-119.
26. BERGENDAHL M., ALOI J.A., IRANMANESH A., MULLIGAN T.M.,
VELDHUIS J.D.: Fasting suppresses pulsatile luteinizing hormone (LH)
secretion and enhances orderliness of LH release in young but not older
men. J Clin Endocrinol Metab, 1998, 83, 1967-1975.
5.
ALEXANDER G.M., SWERDLOFF R.S., WANG C., DAVIDSON T.,
MCDONALD V., STEINER B., HINES M.: Androgen-behavior correlations in hypogonadal men and eugonadal men. II. Cognitive abilities. Horm
Behav, 1998, 33, 85-94.
6.
ARAKI H., MISHINA T., MIYAKODA K., FUHWARA T., KOBAYASHI
T.: An epidemiological survey of prostatic cancer from the Annual of the
Pathological Autopsy Cases in Japan. Tohoku J Exp Med, 1980, 130, 159164.
7.
ARVER S., DOBS A.S., MEIKLE A.W., ALLEN R.P., SANDERS S.W.,
MAZER N.A.: Improvement of sexual function in testosterone deficient
men treated for 1 year with a permeation enhanced testosterone transdermal
system. J Urol, 1996, 155, 1604-1608.
8.
BAGATELL C.J., DAHL K.D., BREMNER W.J.: The direct pituitary effect
of testosterone to inhibit gonadotropin secretion in men is partially mediated by aromatization to estradiol. J Androl, 1994, 15, 15-21.
9.
BAGATELL C.J., HEIMAN J.R., RIVIER J.E., BREMNER W.J.: Effects
of endogenous testosterone and estradiol on sexual behavior in normal
young men. J Clin Endocrinol Metab, 1994, 78, 711-716.
27. BHASIN S.: The dose-dependent effects of testosterone on sexual function
and on muscle mass and function. Mayo Clin Proc, 2000, 75 Suppl, S70S75; discussion S75-S76.
28. BHASIN S., BUCKWALTER J.G.: Testosterone supplementation in older
men: a rational idea whose time has not yet come. J Androl, 2001, 22, 718731.
29. BHASIN S., STORER T.W., BERMAN N., YARASHESKI K.E., CLEVENGER B., PHILLIPS J., LEE W.P., BUNNELL T.J., CASABURI R.:
Testosterone replacement increases fat-free mass and muscle size in hypogonadal men. J Clin Endocrinol Metab, 1997, 82, 407-413.
30. BHASIN S., WOODHOUSE L., CASABURI R., SINGH A.B., BHASIN
D., BERMAN N., CHEN X., YARASHESKI K.E., MAGLIANO L., DZEKOV C., DZEKOV J., BROSS R., PHILLIPS J., SINHA-HIKIM I., SHEN
R., STORER T.W.: Testosterone dose-response relationships in healthy
young men. Am J Physiol Endocrinol Metab, 2001, 281, E1172-1181.
31. BLACKMAN M.R.: Growth hormone and aging in men. In: Textbook of
Men’s Health. Lunenfeld B., Gooren L., eds., London,UK, The Parthenon
Publishing Group, 2002, 158-166.
32. BLACKMAN M.R., WEINTRAUB B.D., ROSEN S.W., HARMAN S.M.:
Comparison of the effects of lung cancer, benign lung disease, and normal
aging on pituitary-gonadal function in men. J Clin Endocrinol Metab, 1988,
66, 88-95.
10. BAKER H.W.: Testicular dysfunction in systemic disease. In: Principles
and practice of endocrinology and metabolism, 3rd ed. Becker K.L., ed.
Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins, 2001, 1150-1158.
670
33. BLONDEAU J.P., BAULIEU E.E., ROBEL P.: Androgen-dependent regulation of androgen nuclear receptor in the rat ventral prostate. Endocrinology, 1982, 110, 1926-1932.
alpha-androstane-3 alpha,17 beta-diol glucuronide, parameters of peripheral androgen action: a comparative study. J Clin Endocrinol Metab, 1982,
54, 386-391.
34. BREMNER W.J., VITIELLO M.V., PRINZ P.N.: Loss of circadian rhythmicity in blood testosterone levels with aging in normal men. J Clin Endocrinol Metab, 1983, 56, 1278-1281.
55. DESLYPERE J.P., VERMEULEN A.: Aging and tissue androgens. J Clin
Endocrinol Metab, 1981, 53, 430-434.
56. DESLYPERE J.P., VERMEULEN A.: Influence of age on steroid concentrations in skin and striated muscle in muscle and in cardiac muscle and
lung tissue in men. J Clin Endocrinol Metab, 1985, 61, 648-653.
35. BRESLOW R., WIDEROFF L., GRAUBARD B., AL. E.: Alcohol and prostate cancer in the NHANES I Epidemiologic Follow-Up Study. Ann Epidemiol, 1999, 9, 254-261.
57. DESLYPERE J.P., VERMEULEN A.: Leydig cell function in normal men:
effect of age, life-style, residence, diet, and activity. J Clin Endocrinol
Metab, 1984, 59, 955-962.
36. BRODSKY I.G., BALAGOPAL P., NAIR K.S.: Effects of testosterone
replacement on muscle mass and muscle protein synthesis in hypogonadal
men—a clinical research center study. J Clin Endocrinol Metab, 1996, 81,
3469-3475.
58. DOBS A.S., MEIKLE A.W., ARVER S., SANDERS S.W., CARAMELLI
K.E., MAZER N.A.: Pharmacokinetics, efficacy, and safety of a permeation-enhanced testosterone transdermal system in comparison with bi-weekly injections of testosterone enanthate for the treatment of hypogonadal
men. J Clin Endocrinol Metab, 1999, 84, 3469-3478.
37. BROSS R., CASABURI R., STORER T.W., BHASIN S.: Androgen effects
on body composition and muscle function: implications for the use of
androgens as anabolic agents in sarcopenic states. Baillieres Clin Endocrinol Metab, 1998, 12, 365-378.
59. DORGAN J., JUDD J., LONGCOPE C., AL. E.: Effects of dietary fat and
fiber on plasma and urine androgens and estrogens in men: a controlled feeding study. Am J Clin Nutr, 1996, 64, 850-855.
38. BURRIS A.S., BANKS S.M., CARTER C.S., DAVIDSON J.M., SHERINS
R.J.: A long-term, prospective study of the physiologic and behavioral
effects of hormone replacement in untreated hypogonadal men. J Androl,
1992, 13, 297-304.
60. DRAFTA D., SCHINDLER A.E., STROE E., NEACSU E.: Age-related
changes of plasma steroids in normal adult males. J Steroid Biochem Mol
Biol, 1982, 17, 683-687.
39. CAMERON J.L., WELTZIN T.E., MCCONAHA C., HELMREICH D.L.,
KAYE W.H.: Slowing of pulsatile luteinizing hormone secretion in men
after forty-eight hours of fasting. J Clin Endocrinol Metab, 1991, 73, 35-41.
61. ENGLISH K.M., STEEDS R.P., JONES T.H., DIVER M.J., CHANNER
K.S.: Low-dose transdermal testosterone therapy improves angina threshold
in men with chronic stable angina: A randomized, double-blind, placebocontrolled study. Circulation, 2000, 102, 1906-1911.
40. CARANI C., GRANATA A.R., BANCROFT J., MARRAMA P.: The
effects of testosterone replacement on nocturnal penile tumescence and rigidity and erectile response to visual erotic stimuli in hypogonadal men.
Psychoneuroendocrinology, 1995, 20, 743-753.
62. FELDMAN H.A., LONGCOPE C., DERBY C.A., JOHANNES C.B.,
ARAUJO A.B., COVIELLO A.D., BREMNER W.J., MCKINLAY J.B.:
Age trends in the level of serum testosterone and other hormones in middle-aged men: longitudinal results from the Massachusetts male aging study.
J Clin Endocrinol Metab, 2002, 87, 589-598.
41. CHRIST-CRAIN M., MUELLER B., GASSER T.C., KRAENZLIN M.,
TRUMMLER M., HUBER P., MEIER C.: Is there a clinical relevance of
partial androgen deficiency of the aging male? J Urol, 2004, 172, 624-627.
42. CICERO T.J.: Alcohol-induced deficits in the hypothalamic-pituitary-luteinizing hormone axis in the male. Alcohol Clin Exp Res, 1982, 6, 207-215.
63. FERRINI R.L., BARRETT-CONNOR E.: Sex hormones and age: a cross
sectional study of testosterone and estradiol and their bioavailable fractions
in community-dwelling men. Am J Epidemiol, 1998, 147, 750-754.
43. CLEMMONS D.R., VAN WYK J.J.: Factors controlling blood concentration of somatomedin C. Clin Endocrinol Metab, 1984, 13, 113-143.
64. FIELD A.E., COLDITZ G.A., WILLETT W.C., LONGCOPE C., MCKINLAY J.B.: The relation of smoking, age, relative weight, and dietary intake
to serum adrenal steroids, sex hormones, and sex hormone-binding globulin in middle-aged men. J Clin Endocrinol Metab, 1994, 79, 1310-1316.
44. CLOPPER R.R., VOORHESS M.L., MACGILLIVRAY M.H., LEE P.A.,
MILLS B.: Psychosexual behavior in hypopituitary men: a controlled comparison of gonadotropin and testosterone replacement. Psychoneuroendocrinology, 1993, 18, 149-161.
45. CONWAY A.J., BOYLAN L.M., HOWE C., ROSS G., HANDELSMAN
D.J.: Randomized clinical trial of testosterone replacement therapy in hypogonadal men. Int J Androl, 1988, 11, 247-264.
65. FINKELSTEIN J.S., KLIBANSKI A., NEER R.M., DOPPELT S.H.,
ROSENTHAL D.I., SEGRE G.V., CROWLEY W.F., JR.: Increases in bone
density during treatment of men with idiopathic hypogonadotropic hypogonadism. J Clin Endocrinol Metab, 1989, 69, 776-783.
46. CORPAS E., HARMAN S.M., PINEYRO M., ROBERTSON R., BLACKMAN M.R.: Growth hormone (GH)-releasing hormone-(1-29) twice daily
reverses the decreased GH and insulin-like growth factor-1 levels in old
men. J Clin Endocrinol Metab, 1992, 75, 530-535.
66. FINKELSTEIN J.S., KLIBANSKI A., NEER R.M., GREENSPAN S.L.,
ROSENTHAL D.I., CROWLEY W.R.J.: Osteoporosis in men with idiopathic hypogonadotrophic hypogonadism. Ann Intern Med, 1987, 106, 354361.
47. CUMMING D., QUIGLEY M., YEN S.S.: Acute suppression of circulating
testosterone levels by cortisol in men. J Clin Endocrinol Metab, 1983, 57,
671-673.
67. FRIEDL K., MOORE R., HOYT R., AL. E.: Endocrine markers of semistarvation in healthy lean men in a multistressor environment. J Appl
Physiol, 2000, 88, 1820-1830.
48. CUNNINGHAM G.R., HIRSHKOWITZ M., KORENMAN S.G., KARACAN I.: Testosterone replacement therapy and sleep-related erections in
hypogonadal men. J Clin Endocrinol Metab, 1990, 70, 792-797.
68. GAPSTUR S.M., GANN P.H., KOPP P., COLANGELO L., LONGCOPE
C., LIU K.: Serum androgen concentrations in young men: a longitudinal
analysis of associations with age, obesity, and race. The CARDIA male hormone study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2002, 11, 1041-1047.
49. DAI W.S., GUTAI J.P., KULLER L.H., CAULEY J.A.: Cigarette smoking
and serum sex hormones in men. Am J Epidemiol, 1988, 128, 796-805.
50. DANIELL H.W., DUNN S.R., FERGUSON D.W., LOMAS G., NIAZI Z.,
STRATTE P.T.: Progressive osteoporosis during androgen deprivation therapy for prostate cancer. J Urol, 2000, 163, 181-186.
69. GENTILI A., MULLIGAN T., GOLDSCHALK M., CLORE J., PATRIE J.,
IRANMANESH A., VELDHUIS J.: Unequal impact of short-term testosterone repletion on the somatotropic axis of young and older men. J Clin
Endocrinol Metab, 2002, 87, 825-834.
51. DAVIDSON J.M., CAMARGO C.A., SMITH E.R.: Effects of androgen on
sexual behavior in hypogonadal men. J Clin Endocrinol Metab, 1979, 48,
955-958.
70. GIAGULLI V.A., KAUFMAN J.M., VERMEULEN A.: Pathogenesis of
the decreased androgen levels in obese men. J Clin Endocrinol Metab,
1994, 79, 997-1000.
52. DAVIDSON J.M., KWAN M., GREENLEAF W.J.: Hormonal replacement
and sexuality in men. Clin Endocrinol Metab, 1982, 11, 599-623.
71. GLANTZ G.: Cirrhosis and carcinoma of the prostate gland. J Urol, 1997,
91, 291-293.
53. DESLYPERE J.P., KAUFMAN J.M., VERMEULEN T., VOGELAERS D.,
VANDALEM J.L., VERMEULEN A.: Influence of age on pulsatile luteinizing hormone release and responsiveness of the gonadotrophs to sex-hormone feedback in men. J Clin Endocrinol Metab, 1987, 64, 68-73.
72. GOLDRAY D., WEISMAN Y., JACCARD N., MERDLER C., CHEN J.,
MATZKIN H.: Decreased bone density in elderly men treated with the
gonadotropin-releasing hormone agonist decapeptyl (D-Trp6-GnRH). J
Clin Endocrinol Metab, 1993, 76, 288-290.
54. DESLYPERE J.P., SAYED A., PUNJABI U., VERDONCK L., VERMEULEN A.: Plasma 5 alpha-androstane-3 alpha,17 beta-diol and urinary 5
73. GOOREN L.: Testosterone supplementation: why and for whom? The
Aging Male, 2003, 6, 184-199.
671
74. GOOREN L.J.: Androgen levels and sex functions in testosterone-treated
hypogonadal men. Arch Sex Behav, 1987, 16, 463-473.
95. HEINEMANN L.A.J., ZIMMERMANN T., VERMEULEN A., THIEL C.,
HUMMEL W.: A new “aging males’ symptoms” rating scale. Aging Male,
1999, 2, 105-114.
75. GRAY A., BERLIN J.A., MCKINLAY J.B., LONGCOPE C.: An examination of research design effects on the association of testosterone and male
aging: results of a meta-analysis. J Clin Epidemiol, 1991, 44, 671-684.
96. HILL P., WYNDER E.: Effect of a vegetarian diet and dexamethasone on
plasma prolactin, testosterone and dehydroepiandrosterone in men and
women. Cancer Lett, 1979, 7, 273-282.
76. GRAY A., FELDMAN H.A., MCKINLAY J.B., LONGCOPE C.: Age, disease, and changing sex hormone levels in middle-aged men: results of the
Massachussets Male Aging Study. J Clin Endocrinol Metab, 1991, 73,
1016-1025.
97. HOLLANDER N., HOLLANDER V.P.: The microdetermination of testosterone in human spermatic vein blood. J Clin Endocrinol Metab, 1958, 18,
966-971.
77. GREENSPAN S.L., OPPENHEIM D.S., KLIBANSKI A.: Importance of
gonadal steroids to bone mass in men with hyperprolactinemic hypogonadism. Ann Intern Med, 1989, 110, 526-531.
98. HOWIE B., SHULTZ T.: Dietary and hormonal interrelationships among
vegetarian Seventh-Day Adventists and nonvegetarian men. Am J Clin
Nutr, 1985, 42, 127-134.
78. GREENSTEIN B.: Androgen receptors in the rat brain, anterior pituitary
gland and ventral prostate gland: effects of orchidectomy and ageing. J
Endocrinol, 1979, 81, 75-81.
99. HUANG H.H., KISSANE J.Q., HAWRYLEWICZ E.J.: Restoration of
sexual function and fertility by fetal hypothalamic transplant in impotent
aged male rats. Neurobiol Aging, 1987, 8, 465-472.
79. GRINSPOON S., CORCORAN C., STANLEY T., BAAJ A., BASGOZ N.,
KLIBANSKI A.: Effects of hypogonadism and testosterone administration
on depression indices in HIV-infected men. J Clin Endocrinol Metab, 2000,
85, 60-65.
100. IDA Y., TSUJIMARU S., NAKAMAURA K., SHIRAO I., MUKASA H.,
EGAMI H., NAKAZAWA Y.: Effects of acute and repeated alcohol ingestion on hypothalamic-pituitary-gonadal and hypothalamic-pituitary-adrenal
functioning in normal males. Drug Alcohol Depend, 1992, 31, 57-64.
80. GRUENEWALD D.A., MATSUMOTO A.M.: Testosterone Supplementation Therapy for Older Men: Potential Benefits and Risks. J Am Geriatr
Soc, 2003, 51, 101-115.
101. IRANMANESH A., LIZARRALDE G., VELDHUIS J.D.: Age and relative adiposity are specific negative determinants of the frequency and amplitude of growth hormone (GH) secretory bursts and the half-life of endogenous GH in healthy men. J Clin Endocrinol Metab, 1991, 73, 1081-1088.
81. GUO C.Y., JONES T.H., EASTELL R.: Treatment of isolated hypogonadotropic hypogonadism effect on bone mineral density and bone turnover. J
Clin Endocrinol Metab, 1997, 82, 658-665.
102. IRWIN M., DREYFUS E., BAIRD S., SMITH T.L., SCHUCKIT M.: Testosterone in chronic alcoholic men. Br J Addict, 1988, 83, 949-953.
103. ISAIA G., MUSSETTA M., PECCHIO F., SCIOLLA A., DI STEFANO M.,
MOLINATTI G.M.: Effect of testosterone on bone in hypogonadal males.
Maturitas, 1992, 15, 47-51.
82. HABITO R., BALL M.: Postprandial changes in sex hormones after meals
of different composition. Metabolism, 2001, 50, 505-511.
83. HABITO R., MONTALTO J., LESLIE E., BALL M.: Effects of replacing
meat with soyabean in the diet on sex hormone concentrations in healthy
adult males. Br J Nutr, 2000, 84, 557-563.
104. ISHIMARU T., PAGES L., HORTON R.: Altered metabolism of androgens
in elderly men with benign prostatic hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab,
1977, 45, 695-701.
84. HAJI M., TANAKA S., NISHI Y., AL. E.: Sertoli cell function declines earlier than Leydig cell function in aging Japanese men. Maturitas, 1994, 18,
143-153.
105. JAIN P., RADEMAKER A.W., MCVARY K.T.: Testosterone supplementation for erectile dysfunction: results of a meta-analysis. J Urol, 2000, 164,
371-375.
85. HAMAILAINEN E., ADLERCREUTZ H., PUSKA P., PIETINEN P.: Diet
and serum sex hormones in healthy men. J Steroid Biochem, 1984, 20, 459464.
106. JOCKENHOVEL F., VOGEL E., REINHARDT W., REINWEIN D.:
Effects of various modes of androgen substitution therapy on erythropoiesis. Eur J Med Res, 1997, 2, 293-298.
86. HAMILTON J.B., BUNCH L.D., MESTLER G.E., IMAGAWA R.: Effect
of castration in men upon blood sedimentation rate, hematocrit and hemoglobin. J Clin Endocrinol Metab, 1964, 24, 506-511.
107. KAISER F.E., MORLEY J.E.: Gonadotropins, testosterone, and the aging
male. Neurobiol Aging, 1994, 15, 559-563.
87. HANDELSMAN D.J.: Testicular dysfunction in systemic disease. Endocrinol Metab Clin North Am, 1994, 23, 839-856.
108. KALER L.W., NEAVES W.B.: Attrition of the human Leydig cell population with advancing age. Anat Rec, 1978, 192, 513-518.
88. HARBITZ T.B.: Morphometric studies of the Leydig cells in elderly men
with special reference to the histology of the prostate. An analysis in an
autopsy series. Acta Pathol Microbiol Scand [A], 1973, 81, 301-314.
109. KAMISCHKE A., KEMPER D.E., CASTEL M.A., LUTHKE M., ROLF
C., BEHRE H.M., MAGNUSSEN H., NIESCHLAG E.: Testosterone
levels in men with chronic obstructive pulmonary disease with or without
glucocorticoid therapy. Eur Respir J, 1998, 11, 41-45.
89. HARKONEN K., HUHTANIEMI I., MAKINEN J., HUBLER D., IRJALA
K., KOSKENVUO M., OETTEL M., RAITAKARI O., SAAD F., POLLANEN P.: The polymorphic androgen receptor gene CAG repeat, pituitarytesticular function and andropausal symptoms in ageing men. Int J Androl,
2003, 26, 187-194.
110. KATZNELSON L., FINKELSTEIN J.S., SCHOENFELD D.A., ROSENTHAL D.I., ANDERSON E.J., KLIBANSKI A.: Increase in bone density
and lean body mass during testosterone administration in men with acquired hypogonadism. J Clin Endocrinol Metab, 1996, 81, 4358-4365.
111. KAUFMAN J.M., DESLYPERE J.P., GIRI M., VERMEULEN A.: Neuroendocrine regulation of pulsatile luteinizing hormone secretion in elderly
men. J Steroid Biochem Mol Biol, 1990, 37, 421-430.
90. HARMAN S.M., METTER E.J., TOBIN J.D., PEARSON J., BLACKMAN
M.R.: Longitudinal effects of aging on serum total and free testosterone
levels in healthy men. Baltimore Longitudinal Study of Aging. J Clin Endocrinol Metab, 2001, 86, 724-731.
112. KAUFMAN J.M., GIRI M., DESLYPERE J.P., THOMAS G., VERMEULEN A.: Influence of age on the responsiveness of the gonadotrophs to
luteinizing hormone-releasing hormone in males. J Clin Endocrinol Metab,
1991, 72, 1255-1260.
91. HARMAN S.M., TSITOURAS P.D.: Reproductives hormones in aging
men. I. Measurement of sex steroids, basal luteinizing hormone, and Leydig cell response to human chorionic gonadotropin. J Clin Endocrinol
Metab, 1980, 51, 35-40.
113. KAUFMAN J.M., T’SJOEN G., VERMEULEN A.: Androgens in male
senescence. In: Testosterone: Action, Deficiency, Substitution. Nieschlag
E., Behre H.M., eds., Cambridge, Cambridge University Press, 2004, 497541.
92. HARMAN S.M., TSITOURAS P.D., COSTA P.T., BLACKMAN M.R.:
Reproductive hormones in aging men. II. Basal pituitary gonadotropins ans
gonadotropin responses to luteinizing hormone-releasing hormone. J Clin
Endocrinol Metab, 1982, 54, 547-551.
114. KAUFMAN J.M., VERMEULEN A.: Declining gonadal function in elderly men. Baillieres Clin Endocrinol Metab, 1997, 11, 289-309.
93. HATANO T., OISHI Y., FURUTA A., IWAMURO S., TASHIRO K.: Incidence of bone fracture in patients receiving luteinizing-hormone releasing
hormone agonists for prostate cancer. BJU Int, 2000, 86, 449-452.
115. KEENAN D.M., VELDHUIS J.D.: Disruption of the hypothalamic luteinizing hormone pulsing mechanism in aging men. Am J Physiol Regul Integr
Comp Physiol, 2001, 281, R1917-1924.
94. HEALD A.H., IVISON F., ANDERSON S.G., CRUICKSHANK K.,
LAING I., GIBSON J.M.: Significant ethnic variation in total and free testosterone concentration. Clin Endocrinol (Oxf), 2003, 58, 262-266.
116. KEENAN D.M., VELDHUIS J.D.: Hypothesis testing of the aging male
gonadal axis via a biomathematical construct. Am J Physiol Regul Integr
672
85, 293-296.
Comp Physiol, 2001, 280, R1755-1771.
117. KEENAN D.M., VELDHUIS J.D., YANG R.: Joint recovery of pulsatile
and basal hormone secretion by stochastic nonlinear random-effects analysis. Am J Physiol, 1998, 275, R1939-1949.
137. LUBOSHITZKY R., SHEN-ORR Z., HERER P.: Middle-aged men secrete less testosterone at night than young healthy men. J Clin Endocrinol
Metab, 2003, 88, 3160-3166.
118. KELLEHER S., CONWAY A.J., HANDELSMAN D.J.: Blood testosterone threshold for androgen deficiency symptoms. J Clin Endocrinol Metab,
2004, 89, 3813-3817.
138. MACADAMS M.R., WHITE R.H., CHIPPS B.E.: Reduction of serum testosterone levels during chronic glucocorticoid therapy. Ann Intern Med,
1986, 104, 648-651.
119. KEY T.J., ROE L., THOROGOOD M., MOORE J.W., CLARK G.M.,
WANG D.Y.: Testosterone, sex hormone-binding globulin, calculated free
testosterone, and oestradiol in male vegans and omnivores. Br J Nutr, 1990,
64, 111-119.
139. MAHMOUD A.M., GOEMARE S., DE BACQUER D., COMHAIRE
F.H., KAUFMAN J.M.: Serum inhibin B levels in community-dwelling
elderly men. Clin Endocrinol (Oxf), 2000, 53, 141-147.
140. MARGOLESE H.C.: The male menopause and mood: testosterone decline
and depression in the aging male—is there a link? J Geriatr Psychiatry
Neurol, 2000, 13, 93-101.
120. KHAW K.T., BARRETT-CONNOR E.: Lower endogenous androgens predict central adiposity in men. Ann Epidemiol, 1992, 2, 675-682.
121. KHOSLA S., MELTON L.J., 3RD, ATKINSON E.J., O’FALLON W.M.,
KLEE G.G., RIGGS B.L.: Relationship of serum sex steroid levels and
bone turnover markers with bone mineral density in men and women: a key
role for bioavailable estrogen. J Clin Endocrinol Metab, 1998, 83, 22662274.
141. MARIN P., KROTKIEWSKI M., BJORNTORP P.: Androgen treatment of
middle-aged, obese men: effects on metabolism, muscle and adipose tissues. Eur J Med, 1992, 1, 329-336.
122. KOSAHI J.B., ABBASI A.A., RUDMAN D.: Serum insulin-like growth
factor-I and serum testosterone status of elderly men in an inpatient rehabilitation unit. Am J Med Sci, 1996, 311, 169-173.
143. MARRAMA P., MONTANINI V., CELANI M.F., AL. E.: Further studies
on basal immunoreactive luteinizing hormone (LH), serum testosterone
and pituitary responsiveness to luteinizing hormone releasing hormone
(LH-RH) in elderly men. Minerva Endocrinol, 1984, 9, 1-6.
142. MARRAMA P., CARANI C., BARAGHINI G.F., AL. E.: Circadian rythm
of testosterone and prolactin in the ageing. Maturitas, 1982, 4, 131-138.
123. KOSASIH J.B., ABBASI A.A., RUDMAN D.: Serum insulin-like growth
factor-I and serum testosterone status of elderly men in an inpatient rehabilitation unit. Am J Med Sci, 1996, 311, 169-173.
144. MATSUMOTO A.M.: Andropause: clinical implications of the decline in
serum testosterone levels with aging in men. J Gerontol A Biol Sci Med Sci,
2002, 57, M76-M99.
124. KRITHIVAS K., YURGALEVITCH S.M., MOHR B.A., WILCOX C.J.,
BATTER S.J., BROWN M., LONGCOPE C., MCKINLAY J.B., KANTOFF P.W.: Evidence that the CAG repeat in the androgen receptor gene is
associated with the age-related decline in serum androgen levels in men. J
Endocrinol, 1999, 162, 137-142.
145. MATSUMOTO A.M., BREMNER W.J.: Modulation of pulsatile gonadotropin secretion by testosterone in man. J Clin Endocrinol Metab, 1984, 58,
609-614.
146. MATZKIN H., BRAF Z., NAVA D.: Does age influence the bioactivity of
follicle-stimulating hormone in men? Age Ageing, 1991, 20, 199-205.
125. KROBOTH P.D., SALEK F.S., PITTENGER A.L., FABIAN T.J., FRYE
R.F.: DHEA and DHEA-S: a review. J Clin Pharmacol, 1999, 39, 327-348.
147. MAURAS N., HAYES V., WELCH S., AL. E.: Testosterone deficiency in
young men: marked alterations in whole body protein kinetics, strength,
and adiposity. J Clin Endocrinol Metab, 1998, 83, 1886-1892.
126. KWAN M., GREENLEAF W.J., MANN J., CRAPO L., DAVIDSON J.M.:
The nature of androgen action on male sexuality: a combined laboratoryself-report study on hypogonadal men. J Clin Endocrinol Metab, 1983, 57,
557-562.
148. MAZAT L., LAFONT S., BERR C., DEBUIRE B., TESSIER J.F., DARTIGUES J.F., BAULIEU E.E.: Prospective measurements of dehydroepiandrosterone sulfate in a cohort of elderly subjects: relationship to gender, subjective health, smoking habits, and 10-year mortality. Proc Natl
Acad Sci U S A, 2001, 98, 8145-8150.
127. LABRIE F., BELANGER A., CUSAN L., GOMEZ J.L., CANDAS B.:
Marked decline in serum concentrations of adrenal C19 sex steroid precursors and conjugated androgen metabolites during aging. J Clin Endocrinol
Metab, 1997, 82, 2396-2402.
149. MCCLURE R.D., OSES R., ERNEST M.L.: Hypogonadal impotence treated by transdermal testosterone. Urology, 1991, 37, 224-228.
128. LABRIE F., BELANGER A., SIMARD J., VAN L.-T., LABRIE C.: DHEA
and peripheral androgen and estrogen formation: intracinology. Ann N Y
Acad Sci, 1995, 774, 16-28.
150. MEDRAS M., JANKOWSKA E.A., ROGUCKA E.: Effects of long-term
testosterone substitutive therapy on bone mineral content in men with
hypergonadotrophic hypogonadism. Andrologia, 2001, 33, 47-52.
129. LAUGHLIN G.A., BARRETT-CONNOR E.: Sexual dimorphism in the
influence of advanced aging on adrenal hormone levels: the Rancho Bernardo Study. J Clin Endocrinol Metab, 2000, 85, 3561-3568.
151. MEIKLE A.W., BISHOP D., STRINGHAM J., WEST D.: Quantitating
genetic and nongenetic factors that determine plasma sex steroid variation
in normal twins. Metabolism, 1986, 35, 1090-1095.
130. LEIBENLUFT E., SCHMIDT P.J., TURNER E.H., DANACEAU M.A.,
ASHMAN S.B., WEHR T.A., RUBINOW D.R.: Effects of leuprolide-induced hypogonadism and testosterone replacement on sleep, melatonin, and
prolactin secretion in men. J Clin Endocrinol Metab, 1997, 82, 3203-3207.
152. MEIKLE A.W., STRINGHAM J.D., BISHOP D.T., WEST D.W.: Quantitating genetic and nongenetic factors influencing androgen production and
clearance rates in men. J Clin Endocrinol Metab, 1988, 67, 104-109.
131. LEIFKE E., GORENOI V., WICHERS C., VON ZUR MUHLEN A., VON
BUREN E., BRABANT G.: Age-related changes of serum sex hormones,
insulin-like growth factor-1 and sex-hormone binding globulin levels in
men: cross-sectional data from a healthy male cohort. Clin Endocrinol
(Oxf), 2000, 53, 689-695.
153. MEIKLE A.W., STRINGHAM J.D., WOORDWARD M., MCMURRY M.:
Effects of a fat-containing meal on sex hormones in men. Metabolism,
1990, 39, 943-946.
154. MIKUMA N., KUMAMOTO Y., MARUTA H., NITTA T.: Role of the
hypothalamic opioidergic system in the control of gonadotropin secretion
in elderly men. Andrologia, 1994, 26, 39-45.
132. LEIFKE E., KORNER H.C., LINK T.M., BEHRE H.M., PETERS P.E.,
NIESCHLAG E.: Effects of testosterone replacement therapy on cortical
and trabecular bone mineral density, vertebral body area and paraspinal
muscle area in hypogonadal men. Eur J Endocrinol, 1998, 138, 51-58.
155. MONTANINI V., SIMONI M., CHIOSSI G., AL. E.: Age-related changes
in plasma dehydroepiandrosterone sulphate, cortisol, testosterone and free
testosterone circadian rythms in adult men. Horm Res, 1988, 29, 1-6.
133. LEJEUNE H.: Déficit androgénique lié à l’âge. Andrologie, 2001, 11, 231239.
156. MORALES A., HEATON J.P., CARSON C.C., 3RD: Andropause: a misnomer for a true clinical entity. J Urol, 2000, 163, 705-712.
134. LIU C.H., LAUGHLIN G.A., FISCHER U.G., YEN S.S.: Marked attenuation of ultradian and circadian rhythms of dehydroepiandrosterone in postmenopausal women: evidence for a reduced 17,20-desmolase enzymatic
activity. J Clin Endocrinol Metab, 1990, 71, 900-906.
157. MORALES A., JOHNSTON B., HEATON J.P., LUNDIE M.: Testosterone
supplementation for hypogonadal impotence: assessment of biochemical
measures and therapeutic outcomes. J Urol, 1997, 157, 849-854.
158. MORIMOTO I., EDMISTON A., HAWKS D., HORTON R.: Studies on
the origin of androstanediol and androstanediol glucuronide in young and
elderly men. J Clin Endocrinol Metab, 1981, 52, 772-778.
135. LONGCOPE C.: The effect of human chorionic gonadotropin on plasma
steroid levels in young and old men. Steroids, 1973, 21, 583-592.
136. LONGCOPE C., FELDMAN H.A., MCKINLAY J.B., ARAUJO A.B.:
Diet and sex hormone-binding globulin. J Clin Endocrinol Metab, 2000,
159. MORLEY J.E., KAISER F., RAUM W.J., PERRY H.M., 3RD, FLOOD
673
Clin Endocrinol Metab, 2001, 86, 4913-4919.
J.F., JENSEN J., SILVER A.J., ROBERTS E.: Potentially predictive and
manipulable blood serum correlates of aging in the healthy human male:
progressive decreases in bioavailable testosterone, dehydroepiandrosterone
sulfate, and the ratio of insulin-like growth factor 1 to growth hormone.
Proc Natl Acad Sci U S A, 1997, 94, 7537-7542.
180. ORENTREICH N., BRIND J.L., VOGELMAN J.H., ANDRES R., BALDWIN H.: Long-term longitudinal measurements of plasma dehydroepiandrosterone sulfate in normal men. J Clin Endocrinol Metab, 1992, 75,
1002-1004.
160. MORLEY J.E., KAISER F.E., PERRY H.M., 3RD, PATRICK P., MORLEY P.M., STAUBER P.M., VELLAS B., BAUMGARTNER R.N.,
GARRY P.J.: Longitudinal changes in testosterone, luteinizing hormone
and follicle-stimulating hormone in healthy older men. Metabolism, 1997,
46, 410-413.
181. ORREGO J.J., DIMARAKI E., SYMONS K., BARKAN A.L.: Physiological testosterone replenishment in healthy elderly men does not normalize
pituitary growth hormone output: evidence against the connection between
senile hypogonadism and somatopause. J Clin Endocrinol Metab, 2004, 89,
3255-3260.
161. MULLIGAN T., IRANMANESH A., GHEORGHIU S., GODSCHALK
M., VELDHUIS J.D.: Amplified nocturnal luteinizing hormone (LH)
secretory burst frequency with selective attenuation of pulsatile (but not
basal) testosterone secretion in healthy aged men: possible Leydig cell
desensitization to endogenous LH signaling—a clinical research center
study. J Clin Endocrinol Metab, 1995, 80, 3025-3031.
182. PARKER C.R., JR., MIXON R.L., BRISSIE R.M., GRIZZLE W.E.: Aging
alters zonation in the adrenal cortex of men. J Clin Endocrinol Metab,
1997, 82, 3898-3901.
183. PARKER C.R., JR., SLAYDEN S.M., AZZIZ R., CRABBE S.L., HINES
G.A., BOOTS L.R., BAE S.: Effects of aging on adrenal function in the
human: responsiveness and sensitivity of adrenal androgens and cortisol to
adrenocorticotropin in premenopausal and postmenopausal women. J Clin
Endocrinol Metab, 2000, 85, 48-54.
162. MULLIGAN T., IRANMANESH A., JOHNSON M.L., STRAUME M.,
VELDHUIS J.D.: Aging alters feed-forward and feedback linkages between LH and testosterone in healthy men. Am J Physiol, 1997, 273, R14071413.
184. PARKER L.N., LEVIN E.R., LIFRAK E.T.: Evidence for adrenocortical
adaptation to severe illness. J Clin Endocrinol Metab, 1985, 60, 947-952.
163. MULLIGAN T., IRANMANESH A., KERZNER R., DEMERS L.M.,
VELDHUIS J.D.: Two-week pulsatile gonadotropin releasing hormone
infusion unmasks dual (hypothalamic and Leydig cell) defects in the healthy aging male gonadotropic axis. Eur J Endocrinol, 1999, 141, 257-266.
185. PINCUS S.M.: Approximate entropy as a measure of system complexity.
Proc Natl Acad Sci U S A, 1991, 88, 2297-2301.
186. PINCUS S.M., HARTMAN M.L., ROELFSEMA F., THORNER M.O.,
VELDHUIS J.D.: Hormone pulsatility discrimination via coarse and short
time sampling. Am J Physiol, 1999, 277, E948-957.
164. MULLIGAN T., IRANMANESH A., VELDHUIS J.D.: Pulsatile iv infusion of recombinant human LH in leuprolide-suppressed men unmasks
impoverished Leydig-cell secretory responsiveness to midphysiological
LH drive in the aging male. J Clin Endocrinol Metab, 2001, 86, 5547-5553.
187. PINCUS S.M., MULLIGAN T., IRANMANESH A., GHEORGHIU S.,
GODSHALK M., VELDHUIS J.D.: Older males secrete luteinizing hormone and testosterone more irregularly, and jointly more asynchronously,
than younger males. Proc Natl Acad Sci U S A, 1996, 93, 14100-14105.
165. MURONO E.P., NANKIN H.R., LIN T., OSTERMAN J.: The aging Leydig cell. V. Diurnal rythms in aged men. Acta Endocrinol (Copenh), 1982,
99, 619-623.
188. PINCUS S.M., VELDHUIS J.D., MULLIGAN T., IRANMANESH A.,
EVANS W.S.: Effects of age on the irregularity of LH and FSH serum
concentrations in women and men. Am J Physiol, 1997, 273, E989-995.
166. MURONO E.P., NANKIN H.R., LIN T., OSTERMAN J.: The aging Leydig cell. VI. Response of testosterone precursors to gonadotrophin in men.
Acta Endocrinol (Copenh), 1982, 100, 455-461.
189. PIRKE K.M., DOERR P.: Age related changes in free plasma testosterone,
dihydrotestosterone and oestradiol. Acta Endocrinol (Copenh), 1975, 80.
167. NAGATA C., INABA S., KAWAKAMI N., KAZIKOE T., SHIMIZU H.:
Inverse association of soy product intake with serum androgen and estrogen concentrations in Japanese men. Nutr Cancer, 2000, 36, 14-18.
190. PIRKE K.M., SINTERMANN R., VOGT H.J.: Testosterone and testosterone precursors in the spermatic vein and in the testicular tissue of old men.
Reduced oxygen supply may explain the relative increase of testicular progesterone and 17-alpha-hydroxyprogesterone content and production in old
age. Gerontology, 1980, 26, 221-230.
168. NAHOUL K., ROGER M.: Age-related decline of plasma bioavailable testosterone in adult men. J Steroid Biochem Mol Biol, 1990, 35, 293-299.
169. NANKIN H.R., CALKINS J.H.: Decreased bioavailable testosterone in
aging normal and impotent men. J Clin Endocrinol Metab, 1986, 63, 14181420.
191. PLYMATE S.R., MATEJ L.A., JONES R.E., FRIEDL K.E.: Inhibition of
sex hormone-binding globulin production in the human hepatoma (Hep
G2) cell line by insulin and prolactin. J Clin Endocrinol Metab, 1988, 67,
460-464.
170. NANKIN H.R., LIN T., MURONO E.P., OSTERMAN J.: The aging Leydig cell. III. Gonadotropin stimulation in man. J Androl, 1981, 2, 181-189.
192. PLYMATE S.R., TENOVER J.S., BREMNER W.J.: Circadian variation in
testosterone, sex hormone-binding globulin, and calculated non-sex hormone-binding globulin bound testosterone in healthy young and elderly
men. J Androl, 1989, 10, 366-371.
171. NANKIN H.R., LIN T., OSTERMAN J.: Chronic testosterone cypionate
therapy in men with secondary impotence. Fertil Steril, 1986, 46, 300-307.
172. NANKIN H.R., MURONO E.P., LIN T., OSTERMAN J.: Morning and
evening human Leydig cell responses to hCG. Acta Endocrinol (Copenh),
1980, 95, 560-565.
193. PURIFOY F.E., KOOPMANS L.H., MAYES D.M.: Age differences in
serum androgens levels in normal adult males. Hum Biol, 1981, 53, 499511.
173. NEAVES W.B., JOHNSON L., PORTER J.C., PARKER C.R.J., PETTY
C.S.: Leydig cell numbers, daily sperm production, and serum gonadotropin levels in aging men. J Clin Endocrinol Metab, 1984, 59, 756-763.
194. RAJFER J., NAMKUNG P., PETRA P.: Identification, partial characterization and age-related changes of a cytoplasmic androgen receptor in the rat
penis. J Steroid Biochem, 1980, 13, 1489-1492.
174. NIERMAN D.M., MECHANICK J.I.: Hypotestosteronemia in chronically
critically ill men. Crit Care Med, 1999, 27, 2418-2421.
195. RAVAGLIA G., FORTI P., MAIOLI F., BOSCHI F., BERNARDI M.,
PRATELLI L., PIZZOFERRATO A., GASBARRINI G.: The relationship
of dehydroepiandrosterone sulfate (DHEAS) to endocrine-metabolic parameters and functional status in the oldest-old. Results from an Italian study
on healthy free-living over-ninety-year-olds. J Clin Endocrinol Metab,
1996, 81, 1173-1178.
175. NIESCHLAG E., KLEY H.K., WIEGELMANN W., SOLBACH H.G.,
KRUSKEMPER H.L.: Lebensalter und endokrine funktion der testes des
erwachsenen mannes [Age et fonction endocrine du testicule de l’homme
adulte]. Dtsch Med Wochenschr, 1973, 98, 1281-1284.
176. NIESCHLAG E., LAMMERS U., FREISCHEM C.W., LANGER K.,
WICKINGS E.J.: Reproductive functions in young fathers and grandfathers. J Clin Endocrinol Metab, 1982, 55, 676-681.
196. RAVAGLIA G., FORTI P., MAIOLI F., SACCHETTI L., NATIVIO V.,
SCALI C.R., MARIANI E., ZANARDI V., STEFANINI A., MACINI P.L.:
Dehydroepiandrosterone-sulfate serum levels and common age-related diseases: results from a cross-sectional Italian study of a general elderly population. Exp Gerontol, 2002, 37, 701-712.
177. NIPPOLDT T.B., NAIR K.S.: Is there a case for DHEA replacement?
Baillieres Clin Endocrinol Metab, 1998, 12, 507-520.
178. O’CARROLL R., SHAPIRO C., BANCROFT J.: Androgens, behaviour
and nocturnal erection in hypogonadal men: the effects of varying the
replacement dose. Clin Endocrinol (Oxf), 1985, 23, 527-538.
197. REED M.J., CHENG R.W., SIMMONDS M., RICHMOND W., JAMES
V.H.: Dietary lipids: an additional regulator of plasma levels of sex hormone binding globulin. J Clin Endocrinol Metab, 1987, 64, 1083-1085.
179. OLTMANNS K., FRUEHWALD-SCHULTES B., KERN W., AL. E.:
Hypoglycemia, not insulin, acutely decreases LH and T secretion in men. J
198. REICHLIN S.: Somatostatin. N Engl J Med, 1983, 309, 1495-1501.
674
199. ROLF C., BEHRE H.M., NIESCHLAG E.: Reproductive parameters of
older compared to younger men of infertile couples. Int J Androl, 1996, 19,
135-142.
219. SPARROW D., BOSSE R., ROWE J.W.: The influence of age, alcohol
consumption, and body build on gonadal function in men. J Clin Endocrinol Metab, 1980, 51, 508-512.
200. ROSANO G.M., LEONARDO F., PAGNOTTA P., PELLICCIA F., PANINA G., CERQUETANI E., DELLA MONICA P.L., BONFIGLI B.,
VOLPE M., CHIERCHIA S.L.: Acute anti-ischemic effect of testosterone
in men with coronary artery disease. Circulation, 1999, 99, 1666-1670.
220. SPRATT D.I., COX P., ORAV J., MOLONEY J., BIGOS T.: Reproductive
axis suppression in acute illness is related to disease severity. J Clin Endocrinol Metab, 1993, 76, 1548-1554.
221. STEARNS E.L., MCDONNELL J.A., KAUFMAN B.J., AL. E.: Declining
testicular function with age. Hormonal and clinical correlates. Am J Med,
1974, 57, 761-766.
201. ROSEN T., EDEN S., LARSON G., WILHELMSEN L., BENGTSSON
B.A.: Cardiovascular risk factors in adult patients with growth hormone
deficiency. Acta Endocrinol (Copenh), 1993, 129, 195-200.
222. STEPAN J.J., LACHMAN M., ZVERINA J., PACOVSKY V., BAYLINK
D.J.: Castrated men exhibit bone loss: effect of calcitonin treatment on biochemical indices of bone remodeling. J Clin Endocrinol Metab, 1989, 69,
523-527.
202. RUBENS R., DHONT M., VERMEULEN A.: Further studies on Leydig
cell function in old age. J Clin Endocrinol Metab, 1974, 39, 40-45.
203. RUDMAN D.: Growth hormone, body composition, and aging. J Am
Geriatr Soc, 1985, 33, 800-807.
223. STOCH S.A., PARKER R.A., CHEN L., AL. E.: Bone loss in men with
prostate cancer treated with gonadotropin-releasing hormone agonists. J
Clin Endocrinol Metab, 2001, 86, 2787-2791.
204. RUDMAN D., MATTSON D.E., NAGRAJ H.S., FELLER A.G., JACKSON D.L., RUDMAN I.W.: Plasma testosterone in nursing home men. J
Clin Epidemiol, 1988, 41, 231-236.
224. SUORANTA H.: Changes in the small blood vessels of the adult human
testis in relation to age and to some pathological conditions. Virchows Arch
A Pathol Pathol Anat, 1971, 352, 165-181.
205. RUDMAN D., NAGRAJ H.S., MATTSON D.E., ERVE P.R., RUDMAN
I.W.: Hyposomatomedinemia in the nursing home patient. J Am Geriatr
Soc, 1986, 34, 427-430.
206. SALMIMIES P., KOCKOTT G., PIRKE K.M., VOGT H.J., SCHILL W.B.:
Effects of testosterone replacement on sexual behavior in hypogonadal
men. Arch Sex Behav, 1982, 11, 345-353.
225. TAKAHASHI J., HIGASHI Y., LANASA J.A., AL. E.: Studies of the
human testis. XVIII. Simultaneous measurement of nine intratesticular steroids: evidence for reduced mitochondrial function in testis of elderly men.
J Clin Endocrinol Metab, 1983, 56, 1178-1187.
207. SANTEN R.J., BARDIN C.W.: Episodic luteinizing hormone secretion in
man. Pulse analysis, clinical interpretation, physiologic mechanisms. J Clin
Invest, 1973, 52, 2617-2628.
226. TENOVER J.L.: Androgens in older men. In: Contemporary Endocrinology: Androgens in Health and Disease. Bagatell C.J., Bremner W.J., eds.,
Totowa, NJ, Humana Press Inc., 2003, 347-364.
208. SASANO N., ICHIJO S.: Vascular patterns of the human testis with special
reference to its senile changes. Tohoku J Exp Med, 1969, 99, 269-280.
227. TENOVER J.L.: Effects of androgen supplementation in the aging male.
In: Androgens and the Aging Male. Oddens B., Vermeulen A., eds., Pearl
River, NY, Parthenon Publishing Group, 1996, 191-204.
209. SCHATZL G., MADERSBACHER S., TEMML C., KRENN-SCHINKEL
K., NADER A., SREGI G., LAPIN A., HERMANN M., BERGER P.,
MARBERGER M.: Serum androgen levels in men: impact of health status
and age. Urology, 2003, 61, 629-633.
228. TENOVER J.S., BREMNER W.J.: The effects of normal aging on the
response of the pituitary-gonadal axis to chronic chlomiphene adminsitration in men. J Androl, 1991, 12, 258-263.
210. SCHIAVI R.C., WHITE D., MANDELI J., SCHREINER-ENGEL P.: Hormones and nocturnal penile tumescence in healthy aging men. Arch Sex
Behav, 1993, 22, 207-215.
229. TENOVER J.S., MATSUMOTO A.M., CLIFTON D.K., BREMNER W.J.:
Age-related alterations in the circadian rythms of pulsatile luteinizing hormone and testosterone secretion in healthy men. J Gerontol Med Sci, 1988,
43, M163-169.
211. SEIDMAN S.N., RABKIN J.G.: Testosterone replacement therapy for
hypogonadal men with SSRI-refractory depression. J Affect Disord, 1998,
48, 157-161.
230. TENOVER J.S., MATSUMOTO A.M., PLYMATE S.R., BREMNER W.J.:
The effects of aging in normal men on bioavailable testosterone and luteinizing hormone secretion: response to clomiphene citrate. J Clin Endocrinol Metab, 1987, 65, 1118-1126.
212. SEIDMAN S.N., SPATZ E., RIZZO C., ROOSE S.P.: Testosterone replacement therapy for hypogonadal men with major depressive disorder: a
randomized, placebo-controlled clinical trial. J Clin Psychiatry, 2001, 62,
406-412.
231. TRIPATHY D., SHAH P., LAKSHMY R., REDDY K.S.: Effect of testosterone replacement on whole body glucose utilisation and other cardiovascular risk factors in males with idiopathic hypogonadotrophic hypogonadism. Horm Metab Res, 1998, 30, 642-645.
213. SIMON D., CHARLES M.A., NAHOUL K., ORSSAUD G., KREMSKI J.,
HULLY V., JOUBERT E., PAPOZ L., ESCHWEGE E.: Association between plasma total testosterone and cardiovascular risk factors in healthy
adult men: The Telecom Study. J Clin Endocrinol Metab, 1997, 82, 682685.
232. TRIVEDI D.P., KHAW K.T.: Dehydroepiandrosterone sulfate and mortality in elderly men and women. J Clin Endocrinol Metab, 2001, 86, 41714177.
214. SIMON D., PREZIOSI P., BARRETT-CONNOR E., ROGER M., SAINTPAUL M., NAHOUL K., PAPOZ L.: The influence of aging on plasma sex
hormones in men: The Telecom Study. Am J Epidemiol, 1992, 135, 783791.
233. TSITOURAS P.D., BULAT T.: The aging male reproductive system. Endocrinol Metab Clin North Am, 1995, 24, 297-315.
234. TURNER E.H., WASS J.A.: Gonadal function in men with chronic illness.
Clin Endocrinol (Oxf), 1997, 47, 379-403.
215. SNYDER P.J.: Effects of age on testicular function and consequences of
testosterone treatment. J Clin Endocrinol Metab, 2001, 86, 2369-2372.
235. URBAN R.J., DAVIS M.R., ROGOL A.D., JOHNSON M.L., VELDHUIS
J.D.: Acute androgen receptor blockade increases luteinizing hormone
secretory activity in men. J Clin Endocrinol Metab, 1988, 67, 1149-1155.
216. SNYDER P.J., PEACHEY H., BERLIN J.A., HANNOUSH P., HADDAD
G., DLEWATI A., SANTANNA J., LOH L., LENROW D.A., HOLMES
J.H., KAPOOR S.C., ATKINSON L.E., STROM B.L.: Effects of testosterone replacement in hypogonadal men. J Clin Endocrinol Metab, 2000, 85,
2670-2677.
236. URBAN R.J., VELDHUIS J., BLIZZARD R.M., DUFAU M.L.: Attenuated release of biologically active luteinizing hormone in healthy aging men.
J Clin Invest, 1988, 81, 1020-1029.
217. SNYDER P.J., PEACHEY H., HANNOUSH P., BERLIN J.A., LOH L.,
HOLMES J.H., DLEWATI A., STALEY J., SANTANNA J., KAPOOR
S.C., ATTIE M.F., HADDAD J.G., JR., STROM B.L.: Effect of testosterone treatment on bone mineral density in men over 65 years of age. J Clin
Endocrinol Metab, 1999, 84, 1966-1972.
237. VAN CAUTER E., LEPROULT R., PLAT L.: Age-related changes in slow
wave sleep and REM sleep and relationship with growth hormone and cortisol levels in healthy men. Jama, 2000, 284, 861-868.
218. SNYDER P.J., PEACHEY H., HANNOUSH P., BERLIN J.A., LOH L.,
LENROW D.A., HOLMES J.H., DLEWATI A., SANTANNA J., ROSEN
C.J., STROM B.L.: Effect of testosterone treatment on body composition
and muscle strength in men over 65 years of age. J Clin Endocrinol Metab,
1999, 84, 2647-2653.
239. VAN DEN BELD A.W., DE JONG F.H., GROBBEE D.E., POLS H.A.,
LAMBERTS S.W.: Measures of bioavailable serum testosterone and estradiol and their relationships with muscle strength, bone density, and body
composition in elderly men. J Clin Endocrinol Metab, 2000, 85, 32763282.
238. VAN CAUTER E., PLAT L., COPINSCHI G.: Interrelations between sleep
and the somatotropic axis. Sleep, 1998, 21, 553-566.
675
240. VAN POTTELBERGH I., LUMBROSO R., GOEMARE S., SULTAN C.,
KAUFMAN J.M.: Lack of influence of the androgen receptor gene CAG
repeat polymorphism on sex steroid status and bone metabolism in elderly men. Clin Endocrinol (Oxf), 2001, 55, 659-666.
260. VERMEULEN A., KAUFMAN J.M., DESLYPERE J.P., THOMAS G.:
Attenuated luteinizing hormone (LH) pulse amplitude but normal LH pulse
frequency, and its relation to plasma androgens in hypogonadism of obese
men. J Clin Endocrinol Metab, 1993, 76, 1140-1146.
241. VELDHUIS J., IRANMANESH A., DEMERS L.M., MULLIGAN T.:
Joint basal and pulsatile hypersecretory mechanisms drive the monotropic
follicle-stimulating hormone (FSH) elevation in healthy older men: concurrent preservation of the orderliness of the FSH release process: a general
clinical research center study. J Clin Endocrinol Metab, 1999, 84, 35063514.
261. VERMEULEN A., KAUFMAN J.M., GIAGULLI V.A.: Influence of some
biological indexes on sex hormone-binding globulin and androgen levels in
aging or obese males. J Clin Endocrinol Metab, 1996, 81, 1821-1826.
242. VELDHUIS J., IRANMANESH A., KEENAN D.: An ensemble perspective of aging-related hypoandrogenemia in men. In: Male Hypogonadism:
Basic, Clinical, and Therapeutic Principles. Winters S.J., ed. Totowa, NJ,
Humana Press Inc., 2004, 263-286.
263. WANG C., ALEXANDER G., BERMAN N., SALEHIAN B., DAVIDSON
T., MCDONALD V., STEINER B., HULL L., CALLEGARI C., SWERDLOFF R.S.: Testosterone replacement therapy improves mood in hypogonadal men—a clinical research center study. J Clin Endocrinol Metab,
1996, 81, 3578-3583.
262. VERMEULEN A., RUBENS R., VERDONCK L.: Testosterone secretion
and metabolism in male senescence. J Clin Endocrinol Metab, 1972, 34,
730-735.
243. VELDHUIS J., IRANMANESH A., MULLIGAN T., PINCUS S.M.: Disruption of the young-adult synchrony between luteinizing hormone release
and oscillations in follicle-stimulating hormone, prolactin, and nocturnal
penile tumescence (NPT) in healthy older men. J Clin Endocrinol Metab,
1999, 84, 3498-3505.
264. WANG C., EYRE D.R., CLARK R., KLEINBERG D., NEWMAN C.,
IRANMANESH A., VELDHUIS J., DUDLEY R.E., BERMAN N.,
DAVIDSON T., BARSTOW T.J., SINOW R., ALEXANDER G., SWERDLOFF R.S.: Sublingual testosterone replacement improves muscle mass
and strength, decreases bone resorption, and increases bone formation markers in hypogonadal men—a clinical research center study. J Clin Endocrinol Metab, 1996, 81, 3654-3662.
244. VELDHUIS J., URBAN R.J., LIZZARALDE G., JOHNSON M.L., IRANMANESH A.: Attenuation of luteinizing hormone secretory burst amplitude as a proximate basis for the hypoandrogenism of healthy aging men. J
Clin Endocrinol Metab, 1992, 75, 707-713.
265. WANG C., SWEDLOFF R.S., IRANMANESH A., DOBS A., SNYDER
P.J., CUNNINGHAM G., MATSUMOTO A.M., WEBER T., BERMAN
N.: Transdermal testosterone gel improves sexual function, mood, muscle
strength, and body composition parameters in hypogonadal men. Testosterone Gel Study Group. J Clin Endocrinol Metab, 2000, 85, 2839-2853.
245. VELDHUIS J., ZWART A., MULLIGAN T., IRANMANESH A.: Muting
of androgen negative feedback unveils impoverished gonadotropin-releasing hormone/luteinizing hormone secretory reactivity in healthy older
men. J Clin Endocrinol Metab, 2001, 86, 529-535.
266. WANG C., SWERDLOFF R.S., IRANMANESH A., DOBS A., SNYDER
P.J., CUNNINGHAM G., MATSUMOTO A.M., WEBER T., BERMAN
N.: Effects of transdermal testosterone gel on bone turnover markers and
bone mineral density in hypogonadal men. Clin Endocrinol (Oxf), 2001,
54, 739-750.
246. VELDHUIS J.D.: Recent insights into neuroendocrine mechanisms of
aging of the human male hypothalamic-pituitary-gonadal axis. J Androl,
1999, 20, 1-17.
247. VELDHUIS J.D., FRAIOLI F., ROGOL A.D., DUFAU M.L.: Metabolic
clearance of biologically active luteinizing hormone in man. J Clin Invest,
1986, 77, 1122-1128.
267. WARNOCK J.K., BUNDREN J.C., MORRIS D.W.: Depressive symptoms
associated with gonadotropin-releasing hormone agonists. Depress Anxiety, 1998, 7, 171-177.
248. VELDHUIS J.D., IRANMANESH A., GODSCHALK M., MULLIGAN
T.: Older men manifest multifold synchrony disruption of reproductive
neurohormone outflow. J Clin Endocrinol Metab, 2000, 85, 1477-1486.
249. VELDHUIS J.D., JOHNSON M.L., DUFAU M.L.: Physiological attributes of endogenous bioactive luteinizing hormone secretory bursts in man.
Am J Physiol, 1989, 256, E199-207.
268. WINTERS S.J., ATKINSON L.: Serum LH concentrations in hypogonadal
men during transdermal testosterone replacement through scrotal skin: further evidence that ageing enhances testosterone negative feedback. The
Testoderm Study Group. Clin Endocrinol (Oxf), 1997, 47, 317-322.
250. VELDHUIS J.D., JOHNSON M.L., VELDHUIS O.L., STRAUME M.,
PINCUS S.M.: Impact of pulsatility on the ensemble orderliness (approximate entropy) of neurohormone secretion. Am J Physiol Regul Integr
Comp Physiol, 2001, 281, R1975-1985.
269. WINTERS S.J., BRUFSKY A., WEISSFELD J., TRUMP D.L., DYKY
M.A., HADEED V.: Testosterone, sex hormone-binding globulin, and body
composition in young adult African American and Caucasian men. Metabolism, 2001, 50, 1242-1247.
251. VELDHUIS J.D., ROGOL A.D., SAMOJLIK E., ERTEL N.H.: Role of
endogenous opiates in the expression of negative feedback actions of
androgen and estrogen on pulsatile properties of luteinizing hormone secretion in man. J Clin Invest, 1984, 74, 47-55.
270. WINTERS S.J., SHERINS R.J., TROEN P.: The gonadotropin-suppressive
activity of androgen is increased in elderly men. Metabolism, 1984, 33,
1052-1059.
271. WINTERS S.J., TROEN P.: Episodic luteinizing hormone (LH) secretion
and the response of LH and follicle-stimulating hormone to LH-releasing
hormone in aged men: evidence for coexistent primary testicular insufficiency and an impairment in gonadotropin secretion. J Clin Endocrinol
Metab, 1982, 55, 560-565.
252. VELDHUIS J.D., ZWART A.D., IRANMANESH A.: Neuroendocrine
mechanisms by which selective Leydig cell castration unleashes increased
pulsatile LH release. Am J Physiol, 1997, 272, R464-474.
253. VERMEULEN A.: Androgen replacement therapy in the aging male - a critical evaluation. J Clin Endocrinol Metab, 2001, 86, 2380-2390.
272. WINTERS S.J., TROEN P.: A reexamination of pulsatile luteinizing hormone secretion in primary testicular failure. J Clin Endocrinol Metab,
1983, 57, 432-435.
254. VERMEULEN A.: Clinical review 24: Androgens in the aging male. J Clin
Endocrinol Metab, 1991, 73, 221-224.
273. WOOLF P.D., HAMILL R.W., MCDONALD J.V., LEE L.A., KELLY M.:
Transient hypogonadotropic hypogonadism caused by critical illness. J
Clin Endocrinol Metab, 1985, 60, 444-450.
255. VERMEULEN A.: Declining androgens with age: an overview. In: Androgens and the aging male. Oddens B., Vermeulen A., eds., New York, Parthenon Publishing Group, 1996, 3-14.
274. WOOLF P.D., HAMMILL R.W., MCDONALD J.V., LEE L.A., KELLY
M.: Transient hypogonadotrophic hypogonadism after head trauma: effects
on steroid precursors and correlation with sympathetic nervous system activity. Clin Endocrinol (Oxf), 1986, 25, 265-274.
256. VERMEULEN A., DESLYPERE J.P.: Intratesticular unconjugated steroids
in elderly men. J Steroid Biochem, 1986, 24, 1079-1083.
257. VERMEULEN A., DESLYPERE J.P., DE MEIRLEIR K.: A new look to
the andropause: altered function of the gonadotrophs. J Steroid Biochem,
1989, 32, 163-165.
275. WU F.C., BANCROFT J., DAVIDSON D.W., NICOL K.: The behavioural
effects of testosterone undecanoate in adult men with Klinefelter’s syndrome: a controlled study. Clin Endocrinol (Oxf), 1982, 16, 489-497.
258. VERMEULEN A., DESLYPERE J.P., KAUFMAN J.M.: Influence of antiopioids on luteinizing hormone pulsatility in aging men. J Clin Endocrinol
Metab, 1989, 68, 68-72.
276. ZITZMANN M., BRUNE M., KORNMANN B., GROMOLL J., JUNKER
B., NIESCHLAG E.: The CAG repeat polymorphism in the androgen
receptor affects bone density and bone metabolism in healthy males. Clin
Endocrinol (Oxf), 2001, 22, 649-657.
259. VERMEULEN A., KAUFMAN J.M.: Diagnosis of hypogonadism in the
aging male. Aging Male, 2002, 5, 170-176.
676
277. ZITZMANN M., BRUNE M., KORNMANN B., GROMOLL J., VON
ECKARDSTEIN S., VON ECKARDSTEIN A., NIESCHLAG E.: The
CAG repeat polymorphism in the AR gene affects high density lipoprotein
cholesterol and arterial vasoreactivity. J Clin Endocrinol Metab, 2001, 86,
4867-4873.
278. ZMUDA J.M., CAULEY J.A., KRISKA A., GLYNN N.W., GUTAI J.P.,
L.H. K.: Longitudinal relation between endogenous testosterone and cardiovascular disease risk factors in middle-aged men. A 13-year follow-up
of former Multiple Risk Factor Intervention Trial participants. J Epidemiol,
1997, 146, 609-617.
279. ZUMOFF B., ROSENFELD R.S., STRAIN G.W., LEVIN J., FUKUSHIMA D.K.: Sex differences in the twenty-four hour mean plasma concentrations of dehydroisoandrosterone (DHA) and dehydroisoandrosterone sulfate (DHAS) and the DHA to DHAS ratio in normal adults. J Clin Endocrinol Metab, 1980, 51, 330-333.
280. ZUMOFF B., STRAIN G.W., J. K., AL. E.: Age variation of the 24-hour
mean plasma concentrations of androgens, estrogens, and gonadotropins in
normal adult men. J Clin Endocrinol Metab, 1982, 54, 534-538.
281. ZWART A.D., IRANMANESH A., VELDHUIS J.D.: Disparate serum free
testosterone concentrations and degrees of hypothalamo-pituitary-luteinizing hormone suppression are achieved by continuous versus pulsatile
intravenous androgen replacement in men: a clinical experimental model of
ketoconazole-induced reversible hypoandrogenemia with controlled testosterone add-back. J Clin Endocrinol Metab, 1997, 82, 2062-2069.
282. ZWART A.D., URBAN R.J., ODELL W.D., VELDHUIS J.D.: Contrasts in
the gonadotropin-releasing hormone dose-response relationships for luteinizing hormone, follicle-stimulating hormone and alpha-subunit release in
young versus older men: appraisal with high-specificity immunoradiometric assay and deconvolution analysis. Eur J Endocrinol, 1996, 135, 399406.
677
678
◆ Physiologie des Androgènes :
Progrès en Urologie (2004), 14, 679-683
de l’Homme Adulte à l’Homme Vieillissant
Interactions médicamenteuses avec l’équilibre androgénique
de l'homme adulte
L. SIBERT1, J-M. KUHN2 , D. ROSSI, J. TOSTAIN
1 Service d’Urologie, CHU de Rouen,
2 Service d’Endocrinologie et Maladies métaboliques, CHU de Rouen
La plupart des gens vous nuisent sans avoir la moindre intention de le faire.
Montesquieu (De l’esprit des lois)
I. INTRODUCTION
b) Les analogues de la GnRH
Les agonistes de la GnRH (Triptoréline, Leuproréline, Buséréline, Goséréline, Nafaréline) sont surtout utilisés chez l’homme
adulte dans le cadre du traitement palliatif du cancer de la prostate. Le but recherché est l’obtention d’une castration chimique
réversible grâce à leur effet de désensibilisation de l’hypophyse
à l’action de la GnRH endogène. Cette inhibition de la sécrétion
de GnRH est précédée d’une phase de stimulation avec augmentation transitoire de la testostéronémie. Cette phase de
”flare-up” rend compte de l’activité androgénique indirecte qui
peut transitoirement être responsable d’effets indésirables avec
aggravation des symptômes.
De nombreux médicaments sont capables d’exercer une activité
androgénique ou anti-androgénique et donc d’interférer avec le
fonctionnement de l’axe hypothalamo-hypophyso-testiculaire.
Ces interférences peuvent être utilisées à des fins thérapeutiques, mais elles peuvent aussi modifier la valeur des paramètres biologiques d’évaluation de l’équilibre androgénique ou
constituer parfois des effets indésirables de traitements prescrits
dans un autre but.
Les médicaments à activité androgénique ou anti-androgénique
peuvent intervenir à différentes étapes de la synthèse, du
transport, de l’activité périphérique ou de la régulation de l’équilibre androgénique. Ils peuvent être regroupés selon leur activité, androgénique ou anti-androgénique et classés en différentes catégories selon leur mode d’action [8] (Figure 1).
c) L’hCG
La gonadotrophine chorionique humaine a une activité voisine
de celle de la LH. Elle agit comme la LH, en stimulant l’activité du récepteur LH/hCG. Elle est le plus souvent utilisée comme
outil pharmacologique pour évaluer la capacité fonctionnelle du
testicule à synthétiser des androgènes [4]. En thérapeutique,
chez l’homme adulte jeune, elle est utilisée dans le traitement
des infertilités liées à un hypogonadisme hypogonadotrope [1,
7]. Elle doit dans ce cadre être associée à la FSH si l’on veut stimuler conjointement le testicule endocrine et exocrine.
II. MEDICAMENTS A ACTIVITE
ANDROGENIQUE
Le mode d’action de ces médications peut être indirect en stimulant la synthèse des androgènes ou direct par une activité
androgénique propre.
d) La LH recombinante
1- Médicaments à activité androgénique indirecte
L’avènement de la Lutropine alpha devrait permettre son utilisation dans les mêmes indications que l’hCG tout en évitant
d’induire des effets désensibilisants du récepteur de la LH/hCG.
a) La GnRH
La découverte et la synthèse de la GnRH (Gonadoréline) a permis son utilisation pour stimuler la sécrétion hypophysaire
d’hommes atteints d’hypogonadisme hypogonadotrope d’origine hypothalamique [11, 15]. Le traitement par GnRH n’a pas
d’application pratique chez l’homme en raison de son coût et de
la lourdeur de sa gestion. Il a prouvé par contre son intérêt
comme outil d’exploration physiologique [13].
e) Les médicaments inhibiteurs de la voie œstrogène
Les anti-œstrogènes (tamoxifène, clomifène) et les inhibiteurs
de l’aromatase (testolactone, anastrozole, létrozole, exemestane) induisent une élévation du taux sérique de LH et donc de testostérone par levée de l’inhibition exercée par les œstrogènes
sur la sécrétion de gonadotrophines [3].
679
Figure 1 : Sites d’action des médicaments à activité androgénique et antiandrogénique D’après Kuhn et Sibert [6]
680
f) Les agonistes dopaminergiques
les psychotropes neuroleptiques et notamment les phénothiazines pipéridinées (pipotiazine, thioridazine, périciazine), les phénothiazines aliphatiques (chlorpromazine, lévomépromazine,
cyamémazine) et les benzamides (sulpiride, tiapride). D’autres
molécules couramment prescrites chez l’homme âgé sont également susceptibles de générer une hyperprolactinémie significative. Il s’agit de certains antidépresseurs (imipramine, clomipramine, veralipride) ou de produits tels que la métoclopramide et
l’alphaméthyl dopa.
(pergolide, bromocriptine, rapiriline, piribidil, lisuride) stimulent indirectement la sécrétion endocrine testiculaire, par correction d’une hyperprolactinémie responsable d’une inhibition
gonadotrope.
2- Médicaments à activité androgénique directe
Outre les androgènes naturels et leurs esters, certains médicaments ont une activité androgénique faible comme en témoigne
le risque d’hirsutisme lorsqu’ils sont employés chez la femme.
Il s’agit essentiellement du danazol (dérivé d’un androgène de
synthèse, l’éthystérone) et de la tibolone, stéroïde d’action
sélective. Ces traitements ne sont pas utilisés en pratique chez
l’homme.
e) Les glucocorticoïdes
Le cortisol et ses dérivés de synthèse : cortisone, hydrocortisone, prednisone, prednisolone, dexaméthasone, bétaméthasone,
entraînent une hypoandrogénie par une action complexe à différents niveaux [5, 10]:
- Au niveau hypothalamique, ils réduisent la sécrétion
d’ACTH et donc d’androgènes surrénaliens. Ils s’opposent
également à la sécrétion des gonadotrophines.
III- MEDICAMENTS A ACTIVITE
ANTI-ANDROGENIQUE
- Au niveau testiculaire, les glucocorticoïdes sont capables de
réduire la sensibilité testiculaire aux gonadotrophines, ce qui
majore les conséquences de leur impact sur la fonction gonadotrope.
1- Médicaments s’opposant à la libération des gonadotrophines ou de l’ACTH
a) Les agonistes de la GnRH
A l’issue de la phase initiale et physiologique de stimulation
gonadotrope, les agonistes de la GnRH exercent une action inhibitrice de la synthèse des gonadotrophines par désensibilisation
hypophysaire. L’administration de formes retard des agonistes
de la GnRH réalise une castration hormonale profonde et réversible à l’arrêt du traitement. Cette efficacité a permis leur
emploi, outre l’indications classique de traitement paliatif du
cancer de prostate, dans des indications aussi variées qu’outil
pharmacologique ou thérapeutique anti-libidinale.
- Dans les tissus périphériques, ils exercent un effet catabolique s’opposant point par point à celui des androgènes.
2- Médicaments modifiant la synthèse des androgènes testiculaires et/ou surrénaliens
a) Les œstrogènes
En plus de leur activité frénatrice sur la sécrétion gonadotrope,
ils peuvent inhiber directement la synthèse des androgènes testiculaires. Cette action s’effectue par l’intermédiaire des récepteurs œstrogéniques de la cellule de Leydig avec inhibition de la
17α-hydroxylase et de la 17-20 desmolase, enzymes intervenant
lors des étapes précoces de la synthèse androgénique.
b) Les antagonistes de la GnRH
On dispose actuellement d’analogues de la GnRH ayant la capacité d’occuper les récepteurs hypophysaires de la GnRH sans les
stimuler, et ainsi d’inhiber son action. Les antagonistes de la
GnRH les plus connus sont le cétrorélix et le ganirélix. Ils n’ont
à ce jour pas d’indication thérapeutique masculine.
b) Les glucocorticoïdes
Ils possèdent également des récepteurs spécifiques au niveau de
la cellule de Leydig. Outre la réduction de la sensibilité du testicule endocrine à la LH ou à l’hCG précédemment mentionnée,
les glucocorticoïdes semblent, comme les estrogènes, déprimer
l’activité enzymatique de la 17α-hydroxylase et de la 17-20 desmolase.
c) Les œstro-progestatifs
Les œstrogènes (œstradiol, éthynylœstradiol) et certains progestatifs (acétate de cyprotérone, médroxyprogestérone), bien qu’agissant suivant un mécanisme différent, inhibent la synthèse
et/ou la libération des gonadotrophines hypophysaires, aboutissant finalement au même effet freinateur de la sécrétion de testostérone que les analogues de la GnRH [12].
c) Les spironolactones
Qu’elles soient utilisées isolément ou en association avec des
diurétiques (altizide, furosémide), les spironolactones sont
employées dans le traitement de l’insuffisance cardiaque et de
l’hypertension artérielle. Ce sont des antagonistes des minéralocorticoïdes. Elles se fixent sur les récepteurs périphériques de
l’aldostérone et en inhibent les effets. Les spironolactones sont
également capables de perturber la synthèse des androgènes testiculaires en agissant sur le complexe enzymatique 17α-hydroxylase/17-20 desmolase. Elles réduisent aussi le taux de testostérone en favorisant sa transformation en 17β-estradiol [3].
d) Les psychotropes et tranquillisants
Nombre d’entre eux peuvent induire une hyperprolactinémie.
Celle-ci est capable de s’opposer à la libération de la GnRH par
son action inhibitrice hypothalamique et être source d’hypoandrogénie avec pour conséquence le développement de signes
d’hypogonadisme. Ces médicaments ont la particularité d’être
très couramment utilisés, notamment chez le sujet âgé. Leur fréquence de prescription sur ce terrain rend compte de l’importance de l’enquête médicamenteuse devant tout tableau d’hypogonadisme chez l’homme âgé.
d) Certains antimycosiques systémiques imidazolés
Cet effet hyperprolactinémiant est le plus souvent observé avec
Le kétoconazole et le myconazole ont la capacité de bloquer la
681
synthèse des androgènes. Le site d’action est là aussi le complexe enzymatique 17α-hydroxylase/17-20 desmolase [2]. Leur
emploi comme traitement anti-androgénique est limité par la
difficulté de maniement du produit, le blocage concomitant de
la synthèse des glucocorticoïdes obligeant à une supplémentation et les effets secondaires.
dans les tissus où la transformation en dihydrotestostérone est
nécessaire mais laisse persister l’action de la testostérone sur les
autres cibles tissulaires. Certains stéroïdes naturels (désoxycorticostérone, progestérone) et les inhibiteurs plus spécifiques de
la 5α-réductase comme le finastéride possèdent cet effet.
b) Une inhibition de la liaison des androgènes à leur récepteur
e) L’Op’DDD et l’aminogluthétimide
Ils bloquent la totalité de la stéroïdogenèse surrénalienne en
agissant à l’une des étapes les plus précoces de la stéroïdogenèse, commune aux 3 voies métaboliques glucocorticoïde, minéralocorticoïde et androgénique.
Elle induit un blocage complet de l’activité androgénique. Parmi
les molécules utilisées en thérapeutique chez l’homme, on peut
schématiquement identifier 2 groupes:
1. LES ANTIANDROGÈNES IATROGÈNES
f) Les 4 azastéroïdes
Ce sont des médicaments dont l’action anti-androgénique représente un effet satellite de leur action thérapeutique primordiale.
Cet effet peut s’avérer gênant, notamment chez le sujet âgé.
Ils bloquent l’activité de la 5α-réductase et inhibent de ce fait la
transformation de la testostérone en dihydrotestostérone au
niveau des tissus périphériques. Cette activité inhibitrice apparaît plus ou moins spécifique des sous-types d’enzymes selon
les molécules incriminées. Le finastéride est plus spécifiquement dirigé conte la 5α-réductase de type II non androgénodépendante, présente au niveau du tractus uro-génital. Le finastéride laisse ainsi intact l’effet de la testostérone sur la force
musculaire et la libido, et réduit celui de la dihydrotestostérone
dont il inhibe la synthèse. D’autres molécules comme le minoxidil semblent avoir une capacité plus faible d’inhiber l’activité
des différentes formes de 5α-réductase.
Il faut citer essentiellement les spironolactones (action antagoniste du récepteur minéralo-corticoïde), la cimétidine (action
antagoniste des récepteurs gastriques H2), l’acétate de cyprotérone (action progestative et anti-gonadotrope), mais la liste n’est
probablement pas close. La pluralité des sites d’action de ces
molécules explique que le profil hormonal observé soit différent
de celui des anti-androgènes purs. Ainsi l’acétate de cyprotérone, par le biais de son action progestative, bloque la sécrétion
des gonadotrophines et consécutivement celle de la testostérone.
Le tableau réalisé est celui d’un hypogonadisme hypogonadotrope, majoré par l’inhibition compétitive au niveau du récepteur androgénique tissulaire [12].
3- Médicaments modifiant le transport des androgènes
plasmatiques
2. LES MÉDICAMENTS À ACTION ANTIANDROGÉNIQUE EXCLUSIVE
Ils agissent par réduction ou plus souvent par élévation de la
concentration de SHBG.
Le bicalutamide, le flutamide, le nilutamide, sont des antiandrogènes purs qui se fixent sur le site de liaison du RA mais
n’induisent pas de transcription de l’ADN [9]. En levant l’inhibition androgénique, les anti-androgènes purs induisent une élévation de la LH et donc de la testostérone endogène qui demeure cependant inefficace en raison de l’occupation périphérique
de son récepteur. Le profil hormonal réalisé est alors celui d’une
insensibilité aux androgènes.
a) Œstrogènes et hormones thyroïdiennes
Ils stimulent la synthèse hépatique de SHBG. Ainsi s’explique
la gynécomastie de l’hyperthyroïdie. En ce qui concerne les
œstrogènes, leur affinité pour la SHBG est inférieure à celle des
androgènes. L’administration d’estrogènes entraîne donc un
déséquilibre au profit de l’œstradiol avec diminution relative de
l’activité androgénique plasmatique. Ce mécanisme est reconnu
pour les œstrogènes mais aussi pour les hormones thyroïdiennes
(levothyroxine-T4, liothyronine-T3).
L’utilisation des médicaments anti-androgéniques aboutit à un
tableau clinique commun avec baisse de la libido, dysérection,
modification des téguments et de la pilosité [14]. Une gynécomastie est loin d’être rare. Les anti-androgènes sont aussi capables de modifier le fonctionnement hépatique par le biais d’inductions enzymatiques. Par exemple, le flutamide est responsable de modifications du métabolisme du cholestérol comparables à celles observées lors des cholostases [9].
b) L’Op’DDD et certains traitements antiépileptiques
Ils stimulent directement la synthèse hépatique de la SHBG.
c) Les antiandrogènes
Ils augmentent le taux plasmatique de SHBG par suppression de
la répression androgène de la synthèse de SHBG.
IV. CONCLUSIONS
4- Médicaments s’opposant à l’action périphérique des
androgènes
Les médicaments présentant une activité androgénique ou
anti-androgénique sont nombreux et leurs mécanismes d’action variés. Ces propriétés concernent des produits fréquemment utilisés en thérapeutique dans d’autres objectifs,
notamment chez le sujet âgé. Toute prise médicamenteuse
doit donc être identifiée et prise en compte dans l’évaluation
clinique et biologique d’un patient âgé consultant pour une
symptomatologie attribuable à un déséquilibre androgénique.
Appartenant à des familles structurelles très différentes, ils
représentent le seul groupe auquel l’adjectif d’anti-androgène
vrai peut être réellement attaché puisqu’ils s’opposent à l’activité périphérique de la testostérone. Le mécanisme d’action peut
être :
a) Un blocage de la 5α-réduction de la testostérone en DHT
Ce blocage a pour conséquence de limiter l’effet androgénique
682
RÉFÉRENCES
1.
American Association of Clinical Endocrinologists Medical Guidelines for
clinical practice for the evaluation and treatment of hypogonadism in adult
males — 2002 update. Endocr Pract, 2002, 8, 440-456.
2.
EIL C.: Ketoconazole binds to the human androgen receptor. Horm Metab
Res, 1992, 24, 367-370.
3.
EIL C., EDELSON S.K.: The use of human skin fibroblasts to obtain potency estimates of drug binding to androgen receptors. J Clin Endocrinol
Metab, 1984, 59, 51-55.
4.
FOREST M.: How should we perform the human chorionic gonadotrophin
(hCG) stimulation test? Int J Androl, 1983, 6, 1.
5.
KAMISCHKE A., KEMPER D.E., CASTEL M.A., LUTHKE M., ROLF
C., BEHRE H.M., MAGNUSSEN H., NIESCHLAG E.: Testosterone levels
in men with chronic obstructive pulmonary disease with or without glucocorticoid therapy. Eur Respir J, 1998, 11, 41-45.
6.
KUHN J., SIBERT L.: Les pathologies du vieillissement masculin. Montrouge, F, John Libbey Eurotext, 2002, 165p.
7.
KUHN J.M., LAUDAT M.H., WOLF L.M., LUTON J.P.: Hypertestostéronémies masculines. Presse Med, 1987, 16, 675-679.
8.
KUHN J.M., LUTON J.P.: Médicaments androgéniques et anti-androgéniques. Rev Prat, 1987, 37, 347-355.
9.
LABRIE F.: Mechanism of action and pure antiandrogenic properties of flutamide. Cancer, 1993, 72, 3816-3827.
10. MACADAMS M.R., WHITE R.H., CHIPPS B.E.: Reduction of serum testosterone levels during chronic glucocorticoid therapy. Ann Intern Med,
1986, 104, 648-651.
11. MULLIGAN T., IRANMANESH A., KERZNER R., DEMERS L.M.,
VELDHUIS J.D.: Two-week pulsatile gonadotropin releasing hormone
infusion unmasks dual (hypothalamic and Leydig cell) defects in the healthy aging male gonadotropic axis. Eur J Endocrinol, 1999, 141, 257-266.
12. RAUDRANT D., RABE T.: Progestogens with antiandrogenic properties.
Drugs, 2003, 63, 463-492.
13. SANTEN R.J., PAULSEN C.A.: Hypogonadotrophic eunuchoidism. II.
Gonadal responsiveness to exogenous gonadotropins. J Clin Endocrinol
Metab, 1973, 36, 55-63.
14. SINGH S.M., GAUTHIER S., LABRIE F.: Androgen receptor antagonists
(antiandrogens): structure-activity relationships. Curr Med Chem, 2000, 7,
211-247.
15. SPRATT D.I., CHIN W.W., RIDGWAY E.C., CROWLEY W.F., JR.: Administration of low dose pulsatile gonadotropin-releasing hormone (GnRH) to
GnRH-deficient men regulates free alpha-subunit secretion. J Clin Endocrinol Metab, 1986, 62, 102-108.
683
684
◆ Physiologie des Androgènes :
Progrès en Urologie (2004), 14, 685-688
de l’Homme Adulte à l’Homme Vieillissant
Androgènes, vieillissement masculin et gynécomastie
J.L. PARIENTE1, J.TOSTAIN, D.ROSSI
1 Service d’Urologie, CHU de Bordeaux
La gynécomastie correspond à une hyperplasie non tumorale de
la glande mammaire. Elle touche généralement les deux seins,
mais peut cependant être unitalérale. Ce qui peut paraître paradoxal, surtout lorsqu’une étiologie endocrinienne doit être retenue, s’explique vraisemblablement par des différences de sensibilité des récepteurs présents au niveau du tissu mammaire [5,
19, 26].
Le mode de découverte est très variable. Il peut s’agir d’une
découverte fortuite à l’examen clinique ou au contraire du motif
même de la consultation en raison de son volume ou d’une gêne,
voire d’une douleur.
En période néonatale la gynécomastie est fréquente et s’explique par le passage transplacentaire des œstrogènes. Sa survenue possible à la puberté correspond à l’initiation de la stéroïdogenèse. Chez l’homme plus âgé il existe un pic de fréquence
entre 50 et 80 ans où les trois quarts de la population sont touchés. L’origine de ces gynécomasties est souvent mixte mais le
déficit androgénique est la cause la plus fréquente chez l’homme âgé.
I. ANATOMO-PATHOLOGIE
Il s’agit d’une prolifération galactophorique et conjonctive de
type œstrogénique, sans acini, mais avec ébauche de pseudolobules. La proportion entre tissu épithélial et tissu conjonctif
dépend de l’ancienneté de la gynécomastie.Trois types anatomopathologiques sont décrits dans la classification de Williams
[24, 28]:
- Le type 1 correspond à un aspect floride, assez typique de
l’œstrogénothérapie. L’hyperplasie des canaux est entourée de
façon concentrique par un conjonctif assez lâche et oedémateux
où les fibres collagènes sont rares. L’épithélium est hyperplasique.
Figure 1 : Gynécomastie de type 2 : Prolifération galactophorique et
conjonctive avec des pseudo-lobules entourés de façon concentrique
par un conjonctif assez dense (HESx25)
- Le type 2 montre un aspect quiescent. C’est le type le plus fréquent. Les canaux sont enchâssés dans un collagène dense, sans
hyperplasie épithéliale (Figure 1).
- Le type 3 est d’aspect dissocié. C’est le plus rare. Il existe une
hyperplasie épithéliale des canaux mais le collagène est dense.
685
II. PHYSIOPATHOLOGIE
Le bilan hormonal doit être complet : FSH, LH, prolactine,
œstradiol, testostérone totale et biodisponible (ou calculée), βhCG et SHBG. En fonction des résultats, un complément orienté peut être demandé (échographie testiculaire, bilan thyroïdien,
hépatique ou surrénalien).
L’apparition d’une gynécomastie traduit une modification du
rapport œstrogène /testostérone. En effet, les androgènes, la testostérone ou la dihydrotestostérone sont inhibiteurs de la prolifération du tissu mammaire. Les œstrogènes endogènes, exogènes ou provenant de l’aromatisation des androgènes stimulent
au contraire la prolifération du tissu mammaire. Les cellules de
Leydig secrètent 15% de l’oestradiol circulant. Le reste provient
de la conversion extragonadique d’un précurseur androgénique.
Il en va de même pour l’œstrone avec un rapport 5% testiculaire - 95% extragonadique.
IV. ETIOLOGIES
Les gynécomasties sont le plus souvent liées à un déséquilibre
hormonal. Chez l’homme âgé une cause iatrogène doit être
recherchée en priorité mais il s’agit le plus souvent d’une gynécomastie liée à un hypogonadisme. La liste suivante tente de
recenser les causes iatrogènes de la façon la plus complète possible, même si certains des traitements cités ne sont pas utilisés
très fréquemment chez l’homme âgé.
L’hyperœstrogénie peut être absolue s’il existe une augmentation pathologique des secrétions d’œstrogènes d’origine tumorale, leydigienne (stimulées par l’hCG) ou périphérique par aromatisation au niveau du tissu adipeux. Il peut s’agir également
d’œstrogènes d’origine exogène (médicaments, aliments). La
synthèse de la SHBG est alors augmentée et entraîne une réduction supplémentaire de la fraction libre des androgènes ce qui
majore encore l’ambiance œstrogénique [13].
1- Etiologies iatrogènes
Après l’hypogonadisme, c’est la cause la plus fréquente de
gynécomastie chez l’homme âgé. La liste des médicaments
potentiellement responsables est assez longue :
L’hyperœstrogénie peut être relative s’il existe une diminution
des androgènes plasmatiques par rapport à des sécrétions d’œstrogènes qui restent normales. L’affinité de la SHBG étant plus
grande pour les androgènes que pour les œstrogènes, la fraction
libre des androgènes se trouve encore plus diminuée.
• Les œstrogènes, utilisés par le patient pour traiter un cancer
de prostate ou par sa partenaire en gel percutané qui peut être
absorbé lors d’un contact direct peu de temps après application.
• Les androgènes par augmentation de la conversion périphérique.
Enfin il existe de nombreuses hormones régulatrices de l’équilibre androgènes/œstrogènes comme les hormones thyroïdiennes,
le cortisol, la prolactine, les gonadotrophines hypophysaires,
l’hCG, l’hormone de croissance et l’insuline [27]. Le déficit
« multihormonal » lié à l’âge est là encore au premier plan.
• Les anti-androgènes (acétate de cyprotérone, flutamide, kétoconazole, spironolactone, cimétidine) ou certains toxiques
pouvant avoir des propriétés anti-androgènes (haschich,
marijuana),
III. ASPECT CLINIQUE
• Les agonistes du GnRh,
L’interrogatoire oriente le diagnostic. Il faut rechercher des
antécédents familiaux du même type, des manifestations semblables à la puberté. L’examen clinique permet de préciser le
caractère uni ou bilatéral, la symétrie éventuelle de la gynécomastie et le volume de la tuméfaction. La palpation recherche
également un écoulement mamelonnaire et d’éventuelles adénopathies axillaires.
• Les inhibiteurs de la 5 réductase (finastéride, dutastéride) [7],
• Les œstrogéno-mimétiques (digoxine, amiodarone, anticalciques, isoniazide),
• Les anti-dopaminergiques (sulpiride, métoclopramide, tiapride, phénothiazine, risperidone),
• La chimiothérapie anti-néoplasique [3],
Le principal diagnostic différentiel à évoquer est l’adipomastie,
de consistance plus molle, granuleuse, non centrée par le mamelon, qui a tendance à suivre le bord inféro-externe du muscle
grand pectoral et est souvent associée à une surcharge pondérale. Les tumeurs du sein sont rares chez l’homme, mais il faut
savoir évoquer le diagnostic devant un nodule dur, insensible,
s’accompagnant d’un éventuel écoulement.
• Les inhibiteurs de l’urico-synthèse (allopurinol) [22],
• Les traitements anti HIV : antiprotéases (indinavir), et inhibiteurs de la reverse transcriptase (stavudine) [6, 20]
2- Etiologies gonadiques
Elles sont plus rares chez l’homme âgé.
L’examen clinique doit être complété en étudiant les caractères
sexuels secondaires, en examinant en particulier les testicules à
la recherche d’un nodule suspect, la thyroïde, et le foie. Les autres signes classiques d’hypoandrogénie liée à l’âge seront
recherchés.
• Tumeurs à cellules de Leydig (hypersécrétion d’œstrogènes)
[11, 21]
• Tumeurs germinales (hypersécrétion d’HCG) [3],
• Tumeurs à cellules de Sertoli (hyper aromatisation des androgènes),
Des examens complémentaires peuvent être utiles : une mammographie [9] et/ou une échographie mammaire permettent de
mieux préciser les caractères perçus lors de l’examen clinique et
de confirmer le diagnostic de gynécomastie. La radiographie
pulmonaire permet d’éliminer une tumeur broncho-pulmonaire.
• Hypogonadismes congénitaux ou acquis (syndrome de Klinefelter, traumatisme, torsion, radiothérapie, chimiothérapie),
686
• Pseudo-hermaphrodisme (déficit enzymatique),
Le traitement chirurgical s’adresse aux patients présentant des
complications où chez qui la persistance d’une gynécomastie est
gênante sur le plan esthétique (plutôt chez le sujet jeune). Ce
traitement chirurgical ne résout pas le problème étiologique.
• Syndrome de résistance aux androgènes
3- Etiologies tumorales extra-génitales
Sur le plan technique deux types d’interventions peuvent être
proposées. La plus classique est une mastectomie sous-cutanée
réalisée par une incision péri-aréolaire avec correction d’un
éventuel excès de peau [8, 18, 23, 25]. La complication la plus
fréquente est une invagination du mamelon. La seconde est
représentée par des techniques d’aspiration sur le modèle de la
liposuccion [1, 2, 10] par micro incision para-aréolaire ou par
incision axillaire.
Elles doivent faire l’objet d’une attention toute particulière chez
l’homme âgé.
• Surrénaliennes (hypersécrétion d’œstrogènes et/ou d’androstènedione),
• Bronchiques (carcinome épidermoïde),
• Hépatiques (hépatocarcinome)
• Rénales, cérébrales,
VII. CONCLUSION
• Adénome hypophysaire à prolactine.
La fréquence de la gynécomastie croît avec l’âge. L’augmentation du volume mammaire ne suffit pas pour porter le diagnostic de gynécomastie. Un bilan étiologique précis doit
être réalisé et le traitement dépend du contexte. Chez l’homme âgé l’hypogonadisme et les causes iatrogènes sont les
étiologies les plus fréquentes.
4- Etiologies métaboliques
Elles sont fréquentes et souvent intriquées au DALA.
• Alcoolisme et cirrhose (élévation de la SHBG et de l’œstradiol libre avec abaissement de la testostérone libre) [15, 17,
29],
• Dénutrition sévère,
REFERENCES
• Insuffisance rénale,
• Hyperthyroïdie (élévation de la SHBG) [12].
5- Etiologies diverses
• Hyperstimulation du mamelon (sexuelle, névrotique ou
mécanique),
1.
ABRAMO A.C.: Axillary approach for gynecomastia liposuction. Aesthetic
Plast Surg, 1994, 18, 265-268.
2.
ABRAMO A.C., VIOLA J.C.: Liposuction through an axillary incision for
treatment of gynecomastia. Aesthetic Plast Surg, 1989, 13, 85-89.
3.
AKI F.T., TEKIN M.I., OZEN H.: Gynecomastia as a complication of
chemotherapy for testicular germ cell tumors. Urology, 1996, 48, 944-946.
4.
BOWERS S.P., PEARLMAN N.W., MCINTYRE R.C., JR., FINLAYSON
C.A., HUERD S.: Cost-effective management of gynecomastia. Am J Surg,
1998, 176, 638-641.
5.
BRAUNSTEIN G.D.: Gynecomastia. N Engl J Med, 1993, 328, 490-495.
6.
CAEIRO J.P., VISNEGARWALA F., RODRIGUEZ-BARRADAS M.C.:
Gynecomastia associated with indinavir therapy. Clin Infect Dis, 1998, 27,
1539-1540.
7.
CARLIN B.I., SEFTEL A.D., RESNICK M.I., FINDLAY J.: Finasteride
induced gynecomastia. J Urol, 1997, 158, 547.
8.
CASANOVA D., MAGALON G.: [Surgical treatment of gynecomastia]. J
Chir (Paris), 1997, 134, 76-79.
9.
CHANTRA P.K., SO G.J., WOLLMAN J.S., BASSETT L.W.: Mammography of the male breast. AJR Am J Roentgenol, 1995, 164, 853-858.
• Idiopathiques
V. EVOLUTION
Les gynécomasties peuvent quelquefois disparaître spontanément, mais le plus souvent l’évolution varie selon l’étiologie.
Cependant, si le degré de fibrose est important (surtout quand la
gynécomastie est ancienne), la régression ne sera pas obtenue
malgré la suppression de la cause et l’éventuel traitement substitutif androgénique.
Les différentes complications connues en pathologie mammaire
chez la femme peuvent survenir, à savoir des kystes, des fibroadénomes ou une inflammation locale. La dégénérescence est
exceptionnelle sauf chez le patient porteur d’un syndrome de
Klinefelter.
10. DOLSKY R.L.: Gynecomastia. Treatment by liposuction subcutaneous
mastectomy. Dermatol Clin, 1990, 8, 469-478.
11. GANA B.M., WINDSOR P.M., LANG S., MACINTYRE J., BAXBY K.:
Leydig cell tumour. Br J Urol, 1995, 75, 676-678.
12. HO H.K., LOH K.C.: Hyperthyroidism with gynaecomastia as the initial
complaint: a case report. Ann Acad Med Singapore, 1998, 27, 594-596.
VI. TRAITEMENT
13. KUHN J., SIBERT L.: Les pathologies du vieillissement masculin. Montrouge, F, John Libbey Eurotext, 2002, 165p.
Le traitement médical est assez décevant. On peut utiliser selon
les étiologies une androgénothérapie percutanée par un composé non aromatisable (notamment androstanolone en gel transdermique), du tamoxifène, du danazol, ou de la bromocriptine
[4, 14-16].
14. LEMACK G.E., POPPAS D.P., VAUGHAN E.D., JR.: Urologic causes of
gynecomastia: approach to diagnosis and management. Urology, 1995, 45,
313-319.
15. MARTINEZ-RIERA A., SANTOLARIA-FERNANDEZ F., GONZALEZ
REIMERS E., MILENA A., GOMEZ-SIRVENT J.L., RODRIGUEZMORENO F., GONZALEZ-MARTIN I., RODRIGUEZ-RODRIGUEZ E.:
Alcoholic hypogonadism: hormonal response to clomiphene. Alcohol,
1995, 12, 581-587.
Chez les patients traités pour un cancer de la prostate on peut
tenter un changement d’anti-androgène sans en attendre un
résultat parfait. Certains auteurs ont pu proposer une radiothérapie localisée préventive, ce qui paraît excessif [14].
16. MATHUR R., BRAUNSTEIN G.D.: Gynecomastia: pathomechanisms and
treatment strategies. Horm Res, 1997, 48, 95-102.
17. MOTOO Y., TAGA H., SU S.B., SAWABU N.: Effect of gegen-tang on
687
painful gynecomastia in patients with liver cirrhosis: a brief report. Am J
Chin Med, 1997, 25, 317-324.
18. PARK A.J., LAMBERTY B.G.: Gynaecomastia: have Webster’s lessons
been ignored? J R Coll Surg Edinb, 1998, 43, 89-92.
19. PONS J.: Pathologie du sein masculin. In: Andrologie. Arvis G., ed. Paris,
Maloine, 1987 (vol 1).
20. SCHURMANN D., BERGMANN F., EHRENSTEIN T., PADBERG J.:
Gynaecomastia in a male patient during protease inhibitor treatment for
acute HIV disease. Aids, 1998, 12, 2232-2233.
21. SCIARRA A., CASALE P., DI NICOLAS S., SI CHIRO C., DI SILVERIO
F.: Hormonal profile of patients with Leydig cell tumors: a urologic cause
of gynecomastia. Minerva Urol Nefrol, 1998, 50, 241-246.
22. SEIBEL V., MULLER H.H., KRAUSE W.: [Incidence of gynecomastia in
dermatology patients]. Hautarzt, 1998, 49, 382-387.
23. SMOOT E.C., 3RD: Eccentric skin resection and purse-string closure for
skin reduction with mastectomy for gynecomastia. Ann Plast Surg, 1998,
41, 378-383.
24. TROJANI M.: Atlas d’histopathologie mammaire. Paris, Maloine, 1988.
25. VASSEUR C., MARTINOT V., HODIN E., PATENOTRE P., PELLERIN
P.: [Gynecomastia. Management of diagnosis and therapy. Apropos of 52
cases]. Ann Chir, 1998, 52, 146-157.
26. WEBSTER D.J.: Benign disorders of the male breast. World J Surg, 1989,
13, 726-730.
27. WILLIAMS G.M.: Gynecomastia. N Engl J Med, 1993, 329, 209.
28. WILLIAMS M.J.: Gynecomastia. Its incidence, recognition and host characterization in 447 autopsy cases. Am J Med, 1963, 34, 103-112.
29. YOSHITSUGU M., IHORI M.: [Endocrine disturbances in liver cirrhosis—
focused on sex hormones]. Nippon Rinsho, 1997, 55, 3002-3006.
688