genet DS5 correction

1S. DS5 : Du génotype au phénotype CORRECTION
La phénylcétonurie
Document 1a : la maladie
Un test réalisé à la naissance (test de Guthrie) permet d’identifier un trouble métabolique* qui
peut se!traduire par des atteintes du système nerveux : son développement est perturbé car sur les
cellules nerveuses sont endommagées. Les enfants atteints présentent des retards mentaux
importants si aucun traitement n’est mis en place.
Si le diagnostic est suffisamment précoce, la mise en place d’un régime pauvre en phénylalanine
suffit pour empêcher l’apparition des symptômes les plus lourds.
En effet cette atteinte des cellules nerveuses est le résultat d’une mauvaise élimination d’un acide
aminé naturellement apporté par l’alimentation : la phénylalanine, par les cellules du foie. Or
c’est l’accumulation de cet acide aminé qui est toxique pour les cellules nerveuses.
* trouble du fonctionnement des cellules
Document 1b : Taux de phénylalanine dans les urines et dans le sang
Phénylalanine (mg/100ml)
Concentration normale
Concentration chez un patient
Dans le sang
1 à 10
15 à 63 !
A l’échelle de l’organisme : concentration de phénylalanine supérieure dans le sang et les urines
(mauvaise élimination)" atteinte des cellules nerveuses " # du développement du système
nerveux " retards mentaux
Document 2 : étude des cellules du foie
Dans les cellules du foie, une enzyme* : la PAH (phénylalanine hydroxylase) permet de transformer
la phénylalanine (acide aminé d’origine alimentaire) en tyrosine (autre acide aminé)
* enzyme = protéine « outil » qui réalise une fonction : ici elle permet la dégradation de la phénylalanine en tyrosine
L’étude des cellules du foie des patients montre qu’elles ne fonctionnent pas correctement et ne
transforment pas la phénylalanine qui s’accumule et passe dans le sang.
A l’échelle des cellules : ce sont les cellules du foie qui dysfonctionnent, elles sont sensées
transformer la phénylalanine en tyrosine " myéline (importantes pour les cellules nerveuses),
grâce à une enzyme : la PAH. Chez les patients les cellules du foie ne fonctionnent pas, leur PAH
ne fonctionne pas et la phénylalanine ne se transforme pas : elle est toxique pour les cellules
nerveuses + pas de tyrosine, pas de myéline.
Document 3 : étude de la PAH et de son gène situé sur le chromosome 12
Voici un extrait des séquences des gènes (brin transcrit) codant pour l’enzyme PAH d’un individu
sain (Normal) et d’un individu malade (Malade). Le gène comporte 1359 nucléotides mais seuls
les nucléotides 829 à 846 sont représentés.
Individu normal
Individu malade
829 846
829 846
Gène
…ATA TGG GGG CTT GGA CTG…
…ATA TGG GGG TTT GGA CTG…
ARN
…UAU ACC CCC GAA CCU GAC…
…UAUACCCCCAAACCUGAC…
Protéine
…Tyr-Thr-Pro-Glu-Pro-Asp…
…Tyr-Thr-Pro-Lys-Pro-Asp…
!"#$%&'&()*%+)(,(-*$(.)
!/0,'12()*02+)$(3)4($$2$(3)
&(+5(23(3)3')($$()&6(37)*%3)
7+%&380+-#(.)
9:;"<=/9/;>=)
$)
)

Les séquences de l’ARN et de la protéique n’ont pas été reportées : vous devez les trouver en utilisant le tableau du
code génétique et expliquez votre démarche :
Questions page suivante :
Partie 1 : Du gène à la protéine :
1. Donnez les séquences d’ARNm correspondant aux extraits de gènes du document 3.
- Expliquez votre démarche.
On nous donne le brin transcrit, c’est le brin d’ADN du gène qui contient les informations à
recopier « en négatif » en ARNm. Face à chaque nucléotide on place le nucléotide complémentaire,
attention dans l’ARN U remplace T.
On nous donne le brin non transcrit, c’est le brin complémentaire du brin du gène qui contient les
informations à recopier « en négatif » en ARNm. Attention dans l’ARN U remplaçant T. Je recopie
donc le brin en prenant soin de remplacer les T par U
- Comment se nomme cette étape ? C’est la transcription
- Où se déroule-t-elle ? Elle se déroule dans le noyau, au contact de l’ADN
- Quels sont les acteurs mobilisés, comment ? Grâce à une enzyme : l’ARN polymérase contenu
dans un complexe enzymatique qui ouvre l’ADN sépare les 2 brins et place face à chaque
nucléotide, le nucléotide complémentaire.
2. Donnez la séquence des
protéines correspondantes en
utilisant le code génétique.
- Expliquez votre démarche.
A 3 nucléotides successifs de
l’ARN (codon) on associe un
acide aminé, grâce au code
génétique.
- Comment se nomme cette
étape ? C’est la traduction
- Où se déroule-t-elle ? Elle se
déroule dans le cytoplasme
(réticulum endoplasmique
granulaire)
- Quels sont les acteurs mobilisés, comment ? Grâce aux ribosomes qui se fixent sur l’ARNm et le
décodent en se déplaçant, codon par codon et en y associant les acides aminés correspondants ("
code génétique) qui se trouvent reliés par une liaison : la protéine s’allonge. A la fin de l’ARNm,
un codon STOP met fin à la traduction.
3. Analysez vos résultats : on observe que chez le patient il y a une mutation par substitution
au niveau du 838° nucléotide (C"T), Il existe donc 2 allèles du gène de la PAH. Cette
mutation modifie un codon et se traduit par une modification d’1 acide aminé dans la
PAH (Glu"Lys)
4. Interprétez-les (utilisez un vocabulaire précis). Nous savons qu’une protéine est
caractérisée par sa séquence qui détermine sa forme, responsable de sa fonction, donc la
modification de la séquence de la PAH a dû se traduire par une modification de sa forme :
elle a perdu sa fonction, elle ne transforme plus la phénylalanine.

Partie 2 : Comprendre l’origine de cette maladie
Au brouillon : analysez chaque document en repérant les différentes échelles d’expression du phénotype
Mettez-les en relation en établissant les relations de cause à effet depuis l’échelle génétique jusqu’à l’échelle
de l’organisme. (Surtout ne pas rédiger)
Rédigez une synthèse, avec une petite introduction, un développement organisé en paragraphes
nets et une petite conclusion pour expliquer l’origine de cette maladie en respectant le plan
imposé et en prenant soin de mettre en relation les différentes échelles (relation de
conséquence).
Prenez soin de la présentation, de la rédaction, utilisez un vocabulaire scientifique et précis.
Plan imposé :
- échelle génétique "
- échelle moléculaire "
- échelle cellulaire "
- échelle de l’organisme.
La phénylcétonurie est une maladie métabolique qui se traduit par des retards mentaux, mais
quelle est l’origine de cette maladie ?
Nous expliquerons l’origine de cette maladie en l’étudiant aux différentes échelles d’expression de
cette maladie.
1. Une maladie génétique.
Cette maladie est due à une mutation du gène de la PAH. Une substitution du 838° nucléotide
(C"T) entraîne la formation d’un allèle différent de l’allèle normal, dont un codon est modifié.
2. Une protéine anormale
Cet allèle muté code alors pour une protéine dont la séquence d’acides aminés est différente
(Glu"Lys), cette modification a du entraîner une modification de la forme et de la fonction de la
protéine : la PAH ne fonctionne plus, elle ne transforme plus la phénylalanine.
3. Un dysfonctionnement des cellules du foie.
La PAH intervenant dans les cellules du foie, celles-ci ne fonctionnent plus, elles n’éliminent plus
la phénylalanine qui s’accumule et passe dans le sang.
4. Une atteinte du système nerveux
La concentration de phénylalanine augmente dans le sang (et elle n’est plus transformée en
tyrosine) Or elle est toxique pour les cellules nerveuses qui se retrouvent endommagées (+# de
tyrosine, indispensable à la production de myéline), le système nerveux se développent mal, des
retards mentaux importants apparaissent.
La phénylcétonurie est donc une maladie génétique, due à une mutation du gène de la PAH. On
peut se demander comment elle est transmise ?

Partie 3 : Allons plus loin :
En fait il existe plusieurs formes de cette maladie, plus ou moins sévères.
Des études de la PAH et de son gène ont été réalisées sur plusieurs patients présentant des formes
différentes de la maladie :
Document 1 :
Les individus ayant une activité PAH
- égale ou inférieure à 10% présentent une phénylcétonurie sévère;
- au-dessus de 15% la maladie est atténuée
- et ne se manifeste pratiquement plus pour une activité de l'ordre de 50%.
Formes de la maladie ! % d’activité de la PAH (Fonction " Forme " séquence, on peut donc imaginer
que des mutations différentes altèrent plus ou moins profondément la fonction de la PAH)
1. Analysez le document 2 : quelles sont les conséquences des différentes mutations
constatées ? (utilisez le code génétique)
Document 2
allèles
Codon
ARN
Acide
aminé
Phe7
CGA
" TAG
CGA
" UAG
Arg
"STOP
Phe8
GTG
" GTA
GUG
"GUA
Val
" Val
Phe11
GAA
" AAA
GAA
"AAA
Glu
" Lys
Phe17
TAC
" TGC
UAC
" UGC
Tyr
" Cys
On observe 4 substitutions différentes qui se
traduisent par des conséquences différentes :
L’allèle Phe8 n’entraîne aucune modification de
la séquence de la PAH
Les allèles, 11 et 17 entraînent une modification de la séquence d’acides aminés (faux sens) et
l’allèle Phe7 entraîne l’apparition anticipée d’un codon STOP : la protéine sera plus courte elle ne
comportera que 242 acides aminés.
1. Interprétez-le : en utilisant vos connaissances, mettez vos analyses en relation avec le
phénotype clinique et le % d’activité (document 1)

L’allèle Phe 8 ne modifie pas la séquence de la PAH grâce à la redondance du code génétique : les
codons GTG et GTA codent pour le même acide aminé : Val, la forme et la fonction ne sont pas
atteintes : la PAH fonctionne à 100%, il n’y a aucune conséquence sur le phénotype.
Les allèles Phe 11 et 17 modifient la séquence de la PAH mais avec des conséquences différentes,
la position de la modification doit être importante : on peut imaginer que l’acide aminé 280 joue
un rôle plus important dans la fonction (site actif ?) puisque Phe 11 se traduit par une forme
sévère de la maladie (activité de la PAH < 10%), tandis que la modification induite par Phe 17 (AA
n° 414 a une répercussion moins importante.
Phe 7 provoque la synthèse d’une enzyme écourtée, (242AA/452), l’enzyme n’est pas
fonctionnelle, %activité < 10%.
Document 3
lecture du tableau : * : génotype = Phé7//Phé7
= homozygote Phé7
3. (BONUS) Interprétez le document 3 : à l’aide de
vos connaissances, expliquez les différences observées
en fonction du génotype des individus.
Le % d’activité de la PAH dépend du génotype
de l’individu : des allèles qu’il possède.
Par exemple l’individu homozygote
Phe8//Phe8 produit 100% de PAH normale,
l’activité de celle-ci est à 100%, le phénotype
macroscopique sera normal.
A l’inverse l’individu homozygote Phe7//Phe7
produit 100% de PAH non fonctionnelle,
l’activité est de 0%, il présentera une forme
sévère de la maladie.
Les combinaisons des allèles déterminent donc le phénotype macroscopique qui va varier en
fonction des allèles possédés.
Nous savons qu’au cours de la reproduction sexuée, l’individu hérite d’un jeu d’allèle de chacun
de ses parents. La combinaison aléatoire des allèles du père et de la mère qui se réalise au cours de
la fécondation est responsable de la diversité des génotypes et donc des phénotypes.
La maladie peut s’exprimer avec des degrés de gravité très variables, dépendant du génotype de
l’individu.
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