La culture des blastocystes : fait-elle vraiment progresser les taux de

Le time-lapse, ou monitorage vidéo du
développement embryonnaire
Etat des lieux
Time lapse monitoring of
embryo development in vitro
State of the art
Thomas FREOUR
CHU de Nantes
FIV-DIAC 2014
18/01/2014
INTRODUCTION
• Malgré l’avancée des connaissances et des
techniques de FIV, les résultats restent relativement
« décevants » :
– Taux d’implantation limités
– Taux de grossesses multiples +/- élevés
– <5% des ovocytes aboutissent à une naissance
• Quels pré requis pour espérer des bons taux de
succès en FIV ?
–
–
–
–
De bonnes indications cliniques
des protocoles de stimulation performants
D’excellentes procédures en embryologie
Une politique efficace d’assurance qualité
Une des pistes d’amélioration : mieux cultiver, mieux évaluer
et mieux repérer l’embryon à transférer ?
L’évaluation de la qualité embryonnaire,
un Graal inaccessible ?
• Quel moyen à disposition en routine en France ?
• La morphologie conventionnelle
• L’analyse morphocinétique
• Quels moyens à l’avenir ?
• Le screening préimplantatoire (PGS)
• La génomique / transcriptomique
• Quels points de mesure pour évaluer ces méthodes ?
•
•
•
•
•
Le % de « top » embryons (morphologie)
Le taux d’implantation
Le taux de grossesse par transfert, par ponction, par cycle ?
Le taux de naissance vivante ?
La « satisfaction » des couples ?
Doit-on jeter la morphologie embryonnaire aux orties?
La corrélation entre la morphologie et l’implantation est
correcte, même si elle n’est pas parfaite
Rapide,
Facile,
Peu chère,
Subjectivité
limitée
Les « limites » de la morphologie embryonnaire conventionnelle
• Les critères morphologiques ne sont pas
applicables à toutes les patientes
– Perte de corrélation avec l’implantation quand l’âge
maternel augmente (Stensen et al, 2010)
• Variabilité intra et inter observateur (Paternot et al,
2009; Arce et al, 2006)
• Facteur prédictif modéré pour l’obtention d’un
blastocyste (Guérif et al, 2007,2009,2010) et pour
l’implantation
• Faible corrélation avec l’euploïdie, même au stade
blastocyste, notamment chez les femmes >38 ans
La morphologie embryonnaire conventionnelle :
quelques dogmes à remettre en cause ?
« Non invasif » ? sortir les embryons des étuves pour les observer au
microscope n’est pas anodin (exposition à la lumière, changement de
température, d’atmosphère …)
Représentatif ? L’évaluation morphologique standard ne donne qu’une
idée très ponctuelle du développement embryonnaire qui est un phénomène
continu et dynamique
Principe du time-lapse
Remplacer l’évaluation morphologique ponctuelle
par un suivi continu du développement embryonnaire,
sans modification des conditions de culture
17 Hrs
27 Hrs
44 Hrs
4 Observations
>1500 Images en 3 jours
70 Hrs
Principaux systèmes existants
• Embryoscope® (Unisense Fertilitech)
• Primovision® (Cryo Innovation / Vitrolife)
• Eeva® (Auxogyn / Merck Serono)
non commercialisé en France à ce jour
Optimiser les conditions de culture
Diminution du nombre de perturbations induites par
les ouvertures de porte des incubateurs et les
examens microscopiques
-température
-gaz
-luminosité
Validées par des études
comparatives avec les
incubateurs conventionnels (Cruz et al, 2011)
Prédiction du potentiel développemental ?
• les embryons qui se développent jusqu’au stade
de blastocyste ont une cinétique précoce différente
de ceux qui arrêtent leur développement
• Mais … Quelle valeur prédictive de ces paramètres ?
Quelle utilité en routine pour le conseil aux patients ?
• Pas de réponse claire à ce jour dans la littérature.
• La cinétique semble plus sensible que la morphologie
conventionnelle, mais pas encore suffisamment spécifique
à ce jour pour être utilisée comme seule variable de choix
de la stratégie de transfert embryonnaire
Prédiction du potentiel développemental ?
Kirkegaard et al, HR, 2013
Dal Canto et al, RBM, 2012
Outil « d’exclusion » d’embryons anormaux
• Exemple : clivage direct de 1 ou
2 à 3 cellules en moins de 5h
• 7% des embryons transférés
• Taux d’implantation = 1%,
malgré morphologie correcte
Plusieurs algorithmes publiés
Chen et al, 2013
Amélioration de l’évaluation de la qualité embryonnaire
Gain en objectivité et en reproductibilité de l’évaluation de la
qualité embryonnaire : diminution de la variabilité inter et intraopérateur par rapport à l’analyse morphologique conventionnelle
Corrélation avec le statut génétique de l’embryon ?
Au final, quels résultats pour les patients ?
• Augmentation de 20% du taux
d’implantation des embryons top qualité à
J3 si la cinétique est optimale
(Meseguer et al, HR 2011)
Validation par étude rétrospective
multicentrique (Meseguer et al, F&S, 2012) : TG
clinique/p° : OR = 1.20 (p=0.01)
• Eeva : meilleur taux d’implantation
pour les embryons sélectionnés
Prédiction du potentiel implantatoire ?
• Très peu d’études à ce jour… et pas de
confirmation claire
Kirkegaard et al, HR, 2013
• Mais la valeur prédictive de la morphologie
conventionnelle est encore plus faible…
Prédiction du potentiel implantatoire ?
• Spécificité et Valeur
Prédictive Positive très
limitées pour la
morphologie seule
• Amélioration significative
en ajoutant le suivi
morphocinétique
Conaghan et al, Fertil Steril, 2013
La supériorité clinique par rapport à la
morphologie conventionnelle est-elle démontrée ?
• Étude prospective randomisée
terminée, en cours de publication
(IVI Valencia, 780 couples)
• Hypothèse confirmée :
augmentation absolue de 9% du
TG clinique (+20% en relatif)
• Analyse intermédiaire (n=315) :
– TG Embryoscope : 53%
– TG incubateurs : 45%
(Meseguer et al, ESHRE 2012)
Les pistes pour l’avenir ?
• Validation des algorithmes d’aide à la décision
pour le choix de l’embryon à transférer
• Acquisition et analyse automatiques des
évènements cellulaires
• Association à d’autres méthodes d’évaluation de
la qualité embryonnaire (métabolomique,
génétique …) ?
Conclusion
• Scepticisme injustifié au vu de la littérature et des
résultats disponibles
• La grande majorité de la littérature repose sur
l’Embryoscope®. Quels résultats pour les autres
systèmes ?
• Promesses confirmées par une étude randomisée
(pas encore publiée)
• Place dans la prise en charge à préciser
• Etudes médico-économiques à réaliser pour
justifier l’investissement
Merci de votre attention