Génétique des néoplasies endocriniennes multiples de

Tests génétiques
des maladies endocriniennes
Génétique des néoplasies endocriniennes multiples
de type 1
Genetics of multiple endocrine neoplasia type 1
A. Calender*
points FORTS
▲ La néoplasie endocrinienne multiple de type 1 (NEM1,
syndrome de Wermer, OMIM 131100) est une pathologie héréditaire à transmission autosomique dominante qui prédispose au développement de tumeurs
endocrines dans les glandes parathyroïdes, pancréatique, hypophysaire, surrénale et les contingents épithéliaux thymique et bronchique.
▲ La NEM1 se développe chez des patients présentant
une mutation constitutionnelle le plus souvent inactivatrice du gène MEN1, situé sur le chromosome 11q13,
et codant la ménine, une protéine appartenant à la
catégorie des régulateurs négatifs de la prolifération
cellulaire ou gènes suppresseurs.
▲ Les mutations pathogènes du locus MEN1 (multiple
endocrine neoplasia type 1) se situent sur l’ensemble de
la partie codante du gène et dans les régions introniques,
affectant alors l’épissage de l’ARN messager. Il n’existe
aucune corrélation génotype-phénotype, et on estime
que 10 à 15 % des patients résultent de néomutations
germinales dans les gamètes de l’un de leurs parents.
▲ La ménine, produit du gène MEN1, est une protéine
de 610 acides aminés capable d’interagir avec de
nombreux facteurs de la vie cellulaire, intervenant
dans la régulation de la transcription, de la réplication
et de la réparation de l’ADN, du maintien des extrémités
télomériques et de la survie cellulaire, de l’organisation
fonctionnelle du cytosquelette, de la signalisation en
aval du récepteur TGF, des complexes de régulation,
déacétylation et méthylation des histones, de nombreux promoteurs géniques par interaction directe
avec l’ADN et certaines voies d’activation du cycle
cellulaire et des petites protéines G.
▲ La recherche d’une mutation germinale du locus MEN1
est indiquée chez tout patient présentant deux atteintes
cardinales du syndrome et/ou l’existence d’un cas
apparenté au premier degré.
▲ On estime que 5 à 8 % des patients se présentant avec
une atteinte isolée et sporadique des glandes parathyroïdes et du pancréas endocrine ont une altération
moléculaire confirmant le diagnostic de NEM1, alors
que les sujets atteints de lésions hypophysaire ou
surrénalienne sporadique et unique rentrent rarement
dans ce contexte syndromique.
▲ Le diagnostic préclinique de la NEM1 par une étude
génétique du locus MEN1 permet une meilleure prise
en charge du suivi clinique, adapté aux organes
concernés par le syndrome et une approche thérapeutique raisonnée en raison du caractère multifocal
et diffus de la maladie, notamment pour les parathyroïdes et le pancréas endocrine.
▲ La recherche d’une mutation germinale du gène MEN1
chez les sujets asymptomatiques dans une famille
prédisposée au syndrome permet d’exclure le diagnostic chez les non-porteurs et d’envisager un suivi
clinique non invasif adapté à l’âge chez les personnes
génétiquement à risque.
▲ Les recommandations actuelles pour les sujets jeunes
asymptomatiques et porteurs d’une mutation du gène
MEN1 se limitent à un bilan phosphocalcique et un
éventuel dosage de la parathormone tous les 2 ans
jusqu’à 15-18 ans, puis la réalisation d’une imagerie
non invasive de l’hypophyse (RMN) et du thorax et
de l’abdomen (TDM) tous les 3 à 5 ans.
Mots-clés : Ménine – Hyperparathyroïdie – Tumeurs endocrines – MEN1.
L
es néoplasies endocriniennes
multiples de type 1 (NEM1,
syndrome de Wermer, OMIM
131100) représentent un ensemble
de tumeurs affectant principalement
* Unité de génétique, hôpital Édouard-Herriot, Lyon.
20
les glandes endocrines et survenant
dans un contexte héréditaire avec
une transmission autosomique dominante. Les critères majeurs d’inclusion diagnostique sont fondés sur les
critères de la conférence de consensus de Gubbio, publiés en 2001 (1)
Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (IX), n° 2, mars/avril 2005
(tableau). Le syndrome se caractérise par cinq atteintes cardinales, et
par ordre de fréquence, hyperplasies
et/ou adénome ou tumeur des glandes
parathyroïdes, du pancréas dans son
secteur endocrine, de l’antéhypophyse, du cortex surrénalien et des
Tableau. Critères diagnostiques du syndrome NEM1 établis lors de la conférence de
consensus de Gubbio (1).
La présence de deux ou plus de ces signes suggère le diagnostic de NEM1
de la NEM1 résultent d’une néomutation germinale survenue chez l’un
ou l’autre des parents, présentation
a priori sporadique (4).
✔ Hyperparathyroïdie primaire avec une hyperplasie et/ou un adénome multiglandulaire ou récurrence d’une hyperparathytroïdie après chirurgie primaire.
✔ Les tumeurs endocrines du pancréas et duodénum, fonctionnelles (gastrinome,
insulinome, glucagonome, VIPome, somatostatinome, autres) ou non fonctionnelles,
avec ou non multisécrétion hormonale en immunohistochimie, carcinoïdes gastriques
à cellules ECL (enterochromaffin-like).
✔ Tumeurs antéhypophysaires fonctionnelles (GH, prolactine, FSH/LH, TSH, ACTH)
ou non fonctionnelles, avec ou non multisécrétion hormonale en immunohistochimie.
✔ Tumeurs du cortex surrénalien, fonctionnelles (cortisol, aldostérone) ou non fonctionnelles.
✔ Tumeurs endocrines du thymus et des bronches.
✔ Une lésion endocrine de la NEM1 chez un patient lié au premier degré (parents,
frères ou sœurs, enfants) suivant les critères définis ci-dessus.
tissus endocrines diffus à localisation thymique et bronchique. La
sémiologie peut se compliquer par
des atteintes dites mineures, dont les
plus fréquentes concernent la peau,
angiofibrome, lipome, lentiginose,
mélanose et autres lésions prémélanocytaires pouvant se compliquer en
mélanome évolutif. Plus rarement
sont observées des tumeurs du système nerveux central, épendymome
et méningiome ou des proliférations
astrocytaires de bas grade (2). Sont
décrits également chez des patients
NEM1 des tumeurs des tissus conjonctifs, léiomyomes et sarcomes, et de
rares cancers du rein. Le syndrome
de Wermer a donc une expressivité
très variable, mais sa pénétrance est
forte, puisque l’on estime que plus
de 80 % des personnes prédisposées
génétiquement à la maladie vont
développer une ou plusieurs des
lésions caractéristiques des NEM1
après l’âge moyen de 50 ans. Le diagnostic inclut naturellement le bilan
des atteintes lésionnelles endocrines,
mais aussi et surtout l’existence de plusieurs lésions chez un même patient
ou deux sujets liés au premier ou
second degré dans une même famille.
Comme cela a été suggéré dès 1991,
avant même le clonage du gène majeur
de prédisposition, le sujet atteint par
la NEM1 ne se présente que rare-
ment avec des atteintes multiples, et
l’on estime que ces patients, dans
plus de deux tiers des cas, se présentent en consultation initiale avec
une lésion endocrine unique. Le gène
majeur (MEN1) de prédisposition
aux lésions endocrines de la NEM1
a été cloné en 1997 et se localise sur
le chromosome 11, en position q13
(3). Il code une protéine dénommée
ménine dont les interactions fonctionnelles, bien que nombreuses,
n’ont pas permis à ce jour d’identifier une voie physiopathologique
précise expliquant le ciblage endocrine des atteintes cliniques. L’analyse génétique des personnes atteintes
par le syndrome permet d’identifier
une mutation germinale pathogène
dans la majorité des cas, mutations
très variables en nature, faux-sens,
non-sens, microdélétions ou insertions avec ou sans décalage du cadre
de lecture, mutations des sites d’épissage, réarrangements de grande taille.
Une fois la mutation identifiée chez
le cas index d’une famille, un dépistage chez les apparenté(e)s permet
d’envisager un dépistage préclinique
qui, dans le cas de la NEM1, contribue à une meilleure prise en charge du
suivi et des actions thérapeutiques.
Les données actuelles suggèrent que
10 à 15 % des patients se présentant
avec un tableau clinique évocateur
Génétique de la NEM1
et approche
physiopathologique
Le gène MEN1 (multiple endocrine
neoplasia type 1) représente une
séquence génomique d’environ
10 kilobases sur le chromosome
11q13 et contient dix exons, le premier exon et la partie distale de
l’exon 10 étant transcrits mais non
traduits. L’ARN messager princeps
de 2,8 kilobases code une protéine
de 610 acides aminés, la ménine.
Plusieurs études ont mis en évidence
un ARN messager de grande taille,
estimé à 4 kilobases, dont l’expression
est spécifiquement retrouvée dans le
pancréas, le thymus et l’estomac (3).
Les séquences géniques codantes de
ce messager ne sont pas identifiées
à ce jour. Le gène MEN1 est classé
dans la catégorie des régulateurs négatifs de la prolifération cellulaire ou
gènes suppresseurs, selon la théorie
établie par Knudson en 1971, selon
laquelle la perte de fonction des deux
allèles de ces gènes conduit à une
levée du contrôle négatif de la prolifération cellulaire. Dans les formes
héréditaires de cancer, la mutation
du premier allèle est héritée, l’altération du second allèle survient au
niveau somatique dans le(s) tissu(s)
concerné(s) par la maladie, et il s’agit
le plus souvent d’une délétion ou
d’une perte d’hétérozygotie (LOH,
ou Loss of Heterozygosity). Rien ne
prouve, mais tout suggère, que le
second événement n’est pas aléatoire, mais favorisé par le fait que la
mutation du premier allèle conduit les
cellules concernées dans un certain
état de déstabilisation, ou d’hyperplasie, propice au développement
d’anomalies structurales et/ou de
mutations affectant inéluctablement
l’allèle sain du gène concerné.
Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (IX), n° 2, mars/avril 2005
des maladies endocriniennes
Tests génétiques
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Tests génétiques
des maladies endocriniennes
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Expression tissulaire
et cellulaire de la ménine
La protéine codée par le gène MEN1
a une expression ubiquitaire dans
tous les tissus avec la possibilité
d’isoformes de grande taille, notamment dans la surrénale et le cerveau.
La ménine est facilement détectée
par Western-Blot et se révèle à un
poids moléculaire de 67 kilodaltons.
Son expression est essentiellement
nucléaire et les expériences de délétion et d’expression in vitro couplée
avec un gène reporter fluorescent
indiquent la présence de deux signaux
de localisation nucléaire (NLS, ou
Nuclear Localization Signal), NLS-1
et NLS-2 situés dans la partie codante
distale de l’exon 10 (5). La ménine
est donc une protéine nucléaire, mais
se retrouve également dans le cytoplasme avec un trafic nucléocytoplasmique dépendant du cycle cellulaire. L’analyse de la séquence de la
ménine ne délivre que peu d’informations : 28 sites potentiels de phosphorylation, un motif “leucine zipper”
dans sa partie N terminale, dont on
ne sait aujourd’hui s’il relève d’une
fonction biologique, mais pas de
séquence consensus déjà décrite
ou d’homologie avec une protéine
connue. Les versions animales du
gène MEN1 ont été clonées depuis
1997 et l’on retrouve ainsi de fortes
homologies génomiques et protéiques, respectivement avec les
représentants de la souris (Men1,
84 % et 97 %), du rat (Men1, 84 %
et 97 %), du poisson zèbre (Zebra
fish) (Men1, 76 % et 75 %), de Drosophila melanogaster (Men1, 46 %
et 56 %) et d’un mollusque dulçaquicole, Lymnaea stagnalis (L-Men1,
< 40 % et 49 %) (6). Le gène MEN1,
et son expression ubiquitaire dans
des tissus endocrines et non endocrines, sont donc bien conservés au
cours de l’évolution, bien que celle-ci
soit relativement récente, l’équivalent
de MEN1 n’étant pas retrouvé chez
Caenorhabditis elegans. La plupart
des domaines conservés de la protéine dans ces différentes espèces sont
celles où se localisent nombre des
mutations de type faux-sens identifiées chez les malades, ce qui conforte
le rôle fonctionnel crucial de ces
séquences en termes physiopathologiques.
Les interactions protéiques
de la ménine et les hypothèses
fonctionnelles
L’étude in vitro de la ménine et la
recherche de ses partenaires ont permis la caractérisation de domaines
d’interaction protéique (figure 1) et
la découverte de propriétés biochimiques. Les partenaires protéiques de
la ménine sont nombreux et doivent
être schématiquement regroupés dans
plusieurs fonctions basiques de la vie
cellulaire (6). La ménine intervient
dans la régulation de la transcription, et notamment par son interaction avec JunD, un composant
régulateur du complexe AP-1 de
régulation transcriptionnelle. Par
cet intermédiaire, MEN1 pourrait
contrôler sur un mode négatif
l’expression de nombreux gènes du
contingent endocrine, tels ceux de
la prolactine, l’insuline, l’activine,
et de gènes impliqués dans la différenciation et la prolifération comme
IGFBP2 (Insulin Like Growth Factor Binding Protein2), Pit1, hTERT
motifs GTPase
(Human Telomerase Reverse Transcriptase), PCNA (Proliferating Cell
Nuclear Antigen), Hoxc6 et Hoxc8.
La répression de l’activité transcriptionnelle du facteur de transcription
JunD par la ménine est abolie en
présence d’un inhibiteur des histones
déacétylases, la trichostatine A. Cela
suggère que la protéine MEN1 inhibe
l’activité de JunD par un mécanisme
impliquant les histones déacétylases
et qui mettrait en jeu une interaction
de la ménine par sa région centrale
(SID ou mSin Interaction Domain),
avec des corépresseurs des histones
déacétylases, mSin3a et HDAC1. De
ce fait, la ménine pourrait interagir
directement avec la grande sous-unité
de l’ARN polymérase II dans la régulation de nombre de gènes, dans le
remodelage de la chromatine pour
l’ouverture à l’expression de certains
loci et via son interaction avec JunD
mais aussi NFB, avec l’activité de
facteurs de transcription ubiquitaires
dans la cellule eucaryote. L’interaction avec le facteur de transcription
Pem, également lié à la chromatine,
n’a à ce jour été décrite que dans le
système murin. Parmi les nombreuses
autres interactions décrites dans la
littérature, il faut retenir cette capacité de la ménine de disposer d’une
activité enzymatique intrinsèque de
type GTPase, régulant la boucle de
domaine SID
NLS1
NLS2
Ménine
JunD
Smad3
NFB
PEM
RPA2
NMHC IIA
FANCD2
ASK
610 aa
GTPase : domaines de la ménine possédant la propriété enzymatique d’hydrolyse
du GTP après liaison avec la protéine nM23.
SID : Sin3A Interaction Domain ou domaine d’interaction avec les complexes des histones.
NLS : Nuclear Localization Signals.
Figure 1. Domaines d’interaction de la ménine avec ses principaux partenaires protéiques.
Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (IX), n° 2, mars/avril 2005
stimulation des petites protéines G,
après liaison au facteur nM23, une
protéine impliquée dans la régulation de la réplication de l’ADN. La
ménine semble jouer un rôle crucial
dans la voie de signalisation en aval
du récepteur TGF par interaction
avec ses corécepteurs de la famille
Smad. En contribuant à cette signalisation, la ménine interviendrait
directement dans des voies de différenciation cellulaire de différents
tissus fonctionnels, comme cela a été
démontré pour les ostéoblastes par
la modulation de l’activité des BMP
(Bone Morphongenetic Proteins).
De manière inattendue, la protéine
MEN1 interagit avec deux composants essentiels des complexes de
réparation des cassures par recombinaison de l’ADN, les protéines
RPA2 (Replication Protein A) et
FanCD2, cette dernière étant impliquée, par ailleurs, après mutation
dans l’anémie de Fanconi. Ces interactions suggèrent que la ménine intervient dans le contrôle de la réparation de l’ADN, donnée confortée
Régulation transcriptionnelle
JunD-AP1
Smad’s3-5, Runx2-TGFß-R
NF kappaB, Pem murin
par d’anciennes observations selon
lesquelles les patients prédisposés
à la NEM1 présentent un taux de
cassure chromosomique anormal en
comparaison aux témoins. La ménine
est capable de s’associer à des protéines du cytosquelette telles les
chaînes IIa de la myosine des cellules non musculaires, la GFAP (Glial
Fibrillary Acid Protein) et la vimentine, de préférence dans les cellules
gliales. Elle se fixe aussi directement
avec l’ADN simple ou double brin
et cette interaction directe, dont le
sens fonctionnel n’est pas connu,
fait intervenir la région C-terminale
et les séquences NLS. La liaison de
la ménine à l’ADN génomique pourrait se faire préférentiellement au
niveau des séquences télomériques,
et il a été suggéré que la ménine
pourrait être un régulateur direct du
complexe de la télomérase, impliqué
dans le maintien de l’intégrité de
ces régions chromosomiques, et, de
ce fait, la survie cellulaire. Enfin, et
au-delà de nouvelles interactions à
venir, la ménine est non seulement
Complexe histone déacétylase
mSin3A
HDAC1, HDAC2
Réparation de l’ADN
réplication
et recombinaison
FAN-CD2, RPA2
Organisation
du cytosquelette
et transport cytoplasmique
GFAP, vimentine,
MYOSIN IIa
Complexe histone
méthyltransférase
MLL2, Ash2L, Rbbp5,
WDR5
Régulation
des protéines G
et réplication de l’ADN
Nm23
Régulation
du cycle cellulaire –
transition G1-S
Activator of S-phase
kinase
Apoptose et réponse
au stress
Partenaires
en cours d’identification
Régulation de promoteurs
géniques et de l’activité
“télomérase”
L’ADN génomique
Figure 2. Une vision intégrée des fonctions potentielles de la ménine à travers ses interactions.
capable de se lier à des protéines de
régulation de l’ouverture de la chromatine, impliquées dans la déacétylation des histones, mais aussi des
régulateurs directs de la phase S du
cycle cellulaire, comme le facteur
ASK (activator of S-phase kinase).
Rôle pléiotrope, facteur d’adaptation,
les hypothèses vont bon train quant
à une fonction ubiquitaire et antiproliférative de la protéine MEN1,
point essentiel pour les réflexions
pharmacogénomiques. Une vision
intégrée de ces fonctions est résumée sur la figure 2.
Les mutations germinales
du gène MEN1
et les modèles murins
Toutes les études publiées à ce jour,
et parmi les plus grandes séries
de patients prédisposés à la NEM1,
montrent que les mutations constitutionnelles identifiées – plus de 400
connues à ce jour – se répartissent
dans tous les exons codants du gène
et représentant pour 60 % environ
d’entre elles des altérations de type
non-sens, soit par substitution ponctuelle, soit par délétion ou insertion en
décalage de cadre de lecture (frameshift). Près de 20 % des mutations
modifient un acide aminé (faux-sens),
et 10 % concernent les séquences
consensus, sites donneur et accepteur,
régions introniques, de l’épissage de
l’ARN messager (7). On estime à ce
jour que 10 % des patients/familles
présentant les signes cardinaux du
syndrome n’ont pas de mutation identifiée dans les régions codantes et
introniques du locus MEN1 et qu’une
proportion de ces cas présente des
réarrangements de grande taille, en
particulier des délétions larges du gène
ou d’une partie du gène identifiées
par des méthodes de dosage génique
semi-quantitatives. Au total, plus
de 95 % des patients présentant une
sémiologie pathognomonique du
syndrome ont une mutation identifiée. Les mutations sont réparties sur
l’ensemble de la séquence génique et
il n’existe pas de corrélation génotype-
Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (IX), n° 2, mars/avril 2005
des maladies endocriniennes
Tests génétiques
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Tests génétiques
des maladies endocriniennes
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phénotype. Comme pour nombre
de gènes en pathologie humaine, la
définition fonctionnelle des mutations faux-sens exige l’analyse de
base de données pour exclure un
éventuel polymorphisme, même rare,
et une éventuelle approche fonctionnelle encore balbutiante. Des travaux
récents suggèrent que la plupart
des altérations faux-sens pourraient
conduire à une dégradation accélérée
de la protéine mutée par les voies de
catabolisme protéique actives, dénommées ubiquitination. Pour les mutations entraînant une protéine tronquée, les études convergent vers l’idée
que la ménine mutée est rapidement
déstabilisée et, de ce fait, non détectée
par les techniques de Western-Blot.
Cette description structurale a une
implication clinique, puisque l’on
peut considérer que chaque patient
index, chaque famille, aura sa mutation propre. Il n’existe pas de point
chaud des mutations, hormis certaines
zones d’instabilité dans les régions
riches en G/C de l’exon 10. Curieusement, aucune mutation n’a été
retrouvée à ce jour dans les séquences
NLS, ce qui suggère que leur altération, induisant une délocalisation
intracellulaire de la ménine, pourrait
être létale.
L’inactivation complète du gène
MEN1 a été réalisée chez deux
espèces : la souris et la drosophile.
Il ressort de la comparaison des
knock-out (Men1-/Men1-) entre ces
deux espèces, que le gène MEN1 a
probablement acquis des fonctions
indispensables au développement
au cours de l’évolution. En effet,
alors que les drosophiles sont viables
et qu’elles ne semblent pas présenter de troubles au cours du développement, les souris meurent in utero
entre 10,5 et 13,5 jours postcoïtus (pc)
et présentent diverses anomalies du
développement, fermeture anormale
du tube neural, hypotrophie cardiaque,
anomalies du foie (8, 9). Les souris
hétérozygotes Men1+/Men1- reproduisent la situation génotypique
des patients humains. Elles présentent un spectre de lésions globalement comparable à celui observé en
clinique avec les principales atteintes
endocriniennes, adénomes parathyroïdiens, tumeurs pancréatiques,
adénomes hypophysaires tumeurs
des corticosurrénales, mais aussi dans
certains modèles des carcinomes
des glandes mammaires, des hyperplasies et tumeurs épithéliales thyroïdiennes, des tumeurs testiculaires à
cellule de Leydig et des tumeurs
stromales de l’ovaire. Les atteintes
thymiques et nerveuses ne sont pas
décrites à ce jour dans ces modèles
animaux, mais la comparaison clinique, histopathologique et moléculaire des lésions humaines et induites
par l’inactivation KO chez la souris
sont loin d’être finalisées. Quelques
particularités intéressantes sont à
noter, variables suivant les modèles
développés telles la survenue de gastrinomes pancréatiques et duodénaux
anatomiquement comparables à ce
qui est observé chez l’homme, une
fréquence importante des insulinomes métastatiques chez la souris
alors que la prévalence est faible
(< 10 %) chez l’humain, et la prévalence majeure des prolactinomes
dans les deux espèces. Les modèles
murins de la NEM1 sont exemplaires
en termes de potentiel futur pour
des études pharmacologiques sur
les tumeurs les plus agressives, en
particulier pancréatiques. La modélisation des mutations faux-sens par
transgenèse est en cours et représente
un objectif passionnant pour l’évaluation des effets pathogènes des
domaines fonctionnels d’interaction
de la ménine et la recherche d’une
corrélation entre le phénotype et
une voie de signalisation spécifique
endocrine dans chaque site anatomique concerné par le syndrome.
Applications cliniques
des études génétiques
du locus MEN1
La présentation clinique du syndrome NEM1 peut être composite,
d’emblée évocatrice ou de nature
Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (IX), n° 2, mars/avril 2005
plus complexe, notamment chez un
patient se présentant en cas isolé, ou
a priori sporadique. Les indications
d’une analyse génétique seront donc
mesurées en fonction du bénéfice
clinique et thérapeutique pour le
patient, mais aussi de ses collatéraux
(1, 7, 10).
Quand doit-on rechercher
une mutation germinale
du gène MEN1 ?
Même si elles peuvent paraître encore
imprécises, les recommandations
actuelles se fondent sur l’observation
de larges séries cliniques et des arguments moléculaires. Un schéma de
stratégie diagnostique est proposé
sur la figure 3. Comme indiqué précédemment, la recherche d’une mutation est impérative dès lors que les
critères consensuels sont remplis, un
minimum de deux atteintes cardinales endocrines parmi les cinq sites
anatomiques (parathyroïde, pancréas,
hypophyse, surrénale et bronches ou
thymus) chez un même patient ou
chez deux sujets liés au premier
degré dans une même famille. La
situation peut être plus difficile
lorsqu’il n’existe que deux atteintes
sans histoire familiale, car même si
l’étude génétique est justifiée, on ne
retrouvera une mutation que dans
20 à 40 % des cas environ. L’hyperparathyroïdie est la principale lésion
de la NEM1 et concerne plus de 95 %
des patients. L’association d’une
hyperparathyroïdie et d’un gastrinome conduit le plus souvent à la
détection d’une mutation pathogène
alors que la situation semble plus
difficile dans une association hyperparathyroïdie – lésion surrénalienne,
en raison de la fréquence des incidentalomes. Dans nombre de cas,
des histoires familiales atypiques
d’hyperparathyroïdie associant chez
un même patient ou des membres
collatéraux une atteinte hypophysaire
n’ont pas permis de détecter une mutation causale. Cela ne s’oppose pas à
l’indication génétique qui doit rester
maximaliste. Dans les situations d’un
Patient(s) avec atteinte endocrine
Situation familiale
Absence d’histoire familiale
Atteintes multiples
HPT-I
TEP/D
T-HYP
T-C-SURR
TNE
Thymus
bronches
Analyse du locus MEN1
par étude de séquence
et recherche de délétions
Lésion unique
HPT-I (≤ 50 ans)
TEP/D (≤ 60 ans)
T-HYP
T-C-SURR
Carcinoïde distal
Autres TNE
Pas d’analyse génétique
?
Identification des sujets
à risque génétique
et suivi clinique adapté
Réévaluation de la situation clinique,
anamnèse personnelle et familiale
HPT-I : hyperparathyroïdie primaire – TEP/D : tumeurs endocrines du pancréas et/ou duodénum – T-HYP :
tumeurs antéhypophysaires – T-C-SURR : tumeurs du cortex surrénalien – TNE : tumeurs neuro-endocrines.
Figure 3. Schéma synoptique des indications de l’analyse génétique du locus MEN1.
patient sans histoire familiale et présentant une lésion unique, toutes les
études actuelles suggèrent que l’analyse génétique du locus MEN1 doit
être réalisée dès lors qu’il s’agit
de sujets jeunes (< 50 ans) et d’une
atteinte de la parathyroïde ou du
pancréas. Les travaux réalisés sur
des séries conséquentes de patients
sporadiques avec une hyperparathyroïdie primaire isolée ou une lésion
tumorale endocrine du pancréas sans
autre atteinte proliférative démontrent en effet que 5-8 % de ces sujets
ont une mutation germinale du locus
de la ménine. Ces données corroborent la fréquence estimée du syndrome NEM1, soit environ 1/40 000.
En effet, l’hyperparathyroïdie primaire dans la population générale
affecterait 1/2 000 individus et 5 %
d’entre eux ont une mutation MEN1.
À l’inverse, les mutations MEN1 ne
sont que rarement retrouvées chez
les patients présentant une atteinte
hypophysaire ou surrénalienne isolée,
ainsi que d’ailleurs dans le génome
somatique tumoral. Ces données
cohérentes montrent que l’analyse
moléculaire du gène MEN1 rentre
dans la stratégie du diagnostic différentiel syndromique des tumeurs
endocrines d’une manière générale
et, en particulier, devant une atteinte
parathyroïdienne ou pancréatique
dans le secteur endocrine.
Quels sont les bénéfices
de l’analyse génétique ?
Ils doivent être mesurés en fonction
des principales caractéristiques cliniques des atteintes du syndrome.
L’hyperparathyroïdie primaire est
une maladie des 4 glandes et des
éventuelles glandes ectopiques qui
peuvent être localisées dans la loge
thymique. L’identification d’une
mutation germinale du locus MEN1
chez un patient pour lequel le diagnostic syndromique n’était a priori
pas évoqué modifie totalement la stratégie chirurgicale, le geste de référence devenant alors une parathyroïdectomie totale avec réimplantation
sous-cutanée ou plus classiquement
en France une parathyroïdectomie
subtotale avec exploration thymique
et/ou thymectomie de principe. Plusieurs études insistent sur l’importance
du diagnostic précoce des tumeurs
endocrines du thymus et des bronches
et leur éradication chirurgicale, en
raison de leur fort pouvoir d’extension. La prise en charge d’une lésion
tumorale du pancréas endocrine sera
différente devant une NEM1 authentifiée et en situation sporadique.
Notamment pour les gastrinomes,
l’attitude sera chirurgicale pour une
tumeur isolée sporadique, et volontiers
médicale et de surveillance dans la
NEM1, en raison du caractère diffus
et multifocal des lésions génétiques.
Pour les insulinomes, les tumeurs
rares (glucagonome, VIPome, somatostatinome) et les lésions non fonctionnelles, la chirurgie reste une étape
souvent incontournable. Le traitement des tumeurs hypophysaires de
la NEM1 ne diffère sensiblement
pas de celui des formes sporadiques.
Pour la surrénale, le traitement restera
Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (IX), n° 2, mars/avril 2005
des maladies endocriniennes
Tests génétiques
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Tests génétiques
des maladies endocriniennes
voisin de celui des formes sporadiques, basé sur un suivi de l’évolution
(taille, extension). Une conséquence
importante de l’analyse génétique,
souvent peu argumentée, est la nécessité absolue d’éliminer le diagnostic
de NEM1 familiale afin d’éviter des
bilans inutiles chez les apparentés. Si
une mutation est identifiée, le diagnostic familial permet de cibler les
seuls individus à risque, et de rassurer
les personnes non porteuses. Autre
élément d’importance, l’analyse génétique du locus NEM1 permet la caractérisation rapide d’une sémiologie
atypique chez les personnes à risque.
Ces signes cliniques peuvent être ceux
classiquement associés aux lésions
cardinales de la NEM1 (hypercalcémie, malaises, ulcères gastriques,
signes d’imprégnation hormonale par
la prolactine ou la GH), mais aussi
des atteintes dites mineures. Une surveillance cutanée sera d’intérêt non
négligeable. Une mesure de prévention face à l’exposition solaire devra
être proposée compte tenu du risque
de prolifération mélanocytaire, d’autant plus péjoratif que la ménine
intervient directement dans les processus de réparation de l’ADN suite à
une exposition aux agents physiques
déstabilisant le génome. Des signes
neurologiques (paresthésies, troubles
de l’équilibre) pourront dans un
nombre, certes limité, de cas orienter
vers le diagnostic rapide d’une prolifération méningée.
Quelle est la prise en charge
des sujets jeunes
asymptomatiques présentant
une mutation du gène MEN1 ?
Les recommandations ne sont pas
encore totalement établies. La NEM1
peut s’exprimer chez le très jeune
enfant, avant 5 ans, notamment par
la survenue d’insulinomes. Le débat
d’idées entre partisans d’un test génétique à la naissance ou à un âge plus
avancé, adolescence ou adulte jeune,
dans la mesure où il n’existe pas de
symptômes, n’est pas résolu à ce jour.
D’une manière générale, l’identifi-
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cation d’une mutation pathogène du
locus MEN1 chez un(e) apparenté(e)
d’un cas index au sein d’une famille
prédisposée conduit à une stratégie de
suivi, qui, en l’absence de tout signe
clinique évocateur, se résume à un
bilan phosphocalcique avec ou sans
dosage de la parathormone tous les
2 ans chez les sujets de moins de
18 ans, un bilan d’imagerie par résonance magnétique nucléaire (RMN)
de l’hypophyse dès que possible et
un suivi tous les 3 à 5 ans, et un bilan
d’imagerie non invasive du thorax et
de l’abdomen par tomodensitométrie
et un suivi tous les 3 à 5 ans. Les
dosages hormonaux spécifiques, en
l’absence de symptômes, n’ont pas
d’intérêt significatif et sont susceptibles de conduire à des attitudes
agressives injustifiées en raison des
variations physiologiques ou iatrogènes de ces paramètres. Au total,
deux éléments restent au centre de
la vigilance chez les personnes prédisposées asymptomatiques : la variation pathologique de la calcémie associée à celle souvent d’interprétation
difficile de la parathormone et l’existence ou non d’un signe clinique évocateur. De ce fait, la clinique reprend
le pas sur la génétique, qui, comme
dans toute la pathologie humaine, ne
représente qu’un outil complémentaire du diagnostic.
Diagnostics différentiels
de la néoplasie endocrinienne
multiple de type 1
La principale situation clinique est
l’hyperparathyroïdie isolée familiale
(FIHP). Toute FIHP doit évoquer une
NEM1 et le diagnostic génétique fait
en conséquence. Après avoir éliminé
les hypercalcémies familiales hypocalciuriques, liées aux mutations du
gène CaSR (Calcium Sensing Receptor), par le dosage de la calciurie,
un autre syndrome, certes rare, peut
être envisagé : il s’agit du syndrome
HRPT2 (Hyperparathyroidism type 2),
associant des lésions parathyroïdiennes souvent progressives avec
hypercalcémie maligne, à des pro-
Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (IX), n° 2, mars/avril 2005
liférations osseuses mandibulaires
spécifiques des ostéoclastes (épulis),
des tumeurs rénales, ovariennes et une
prévalence significative de tumeurs
kystiques du rein. Le gène associé
à HRPT2, localisé sur le chromosome 1, code la parafibromine qui n’a
pas à ce jour de fonction identifiée.
Le test génétique du locus HRPT2
est justifié sur la base de critères
cliniques évocateurs, et une analyse
systématique n’est pas, à ce jour, envisageable devant toutes les hyperparathyroïdies familiales, en raison
de la faible prévalence des mutations
retrouvées. L’hyperparathyroïdie
familiale doit évoquer la néoplasie
endocrinienne multiple de type 2
(NEM2) qui dans tous les cas se
caractérise par sa lésion majeure, le
carcinome médullaire de la thyroïde.
La recherche de mutations activatrices du proto-oncogène RET, récepteur tyrosine-kinase membranaire
dont la dérégulation est associée à ce
syndrome, n’est pas justifiée devant
une FIHP et ne doit être envisagée
qu’après un bilan clinique adapté.
Les associations familiales isolées de
tumeurs hypophysaires, acromégalie
et prolactinomes familiaux notamment, ne sont pas associées aux mutations du locus MEN1 et leur étude
génétique reste dans le domaine de
la recherche. La survenue dans un
contexte familial de tumeurs endocrines du pancréas en l’absence des
autres lésions de la NEM1 doit faire
évoquer la maladie de von Hippel
Lindau (VHL), généralement diagnostiquée par ses atteintes cardinales, les hémangioblastomes du cervelet et/ou de la rétine, les tumeurs
rénales à cellules claires, et le phéochromocytome. Les lésions pancréatiques dans la maladie de VHL
sont retrouvées chez plus de 70 %
des patients et elles se différencient
de celles de la NEM1 par leur nature
souvent kystique, non fonctionnelles
et une localisation fréquemment dans
le corps et la queue du pancréas. Il
est important de préciser que les
tumeurs dites carcinoïdes du grêle
et du côlon ne rentrent pas dans le
cadre diagnostique de la NEM1. Les
rares situations familiales avec lésion
endocrine de l’intestin distal ne relèvent jamais de mutation pathogène
du locus MEN1.
Conclusion
La néoplasie endocrinienne multiple
de type 1 est un modèle de prédisposition héréditaire aux tumeurs des
glandes endocrines par inactivation
d’un gène suppresseur. Connue depuis
plus d’un siècle et identifiée sur le
plan moléculaire en 1997, cette pathologie attise l’intérêt de nombre de
chercheurs et de cliniciens concernés
par le diagnostic, le suivi et la prise
en charge thérapeutique des tumeurs
endocrines, notamment pancréatiques.
Le modèle est non seulement clinique,
mais également physiopathologique
car le produit protéique du gène
MEN1 interagit avec un grand nombre
de facteurs intracellulaires impliqués
dans le contrôle de la prolifération,
de la différenciation, de l’apoptose,
de la réplication et de la réparation
de l’ADN. Il est difficile à ce jour
de comprendre le ciblage endocrine
des atteintes du syndrome même s’il
pourrait être associé à des gènes
cibles spécifiques ou à un rôle particulier de la ménine dans la différenciation des tissus endocrines
concernés. Les fonctions multiples de
la ménine dans la cellule convergent
vers une action unique, le contrôle
négatif de la prolifération cellulaire
et la protection du génome. De ce fait,
l’analyse des modes de régulation
de cette protéine constitue une voie
de recherche dont l’importance est
inestimable dans la pharmacologie
des cancers d’une manière générale.
Références
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Detection of an MEN1 gene mutation depends on
clinical features and supports current referral
criteria for diagnostic molecular genetic testing.
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Auto-test
des maladies endocriniennes
Tests génétiques
1. La NEM1 se caractérise par une très forte prévalence du phéochromocytome, associé aux tumeurs endocrines
du pancréas et de l’antéhypophyse. VRAI ou FAUX ?
2. Le produit du gène MEN1, la ménine, exerce un rôle important dans la régulation négative de la transcription
par l’intermédiaire de son interaction avec les facteurs JunD/AP1 et les corécepteurs SMADS du récepteur TGFß.
VRAI ou FAUX ?
3. Les tumeurs thymiques associées à la NEM1 peuvent être aisément prédites chez un patient par la simple
étude de la position de la mutation dans la séquence codante du gène. VRAI ou FAUX ?
4. Une hyperparathyroïdie liée a priori à un simple adénome uniglandulaire chez un patient de 25 ans sera traitée
par un geste simple focalisant la tumeur et ne nécessite aucune recherche d’anamnèse et bilan de NEM1 aux niveaux
clinique et génétique. VRAI ou FAUX ?
1. FAUX : le phéochromocytome n’est pas une lésion cardinale de la NEM1 et s’observe même rarement dans
ce syndrome ; 2. VRAI : ces deux interactions interviennent sur des voies de signalisation conduisant à la régulation négative de nombreux promoteurs géniques ; 3. FAUX : il n’existe aucune corrélation entre génotype et
phénotype dans la NEM1 et les lésions survenant chez un patient ne peuvent être prédites par la génétique ;
4. FAUX : une hyperparathyroïdie chez un sujet jeune de 25 ans nécessite d’évoquer le syndrome NEM1, de réaliser
un minimum d’anamnèse familiale et un éventuel test génétique, qui sera positif dans 5 % des cas environ.
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