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Tumeurs Endocrines Pancréatiques Aspects cliniques et biologiques ¾ fonctionnelle / non fonctionnelle 9 gastrinome 9 vipome 9 glucagonome 9 insulinome 9 autres ¾ bénigne / maligne ¾ sporadique / syndrome héréditaire NEM1 VHL NF1 STB Tumeurs endocrines pancréatiques sporadiques Insulinomes • Prolifération des cellules β des îlots de Langerhans • Hyperinsulinisme et hypoglycémie • Incidence : 1 cas par M d ’habitants et par an • Possible à tout âge mais surtout entre 40 et 60 ans • Petite prédominance féminine (60%) • Bénin 90% Insulinomes Manifestations cliniques Hypoglycémies à jeun, à distance des repas Signes neuroglycopéniques : Troubles visuels (diplopie), aphasie transitoire, crises convulsives, coma, troubles psychiques (irritabilité, agitation, troubles mnésiques …) Signes adrénergiques : Sensation de faiblesse générale, faim, sueurs froides, pâleur, tachycardie • Symptomatologie favorisée par les efforts musculaires • Accès hypoglycémiques espacés puis de plus en plus fréquents • Hyperphagie et prise de poids Insulinomes Manifestations cliniques Triade de Whipple : ¾ Signes neuroglycopéniques à jeun ¾ Glycémie < 0,50 g/l ¾ Amélioration des symptômes après injection veineuse de glucose Insulinomes Diagnostic biologique ¾ Mise en évidence des hypoglycémies : glycémie capillaire au moment des malaises glycémie veineuse à jeun ¾ HPO : glycémie + insulinémie : peu de valeur discriminative ¾ Régime de Conn : en pratique n’est plus utilisé ¾ Epreuve de jeûne 72h + effort hypoglycémie en général symptomatique avec valeurs inadaptées d’insuline et de C peptide. ¾ Pancréas artificiel Insulinomes Diagnostic biologique ¾ Précurseurs de l’insuline : proinsuline (malignité) ¾ Pièges diagnostiques : 9 hypoglycémies fonctionnelles 9 hypoglycémies factices prise subreptice d’ADO (dosages plasmatiques et urinaires possibles) injections subreptices d’insuline Gastrinomes • Incidence : 1 cas pour 1 à 2 M d ’habitants par an • Possible à tout âge mais surtout entre 40 et 60 ans • Prédominance masculine 2/1 • Malin 60%, bénin 40% • Souvent multifocal • NEM1 dans environ 30% des cas Gastrinomes • Production anormale de gastrine non régulée par le pH intragastrique • Hyperplasie des cellules pariétales fundiques • Hypersécrétion acide gastrique • Erosions et ulcérations digestives oesophagiennes, gastriques, duodénales, jéjunales • Malabsorption multifactorielle (précipitation des sels bilaires, inactivation de la lipase pancréatique, atteinte caustique de la muqueuse duodénojéjunale) • Hyperplasie des cellules « entero-chromaffine-like (ECL) de la muqueuse fundique (formation de tumeurs) Gastrinomes Manifestations cliniques Lésions ulcéreuses hautes + diarrhée chronique • Terrain : âge jeune, ATCD familiaux d ’ulcère, ATCD familiaux de NEM1 • Evolutivité : caractère récidivant, complications (hémorragies, perforations), résistance au traitement médical • Topographie : ulcères multiples, siège atypique (œsophage, au delà du bulbe duodénal) • Diarrhée dans 2/3 des cas + stéatorrhée parfois isolée peut précéder la maladie ulcéreuse Gastrinomes Diagnostic biologique ¾ Hypersécrétion acide gastrique Débit acide basal > 15 mmol/h et > 18 mmol/h après stimulation Concentration acide basale > 100 mmmol L dans 2 échantillons de 15 minutes Après arrêt des antisécrétoires ¾ Hypergastrinémie basale et stimulée Gastrinémie basale augmentée de 50 à 500% Hypergastrinémie provoquée (calcium, bombésine, glucagon, sécré crétine) tine Gastrinomes Gastrinomes Gastrinomes Diagnostic biologique Test à la sécrétine : • Sujet à jeun depuis 12 heures • 2 UI/kg de sécrétine (Sekretoline) en bolus IV ou 3 UI/kg en perfusion sur 1 heure • Dosages -15, 0, 2, 5, 10, 15 et 30 minutes • Physiologiquement : diminution de la gastrine • ZE : augmentation paradoxale de la gastrine (X2 ou plus par rapport à la valeur basale ou > 200 pg/ml) • Faux négatif : hypocalcémie Gastrinomes Gastrinomes Diagnostic biologique Chromogranine A marqueur diagnostic intérêt dans le suivi ! IPP, insuffisance rénale, autres états d’hypergastrinémie autres TE extradigestives paragangliomes/phéochromocytomes Gastrinomes Autres causes d ’hypergastrinémies : Médicamenteuses IPP (à arrêter au minimum 5 jours avant dosage, au mieux 10 jours mais attention vérifier la gastroscopie avant si suspicion de ZE) Gastrite atrophique Insuffisance rénale Résection étendue du grêle Gastrectomie avec vagotomie Syndrome de l ’antre exclu Hyperplasie des cellules G antrales Hyperfonctionnement des cellules G antrales Sténose du pylore avec stase gastrique Vipomes Syndrome de Verner-Morrisson WDS : Water Diarrhea Syndrome Choléra endocrine • Rare : incidence : 1 cas pour 10 M d ’habitants par an • Possible à tout âge, moyenne d ’âge = 50 ans • Prédominance féminine : 3/1 • Tumeur volumineuse (> 3 cm dans 80% des cas) • Localisation le plus souvent caudale, parfois bifocale • Malin 40-60% • Sporadique 90%, NEM1 10% Vipomes Diarrhée hydroélectrolytique Hypokalémie aggravée par l ’hyperaldostéronisme secondaire lié à l ’hypovolémie VIP +++ PP, neurotensine, enképhalines, prostaglandines E2 PHI (peptide histidine isoleucine), PHM (peptide histidine méthionine) Cosynthétisés avec le VIP Vipomes Manifestations cliniques • Diarrhée : • constante • poussées / rémissions + complètes • sécrétoire, aqueuse (1 à 10 litres/24h), diurne et nocturne • AEG, amaigrissement, déshydratation, troubles hydroélectrolytiques • Troubles neuropsychiques, cardiovasculaires, rénaux • Flushes 20% • Masse abdominale (tumeur, métastases) Vipomes Diagnostic biologique Elévation du VIP +++ PGE2, calcitonine, PP, GIP, gastrine, neurotensine DEC, hypokaliémie, acidose métabolique, insuffisance rénale Hypochlorrhydrie ou achlorrhydrie gastrique 50% Glucagonomes • Cellules A des îlots de Langerhans • Hormone hyperglycémiante, lipolytique, insulino-libératrice et déclenchant la sécrétion de catécholamines • Rare : incidence : 1 cas pour 20 M d ’habitants par an • Possible à tout âge, en moyenne 54 ans • Discrète prédominance féminine : 55% • Longtemps asymptomatique • Tumeur le plus souvent volumineuse (> 3 cm dans 80% des cas, …, > 10 cm dans 20% des cas) • Tout le pancréas mais le plus souvent région caudale • Malin dans 60 à 80% des cas Glucagonomes Manifestations cliniques • Syndrome cutané • souvent ancien • érythème nécrolytique migrateur : 90% • macules, papules, bulles, ulcérations • partie inférieure du corps, membres inférieurs • non prurigineux, évolution par poussées, cicatrices pigmentées • parfois alopécie, dépilation, dystrophie des ongles et des cheveux • Signes muqueux : 70% • glossite, stomatite, cheilite angulaire, perlèche, conjonctivite Glucagonomes Manifestations cliniques • AEG, amaigrissement, cachexie : 95% • Diabète non insulino-dépendant : 80% • Thromboses veineuses : 25%, embolies pulmonaires : 10% • Diarrhée : 14% • Douleurs abdominales : 11% • Troubles psychiques Glucagonomes Diagnostic biologique Diabète : 87% Hypoprotidémie Hypoamino-acidémie Hypolipémie (hypocholestérolémie, hypotriglycéridémie) Hyposidérémie, anémie Hyperglucagonémie (x 5) Possibilité de différentes formes moléculaires (proglucagon) Epreuves dynamiques rarement utiles : glucose, tolbutamide, arginine, sécrétine Possibilité de sécrétions associées : insuline, PP, somatotatine, ACTH, VIP, calcitonine Glucagonomes Diagnostic différentiel • Sur le plan dermatologique : pemphigus, candidose, dermatite séborrhéique, manifestations cutanées du déficit en zinc. Biopsie cutanée • Sur le plan biologique ; hyperglucagonémie familiale (absence de clivage du proglucagon en glucagon) • Nb : glucagon augmenté : • Cétose du DID • Insuffisance rénale • Cirrhose Somatostatinomes • Origine : cellules D • Exceptionnels • Manifestations cliniques peu spécifiques • Résultant de l ’effet inhibiteur de la somatostatine sur les sécrétions endocrines de gastrine, cholécystokinine et glucagon • Age moyen : 50 ans (26 à 70 ans) • Prédominance féminine • Malignité dans la plupart des cas • Le plus souvent dans la tête du pancréas, quelquefois duodénaux ou ampullaires Somatostatinomes CDD Douleurs abdominales Masse abdominale Métastases hépatiques Fortuite Manifestations cliniques AEG Diarrhée + stéatorrhée Achlorhydrie gastrique Diabète Lithiase vésiculaire Somatostatinomes Diagnostic biologique Élévation de la somatostatine +++ Tests de stimulation (tolbutamide, calcium, pentagastrine) Sécrétions associées : calcitonine (diarrhée) ACTH (hypercorticisme) peptides insuline-like (hypoglycémies) gastrine (ulcères duodénaux et diarrhée) Autres tumeurs rares ¾ PTH rp (parathyrinomes) : hyperparathyroïdie ¾ GHRH (somatocrininomes) : acromégalie sans tumeur hypophysaire, tumeur volumineuse, maligne, métastasée ¾ PP (PP-omes) : symptomatologie proche des vipomes ou asymptomatiques ¾ Sérotonine ¾ ACTH (corticotrophinomes) : hypercorticisme sévère Tumeurs non fonctionnelles • 15% des TEP • 0,2 à 0,5 cas / M d’habitants / an (USA) • Révélation souvent tardive : signes tumoraux non spécifiques (douleurs, hémorragies) métastases hépatiques • Parfois diagnostic fortuit (imagerie) • CgA élevée au stade métastatique Syndromes de prédisposition héréditaire et tumeurs endocrines gastro-entéro-pancréatiques • Néoplasie Endocrinienne Multiple de type 1 (NEM1) (Syndrome de Wermer) OMIM 131 100 • Maladie de von Hippel-Lindau (VHL) OMIM 193 300 • Neurofibromatose de type 1 (NF1) • Sclérose tubéreuse de Bourneville (STB) NEM1 • 5 atteintes endocriniennes majeures • Hyperparathyroïdie primaire : 90-100% • Tumeur endocrine duodéno-pancréatique : 30-75% • Tumeur de l ’antéhypophyse : 15-65% • Hyperplasie ou tumeur de la corticosurrénale : 20-40% • Tumeur endocrine thymique ou bronchique : 5-10% • Lésions non endocriniennes associées • Proliférations cutanées diverses : 30-40% (lipomes lipomes, fibromes, angiofibromes, lentigines, collagénomes, naevi, mélanomes) • Ependymomes, méningiomes • Tumeurs conjonctives Critères diagnostiques de la NEM1 Conférence de consensus, Gubbio 1999 Le diagnostic de NEM1 est retenu si au moins deux des critères suivants sont présents : 1. Hyperparathyroïdie primaire avec hyperplasie pluri-glandulaire et/ou adénome et/ou récidive d’hyperparathyroïdie primaire opérée. 2. Tumeurs endocrines duodéno-pancréatiques fonctionnelles (gastrinome, insulinome, glucagonome, autres sécrétions rares) on non fonctionnelles, tumeurs multisécrétantes avec ou sans signes fonctionnels ou expression hormonale immunohistochimique. 3. Tumeurs de l’anté-hypophyse fonctionnelles (GH, PRL, ACTH …) ou non fonctionnelles ou avec profil multi-sécrétoire. 4. Tumeurs endocrines de la corticosurrénale avec ou non hyperplasie, fonctionnelles ou non fonctionnelles. 5. Tumeur endocrine thymique ou bronchique. 6. Un apparenté au premier degré atteint d’au moins une des lésions cardinales (de 1 à 5) • Prévalence? 1/20000 à 1/40000 • Autosomique dominante • Pénétrance très élevée : • 45% à 30 ans • 82% à 50 ans • 96% à 70 ans Gène MEN1 • suppresseur de tumeur • clôné en 1997 • 11q13 • 10 kb, 10 exons, exon 1 et partie distale de l ’exon 10 non codants Ménine • protéine 610 AA, 68 Kda • localisation nucléaire ou cytoplasmique • NLS (nuclear localization signals) dans la région C terminale • régulation négative de la prolifération cellulaire par interaction avec plusieurs facteurs de régulation de la transcription, organisation du cytosquelette et de la matrice extracellulaire, contrôle de la réplication et de la réparation de l’ADN génomique. Domaines d’interaction de la ménine avec ses principaux partenaires protéiques. D’après Calender, Génétique des néoplasies endocriniennes multiples de type 1, Métabolismes Hormones Diabète et Nutrition 2005, (IX), n°2, 20-27. Fonctions de la ménine D’après Calender, Génétique des néoplasies endocriniennes multiples de type 1, Métabolismes Hormones Diabète et Nutrition 2005, (IX), n°2, 20-27. Des mutations germinales hétérozygotes du gène MEN1 sont identifiées chez près de 95% des sujets atteints : • dispersées sur toute la région codante du gène • dans 60% des cas mutations non-sens, substitution ponctuelle , délétion/insertion, codon stop et protéine tronquée inactive • 20% mutations faux-sens, substitution d ’un AA • 10% séquences consensus, sites donneur et accepteur, régions introniques, sites d ’épissage •10% pas de mutation identifiée dans les régions codantes ou introniques et possibilités de réarrangements de grande taille (délétion totale ou de grande taille) • pas de corrélation génotype-phénotype • grande variabilité phénotypique à l’intérieur d’une même famille • gènes modificateurs? TEDP et NEM1 Les données classiques : • Gastrinomes : 55-70% des tumeurs fonctionnelles • Insulinomes : 10-20% des tumeurs fonctionnelles • Tumeurs non fonctionnelles • Autres tumeurs fonctionnelles (glucagonomes, vipomes …) • Tumeurs mixtes, multisécrétantes, fonctionnelles et non fonctionnelles, évolution du profil sécrétoire au cours du temps • Tumeurs multiples, multifocales, de taille différente • Evolution de la proportion tumeurs fonctionnelles / tumeurs non fonctionnelles depuis le dépistage morphologique systématique. TEP et NEM1 Prévalence ¾ Variable selon les séries et selon les critères diagnostiques Jusque 81% dans série autopsique Fichier GTE 2007 : 53% (1000 patients) ¾ Augmente avec l’âge Triponez 2006 : 60% à 70 ans Thomas Marques 2006 : 51 patients âge médian 39 ans (16-71) lésions dans 55 % des cas 3 (1-9) lésions/patient taille 6 mm (2-60) dont 37,3 % > 10 mm Triponez, WJS, 2006 Is surgery beneficial for MEN1 patients with small (<2cm) NFPDET? Groupe 1 : < 1989 Groupe 2 : 1989-1994 Groupe 3 : 1995-1998 Groupe 4 : > 1998 Type Réévaluation de la fréquence des TNF : ¾ Dépistage ¾ Amélioration de la sensibilité des techniques d’imagerie ¾ Echoendoscopie systématique lors du bilan initial en cas de prédisposition génétique Triponez, Annals of Surgery, 2006 Epidemiology data on 108 MEN 1 patients from the GTE with isolated nonfunctioning tumors of the pancreas Triponez et al 2006 Triponez et al 2006 Triponez et al 2006 Dalac 2005 Âge de survenue des atteintes 100 90 80 70 HPT 60 Hypophyse Pancréas 50 Surrénale 40 Carcinoïde 30 20 10 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Années 12 13 14 15 16 17 18 19 20 Prévalence et type des TEDP en fonction de l’âge < 20 ans (n = 124) > 20 ans (n = 585) p n % n % Total 29 23.4 334 57.1 < 0.0001 Gastrinome 7 5.6 187 32 < 0.0001 Insulinome 16 12.9 58 9.9 < 0.00001 Glucagonome 2 1.6 11 1.9 NS Vipome 0 0 4 0.7 NS TNF 8 6.4 108 18.5 NS registre GTE Dalac 2005 Modalités diagnostiques ¾ Idem tumeurs sporadiques ¾ Mais tenir compte de la multiplicité possible des lésions et de l’association possible de TF et de TNF Modalités de dépistage ¾ Chez un patient génétiquement prédisposé à la NEM1, sans atteinte DP connue : quand et comment? ¾ Quand? Chez l’adulte, dès le diagnostic de NEM1 Chez l’enfant? ¾ Comment? Clinique Biologie Morphologie : EE et TDM H 33 ans Coliques néphrétiques, HPT primaire Macroprolactinome Tumeur pancréatique : glucagonome Lésions pancréatiques céphaliques, élévation ++ du PP Stabilité morphologique sous agonistes de la somatostatine Les indications de l’analyse génétique NEM1 1. Sujet apparenté au premier degré à un patient atteint de NEM1 familiale avec mutation identifiée. A partir de 5 ans. 2. Sujet présentant une NEM1 « sporadique » 3. Atteinte endocrinienne isolée, sujet jeune < 40 ans? < 50 ans? : ¾ Hyperparathyroïdie primaire (9%) atteinte pluriglandulaire hyperplasie parathyroïdienne HPT persistante ou récidivante après chirurgie ¾ Tumeur endocrine duodénopancréatique (6%) gastrinome ¾ Tumeur endocrine thoracique thymique ou bronchique Odou, Ann Endocrinol, 2006 Contribution of genetic analysis in screening for MEN1 among patients with sporadic disease and one or more typical manifestation Odou et al, 2006 Odou et al 2006 Pronostic ¾ Survie actuarielle : 99% à 30 ans, 83% à 60 ans ¾ Surmortalité liée à la NEM1 : 5O à 70 % des décès sont liés à la NEM1 dont ½ par atteinte duodénopancréatique (complications de l’hypersécrétion et évolution tumorale) ¾ Risque métastatique fonction de la taille tumorale ¾ De la nature tumorale? ¾ De variations familiales? VHL 6 atteintes majeures : • Hémangioblastome du SNC : 60-80% • Hémangioblastome rétinien : 50-60% • Cancer du rein à cellules claires / kystes rénaux : 30-60% • Phéochromocytome : 11-19% • Kystes, cystadénomes séreux et tumeurs endocrines pancréatiques : 30-65% • Tumeur du sac endolymphatique : 2-10% Autres atteintes : • cystadénomes de l ’ovaire et du ligament large • cystadénomes de l ’épididyme Plusieurs sous-types VHL de type 1 VHL de type 2 pas de phéochromocytome Phéochromocytome Type 2A Pas d ’atteinte rénale ni pancréatique Type 2B Toutes les atteintes sont possibles •Transmission autosomique dominante • Pénétrance quasi-complète à 60 ans • 1 / 35 000 à 1 / 45 000 • Grande variabilité phénotypique • Fréquent retard diagnostic gène VHL clôné en 1993 3p25-26, 3 exons gène suppresseur de tumeur (mutation germinale + mutation somatique) pVHL : • 213 AA • Interactions avec le complexe des élongines B et C (régulation de l ’élongation de la transcription) • Interactions avec le complexe Cul2 (dégradation active des protéines) • Régulation négative de l ’expression des gènes sensibles à l ’hypoxie VEGF Contrôle du cycle cellulaire + Sp1 hypoxie pVHL Hs-CUL-2 A C pVHL C B B A C Elongine BC - Elongine A + transcription B Corrélations génotype-phénotype • Mutation identifiée dans environ 70% des cas • Mutations ponctuelles +++, délétions, insertions • Type 2B (phéochromocytome) : plus de 90% des mutations sont des mutations faux-sens avec un « hot-spot » au codon 167 dans la région de l ’interaction VHL-élongine • Type 2A : mutation au codon 98 (tyr > his) avec effet fondateur (Forêt Noire) • Type 1 : délétions, insertions ou mutations non-sens > protéine tronquée Lésions pancréatiques Expérience du GEFVHL [P. Hammel, Gastroenterology, 2000] 158 patients (65 H, 93 F) issus de 94 familles âge moyen 36 ans atteinte pancréatique : 122 patients (77,2%) unique expression du VHL chez 7,6% des patients en cas de screening complet 122 patients avec atteinte pancréatique : 112 (91, 1%) : kyste(s) unique ou multiple 15 (12,3%) : cystadénomes séreux 15 (12,3%) : TE atteinte combinée Caractéristiques des TE du pancréas Circonstances de découverte : • surveillance systématique • douleurs abdominales • diagnostic fortuit • habituellement non sécrétantes Localisation : • céphaliques et corporéo-caudales • moins diffuses que dans la NEM1 Diagnostic : • preuve histologique • examens morphologiques Diagnostic différentiel : métastase d ’un adénocarcinome rénal Caractéristiques des TE du pancréas : TDM : risque accru de malignité : volume plus important dilatation canalaire réhaussement hétérogène calcification Octréoscan + dans 60% des cas Immunohistochimie : Somatostatine, PP, calcitonine, gastrine, NSE, CgA Neurofibromatose de type 1 NF1 1/3 500 • Taches café au lait • Neurofibromes cutanés • Névromes plexiformes • Hamartomes pigmentés de l’iris (nodules de Lisch) • Lésions osseuses • Tumeurs viscérales • Syndromes myéloprolifératifs • Phéochromocytomes Gène NF1 17q11 5’ 60 exons 3’ Gène suppresseur de tumeur Neurofibromine Protéine cytoplasmique de 2818 AA Régulation négative de la prolifération cellulaire Inactivation des voies de signalisation liées aux petites protéines G NF1 1 - > = 6 taches café au lait > 0,5 avant la puberté > 1,5 après la puberté 2 - Lentigines axillaires ou inguinales 3 - Au moins deux neurofibromes quelque soit le type ou au moins un névrome plexiforme 4 - Gliome du nerf optique 5 - Au moins deux nodules de Lisch 6 - Dysplasie du sphénoïde ou amincissement du cortex des os longs 7 - Un apparenté au premier degré atteint Diagnostic = 2 critères NF1 Difficultés du diagnostic génétique direct • Gène de très grande taille • Mutations réparties sur l ’ensemble du gène • Fréquence des néomutations • Absence de hot spot • Détection des mutations dans 20 à 70% des cas selon les techniques utilisées • Absence de corrélation génotype-phénotype Sclérose tubéreuse de Bourneville STB • Multiples lésions cutanéo-muqueuses : adénomes sébacés, fibromes péri-unguéaux, molluscum pendulum, taches achromiques, lésions muqueuses • Foyers hamartomateux tubéroscléreux cérébraux • Retard intellectuel et troubles mentaux • Épilepsie • Phacomes rétiniens • Rhabdomyomes cardiaques • Angiomyolipomes du foie, des reins, des surrénales, du pancréas • Tumeurs endocrines duodéno-pancréatiques • Transmission autosomique dominante • Deux gènes de grande taille TSC1 et TSC2, fréquence des néomutations 9 GTE : Groupe d’Etude des Tumeurs Endocrines 9 GEFVHL : Groupe Français d’Etude de la Maladie de von Hippel Lindau Réseau cancers du rein héréditaires
