Un cas de diarrhée à Clostridium difficile induite

pharmacoVIGILANCE
Un cas de diarrhée à Clostridium difficile
induite par les antibiotiques
La diarrhée associée au Clostridium difficile (DACD), un problème qui a été retrouvé principalement
en Angleterre, était une cause d'infections pour une minorité de patients dans le réseau québécois.
Toutefois, une recrudescence des cas d'infection à C. difficile est apparue dans notre système
hospitalier ces dernières années. Plus important encore, cette augmentation est associée à une
gravité, un taux de complications et une létalité accrus de la maladie. Nous vous présentons le cas
de Mme C.D. qui présentait une DACD ayant eu des conséquences tragiques.
Présentation du cas
Mme C.D., 74 ans, se présente à l'urgence de l'hôpital
pour des plaies non cicatrisées aux jambes. Elle a subi
dernièrement un pontage coronarien et présente une
diarrhée persistante. En plus d'une maladie coronarienne athérosclérotique, cette patiente a des antécédents d'artériosclérose périphérique, d'insuffisance
rénale chronique légère, de maladie pulmonaire obstructive chronique et d'hypothyroïdie. Les médicaments à domicile sont présentés au tableau I.
À l'examen, la patiente rapporte qu'elle a eu un triple
pontage il y a sept semaines et qu'elle a été hospitalisée
pendant 10 jours. On lui a administré une antibioprophylaxie de céfazoline 1 g par voie intraveineuse aux huit
heures pour trois doses lors de sa chirurgie cardiaque.
De plus, trois semaines avant l'opération chirurgicale,
Mme C.D. a été traitée pour une infection des voies
respiratoires par de l'amoxicilline-acide clavulanique 875
mg per os deux fois par jour pendant sept jours. Au congé
de cette première hospitalisation, elle a présenté trois selles liquides mais avec peu de symptômes systémiques.
L'équipe a débuté empiriquement du métronidazole 500
mg per os trois fois par jour pour 10 jours. Une semaine
après l'arrêt du métronidazole, la diarrhée a repris. Malgré cette rechute, Mme C.D. consulte au CLSC seulement trois semaines plus tard pour des douleurs aux jambes non soulagées par l'acétaminophène. Étant donné
une cicatrisation incomplète des plaies aux membres inférieurs, deux épisodes de vomissements, de frissons, de fièvre et des selles diarrhéiques, l'infirmière du CLSC décide
d'envoyer Mme C.D. à l'urgence de l'hôpital. L'examen
clinique révèle une altération de l'état général et une déshydratation importante. La tension artérielle (TA) est de
90/45 et le taux de globules blancs est augmenté à 31,2 x
109 g/L (normale 3,8 à 10,6 x 109 g/L). De plus, la
recherche de la toxine B du Clostridium difficile est positive. On confirme donc une rechute de diarrhée associée
au C. difficile (DACD) et l'on instaure du métronidazole
500 mg per os trois fois par jour. Moins de 48 heures après
son arrivée à l'hôpital, elle est transférée aux soins intensifs pour un choc septique. Sa TA demeure inférieure à
85/45 malgré une réplétion volémique et elle demeure
fiévreuse (38,9 ºC). Son état de conscience s'est altéré et
on doit l’intuber pour protéger ses voies respiratoires. À
ce moment, la thérapie infectieuse est changée pour du
métronidazole 500 mg par voie intraveineuse aux huit
heures en association avec de la vancomycine 250 mg per
os aux six heures. Le pantoprazole est remplacé par de la
ranitidine injectable pour prévenir les ulcères de stress. De
plus, une perfusion de norépinéphrine est débutée pour
maintenir une pression moyenne à 65 mm Hg.
Le taux de globules blancs est demeuré stable à 30,8 x 109
g/L et la créatinine sérique a doublé depuis l'admission
à 310 µmol/L. Le lendemain, à l'examen physique,
l'équipe médicale soupçonne un mégacôlon toxique qui est
confirmé par la radiographie de l'abdomen. On envisage
de procéder à une chirurgie abdominale, mais la patiente
décède quelques heures plus tard d'un arrêt cardiaque.
Texte rédigé par
Maïté Boyer,
étudiante en
pharmacie,
Université Henri
Poincaré/Nancy,
France,
Isabelle Boulanger,
B. Pharm., M.Sc.,
et Daniel J. G. Thirion,
M.Sc., Pharm.D.,
BCPS,
Département de
pharmacie,
Hôpital du SacréCœur de Montréal.
Texte original soumis
le 18 octobre 2005.
Texte final remis
le 2 mai 2006.
Révision :
Nathalie Marceau,
B. Pharm., M.Sc.
Épidémiologie et facteurs de risque
Le Clostridium difficile, cause principale de diarrhées
nosocomiales, a été initialement identifié comme pathogène en 19771. Ce bâtonnet Gram positif anaérobe produit des spores afin de persister dans l'environnement. La
transmission d'une personne à une autre est principalement orale-fécale et ce sont les facteurs de virulence qui
déterminent principalement le développement de la colonisation et de la maladie. La forme sporulée permet à la
bactérie de résister sur une surface inerte ainsi qu'à l'acidité gastrique une fois ingérée et d'atteindre l'intestin, un
milieu propice à sa croissance. Les souches pathogènes
vont produire des quantités importantes de toxines A
et/ou B qui induisent une réaction inflammatoire et une
augmentation de la perméabilité des membranes intestinales. La diarrhée est le symptôme résultant qui a été
principalement observé2.
Tableau I : Médicaments de Mme C.D. à l'admission (jour 0)
Médicament
Lévothyroxine
Métoprolol
Furosémide
AAS
Pravastatine
Spironolactone
Pantoprazole
Aucun produit naturel ou médicament en vente libre
Posologie
0,075 mg po die
75 mg po bid
40 mg po bid
325 mg po die
20 mg po hs
25 mg po die
40 mg po die
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L'incidence observée au Québec en 2003 était de
13,1 cas pour 1000 admissions comparativement à
5,7 cas pour 1000 admissions entre les années 1999 et
2001. Récemment, plusieurs hôpitaux de la région de
Montréal et de l'Estrie rapportaient une incidence
moyenne de 28,1 cas pour 1000 admissions soit 4 à 5 fois
le taux identifié deux ans plus tôt3. Plus spécifiquement,
au Centre hospitalier de Sherbrooke, l'incidence annuelle
était de 35,6 cas pour 100 000 habitants en 1991 et a
atteint 156,3 cas pour 100 000 en 2003. Le nombre de
patients ayant eu des complications graves ou étant décédés dans les 30 jours suivant le diagnostic de DACD a
considérablement augmenté de 6 à 10 cas par an entre les
années 1991 et 1998, s’élevant à 71 cas en 20034. L'épidémie semble liée à l'émergence d'une nouvelle souche
bactérienne ayant des caractéristiques particulières de
virulence. L'évaluation de plusieurs spécimens isolés
montre une hyperproduction de toxines A et B de plus
de 20 fois supérieures aux souches non épidémiques5,6.
Pour développer une DACD, un patient doit être
initialement exposé à la bactérie, généralement pendant
l'hospitalisation. Après une semaine d'hospitalisation,
20 % des patients seront colonisés. Après 4 semaines
50 % des patients le sont, et ce, sans égard à la prise d'antibiotiques. De ces patients colonisés 30 % à 60 % développeront une DACD, généralement après la prise d'un
antibiotique. Les symptômes apparaissent souvent deux
jours après la colonisation, mais la durée peut varier selon
le moment d'exposition à un facteur déclenchant tel que
les antibiotiques. La proportion de la population communautaire colonisée est évaluée à moins de 5 %7.
Le spectre de présentation est large. La plupart des
patients ont une diarrhée sans colite et sans complications. Ils se présentent, en général, avec une diarrhée
liquide et profuse avec une odeur caractéristique, souvent
avec une douleur abdominale, et parfois avec une fièvre
et une leucocytose. La déshydratation y est souvent associée. Certains développent une colite avec ou sans
pseudomembranes. Toutefois, 3 à 5 % des patients déveFigure 1 : Chronologie des événements
J-56
A
J-35
J-25
J-15
J-12
J0
J2
J4
B
C
D
E
F
G
H
Légende :
A. Infection des voies respiratoires supérieures traitée en milieu communautaire
avec amoxicilline-acide clavulanique pour 7 jours
B. Chirurgie cardiaque avec antibioprophylaxie à la céfazoline pour 3 doses
C. Sortie de l'hôpital, début de la diarrhée et instauration du métronidazole pour une durée de 10 jours
D. Cessation du métronidazole
E. Reprise de la diarrhée
F. Visite au CLSC puis prise en charge par un centre hospitalier où mise en évidence de la toxine B
du C. difficile et début de métronidazole 500 mg PO TID
G. Transfert aux soins intensifs et modification du traitement : Vancomycine 250 mg PO QID
et métronidazole 500 mg IV aux 8 heures
H. Décès à la suite d’une défaillance généralisée des organes cible due à des complications
infectieuses du C. difficile
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loppent une colite grave avec complications. Ce taux est
en changement dans le contexte de l'épidémie actuelle4.
Les deux facteurs les plus importants dans le développement d'une DACD sont l'exposition au microorganisme dans l'environnement et la prise d'antibiotiques (tableau II)8,9. Plusieurs classes d'antibiotiques ont
été pointés du doigt comme facteur de risque de
DACD. Selon les observations de Pépin et coll., les antibiotiques associés à un haut risque de DACD sont les
macrolides, les céphalosporines de deuxième génération
et de troisième génération, la clindamycine et les quinolones4. Dans une étude précédente, on avait déjà observé une augmentation de cas de DACD avec l'utilisation des céphalosporines de deuxième et de troisième
générations10-12. D'autre part, la DACD peut survenir
aussi rapidement qu'après la prise d'une seule dose d'antibiotiques. La chimiothérapie, les inhibiteurs de la
pompe à protons (controversé), les procédures invasives
du tractus gastro-intestinal, l'âge (plus de 65 ans), la
durée du séjour, une mauvaise hygiène environnementale, les comorbidités telles que le diabète, les maladies
cardiovasculaires et l'état du système immunitaire ont
aussi été identifiés comme des facteurs de risque13,14.
Imputabilité
Il est important de déterminer la relation entre l'utilisation d'antibiotiques et le risque de DACD afin d'identifier la démarche thérapeutique adéquate pour la patiente.
Ainsi, pour Mme C.D., lors du premier épisode de diarrhée en mai, elle avait pris des antibiotiques au cours des
six dernières semaines et reçu une prophylaxie de céfazoline lors de la chirurgie cardiaque. D'autre part, l'hospitalisation de 10 jours au cours du dernier mois a probablement permis un contact étroit avec la bactérie. De
plus, les personnes âgées de plus de 65 ans ont une plus
grande vulnérabilité à développer une DACD. Tous ces
éléments, d'un point de vue chronologique, permettent
de suspecter une infection à C. difficile. Dans le cas présenté ci-dessus, l'utilisation de l'amoxicilline-acide clavulanique pour la pneumopathie et de la céfazoline pour la
prophylaxie d'infection des plaies de la chirurgie cardiaque est une association probable entre les antibiotiques
et la diarrhée d'après l'algorithme de Naranjo15.
Selon la documentation médicale, on n'a rapporté
aucune association avec les autres médicaments de la
patiente soit : la lévothyroxine, le métoprolol, l'aspirine,
la pravastatine, la spironolactone, le furosémide et la survenue d'une DACD. Par contre, le pantoprazole pourrait
faire partie des facteurs de risque de la DACD16.
Traitement
Mme C.D. a reçu initialement du métronidazole
500 mg per os trois fois par jour pour sa diarrhée du jour
-25 à -15. Pour sa récidive, le métronidazole a été réintroduit du jour 0 à 2, puis changé pour du métronidazole par
voie intraveineuse en association avec de la vancomycine
250 mg per os aux six heures. Le métronidazole est, avec la
vancomycine, un antibiotique de choix pour cette indication17. Aucune étude adéquate n'a clairement montré la
supériorité de l'un ou de l'autre. En raison du coût et du
Un cas de diarrhée à Clostridium difficile induite par les antibiotiques
risque de favoriser l'émergence de résistance, la vancomycine est réservée aux cas très graves, aux récidives multiples
et aux patients dont l’état ne s'améliore pas par le métronidazole17,18. Chez les patients gravement atteints, on utilise souvent l'association métronidazole injectable et vancomycine per os malgré l'absence de données probantes
montrant une efficacité accrue. Les récidives qui surviennent à la suite de l'arrêt du traitement comme dans le cas
de Mme C.D. répondent généralement bien à la reprise
de métronidazole, la résistance de C. difficile à cet agent
étant rare17,18. La durée de traitement du premier épisode
et des infections subséquentes est de 10 à 14 jours, mais la
durée est basée sur des données anecdotiques17. Pour les
récidives multiples, on recommande une diminution graduelle des doses de vancomycine17. Plusieurs professionnels de la santé recommandent aussi l'utilisation de probiotiques pour favoriser une recolonisation du tractus
gastro-intestinal avec une flore normale. Il n'y a toutefois
que quelques données pour appuyer ces agents et un
doute subsiste quant à la capacité des probiotiques à prévenir et, plus encore, à traiter la DACD17. L'utilisation des
probiotiques en prévention primaire n'est pas recommandée pour l'instant vu l'absence de données probantes, les
risques associés tels que la pneumonie d'aspiration et la
septicémie ainsi que les coûts importants que cela engendrerait pour le réseau de la santé.
Pharmacovigilance
À la suite de l'augmentation du nombre de cas et de leur
gravité, le gouvernement du Québec a confié au Comité
des infections nosocomiales du Québec (CINQ) le mandat d'élaborer des lignes directrices pour le traitement
d'une infection à Clostridium difficile. Ce comité préconise l'instauration d'un programme de surveillance de
l'utilisation des antibiotiques dans chaque hôpital. À cette
fin, le CINQ recommande l'utilisation du système ATCDDD19. Cette méthode combine une classification des
médicaments en fonction de la principale indication thérapeutique, l'Anatomical Therapeutic Chemical (ATC),
à un système de mesure universel, le Defined Daily Dose
(DDD) qui mesure la consommation20,21. La définition
exacte du DDD est la suivante : « Une estimation de la
dose moyenne de maintien en gramme par jour d'un
médicament utilisé pour son indication principale chez
un adulte moyen20. » Les unités de mesure recommandées
par l'OMS pour la consommation des antibiotiques sont
le nombre de DDD en gramme par jour par 1000 habitants pour le milieu communautaire et le nombre de
DDD en gramme par 100 patients-lits pour le milieu
hospitalier 21. Ainsi, le DDD donne une estimation de
l'utilisation du médicament ou d'une classe de médicaments dans une population ciblée.
Dans ce contexte, nous avons utilisé le système ATCDDD afin d'analyser son applicabilité au cas particulier de
la DACD à l'Hôpital du Sacré-Cœur de Montréal.
L'analyse en cours s'étend d'avril 2003 jusqu'au début de
2005. Selon des résultats préliminaires, pour l'année
2003-2004, l'utilisation totale des antibiotiques est associée à l'augmentation de l'incidence de DACD. Le seul
antibiotique lié directement à l'incidence de DACD est le
métronidazole. Il est rassurant d'observer une relation
directe entre la consommation de métronidazole, médicament utilisé dans le traitement de la DACD, avec l'incidence de cette infection. Il n'y a toutefois aucun antibiotique particulier qui semble être à l'origine de l'épidémie.
Pour la deuxième année de l'étude (2004-2005), il y a une
diminution de l'incidence du Clostridium difficile malgré
une augmentation de l'usage des antibiotiques. Le métronidazole et l'utilisation totale des antibiotiques ne sont plus
associés à la DACD. Ces différentes observations pourraient s'expliquer par l'impact des mesures de prévention
et de contrôle des infections plus rigoureuses. Il sera intéressant de poursuivre l'analyse et de comparer ces résultats
avec ceux obtenus dans d'autres centres hospitaliers. Pour
de plus amples informations concernant les mesures de
prévention et de contrôle, vous pouvez consulter les lignes
directrices pour les établissements de soins17.
Conclusion
L'utilisation antérieure d'antibiotiques décrite dans ce rapport de cas est probablement la cause de la DACD. Outre
le contact avec le Clostridium difficile, la prise d'antibiotiques est presque toujours un élément déclenchant de la
DACD. L'utilisation judicieuse de l'antibiothérapie est
primordiale. Une fois la décision prise d'initier une antibiothérapie, le choix d'une classe particulière d'antibiotiques à faible risque de DACD peut être préconisé. Cette
dernière étape doit toutefois tenir compte des caractéristiques particulières du patient, de l'efficacité du traitement,
des risques d'interactions médicamenteuses, des effets
indésirables, de l'adhésion au traitement, des risques de
résistance bactérienne et des coûts. Il est essentiel de
conseiller les patients sur la bonne utilisation des antibiotiques et sur la conduite à suivre lors d'effets indésirables
telle la diarrhée. De plus, pour réduire le risque de DACD,
la prévention de la transmission via, par exemple, le lavage
des mains entre chaque patient est la mesure la plus importante17,22. Il est aussi primordial d'établir des méthodes
rigoureuses de suivi des médicaments afin d'obtenir de
l'information précise, interprétable et reproductible
concernant la DACD dans les divers établissements hospitaliers québécois. Le système ATC-DDD pourrait permettre de mieux cibler les interventions futures. ■
Tableau II. Médicaments prédisposant à une infection à C. difficile9
(liste non exhaustive)
Risque élevé
Risque moyen
Ampicilline et amoxicilline
Amoxicilline-acide
clavulanique
Céphalosporines
2e-3e générations
Clindamycine
Macrolides
Pénicillines (sauf
ampicilline et amoxicilline)
Quinolones
Tétracyclines
TMP-SMX
Risque faible
Aminosides
Métronidazole
Vancomycine
Cisplatine
Doxorubicine
5-fluoruracil
Méthotrexate
Tacrolimus
Reproduit avec permission.
Québec Pharmacie vol. 53, n° 10, novembre-décembre 2006
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Formation
continue
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6) Quel est le rôle principal des antibiotiques dans le développement de la diarrhée associée au Clostridium difficile (DACD) ?
A Les antibiotiques favorisent la transmission du C. difficile
d'un patient à un autre.
B Les antibiotiques sont généralement le facteur déclenchant
de la diarrhée chez un patient colonisé par le C. difficile.
C Les antibiotiques favorisent une colonisation de flore normale
qui protège contre le C. difficile.
D Les antibiotiques favorisent le développement d'une résistance
du C. difficile.
E L'utilisation d'un antibiotique per os prédispose davantage à la
DACD qu'un antibiotique administré par voie intraveineuse.
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7) Quelle est la mesure la plus importante à adopter afin de
minimiser le risque de contracter la diarrhée associée
au Clostridium difficile (DACD) ?
A Prévenir la transmission de la bactérie par les mesures
de contrôle des infections.
B Choisir un antibiotique qui est le moins associé avec la DACD.
C Éviter l'hospitalisation.
D Utiliser un probiotique en même temps qu'un antibiotique
en prévention primaire.
E Préconiser une prophylaxie au métronidazole chez
les individus ayant eu un contact étroit avec un patient
atteint de DACD.