Digestif – Fonctions hépatiques 12/03/2014 CLERC Camille L2 Digestif Pr GEROLAMI SANTANDREA Rene Relecteur 6 10 pages Fonctions hépatiques Plan : A. Anatomie B. Unité fonctionnelle hépatique : sinusoides hépatiques I. L'hépatocyte II. Les cellules endothéliales III. Les cellules étoilées du foie IV. Les cellules macrophagiques résidentes : cellules de Kupffer C. Métabolisme glucidique D. Métabolisme protéique E. Métabolisme lipidique F. Traitement des déchets organiques I. Déchets endogènes II. Déchets exogènes G. Secretions biliaires I. Les acides biliaires II. Le cycle entéro-hépatique III. Pathologies associées au métabolisme des acides biliaires IV. La régulation H. Rôle du foie dans le métabolisme du fer A. Anatomie Le foie est situé sous la coupole diaphragmatique essentiellement à droite. Cet organe a un double apport vasculaire. D'abord par l'artère hépatique et le tronc cœliaque, cela représente 20% de l'apport sanguin hépatique. Les 80% restants, c'est du sang veineux provenant de la veine porte. Elle draine le sang provenant de l'abdomen (intestin, pancréas, rate) et fait passer par le foie les nutriments absorbés dans l'intestin. L'apport vasculaire représente jusqu'à 25-30% du débit cardiaque dans les phases post-prandiales (retour veineux intestinal très important). Le foie est de fait un organe extrêmement vascularisé (image d'une éponge), il absorbe les variations de débit importantes au niveau du système porte. Dans le foie, le secteur vasculaire représente la moitié du volume hépatique total. 1/10 Digestif – Fonctions hépatiques Le sang hépatique est drainé par un autre système veineux : les veines sus hépatiques qui se jettent dans la veine cave juste avant son abouchement dans l'oreillette droite. Le foie est également un organe synthétiseur et sécréteur de bile. La bile est sécrétée dans les canaux biliaires qui sont parallèles aux branches de division de la veine porte. Les canaux fusionnent pour former le canal hépatique commun sur lequel se branche la vésicule biliaire. Le canal cholédoque s'ouvre dans le deuxième duodénum au niveau de l'ampoule de Vater. Cet orifice est commun avec le canal pancréatique (de Wirsung). A ce niveau, il y a le sphincter d'Oddi. B. Unité fonctionnelle hépatique Il y a différents types de cellules formant le sinusoïde hépatique qui correspond à l'unité fonctionnelle hépatique. I. L'hépatocyte La cellule principale s'appelle l'hépatocyte. C'est une cellule cubique, assez volumineuse et s'organisant en travées. Les cellules sont alignées et organisées en une structure appelée l'espace porte et une autre appelée la veine centro-lobulaire. Entre ces travées d'hépatocytes circule le sang provenant des branches de division de la veine porte qu'on retrouve au sein de l'espace porte et la veine centro-lobulaire qui est la première subdivision du réseau veineux hépatique aboutissant aux veines sub-hépatiques. Dans l'espace porte on retrouve également les branches de division de l'artère hépatique. Toujours dans l'espace porte, une troisième structure correspond aux premières branches des canaux biliaires (drainant la bile synthétisée par les hépatocytes), qui fusionnent pour donner les canaux hépatiques droit et gauche puis le cholédoque. Entre les hépatocytes, au niveau des travées hépatocytaires circule le sang provenant de l'espace porte, le tout aboutissant aux veines centro-lobulaires. Les hépatocytes sont des cellules polarisées avec un pôle baso-latéral en relation directe avec les sinusoïdes et donc avec la circulation sanguine. Le pôle apical de deux hépatocytes contigus forme le canalicule biliaire où synthétisée la bile. Cela donne une sorte de maillage 3D où est sécrétée la bile qui est ensuite drainée par les structures biliaires vers les espaces portes. 2/10 Digestif – Fonctions hépatiques II. Les cellules endothéliales Des cellules endothéliales se trouvent entre les travées. Le sang provenant des veines porte et hépatique y circule. Il n'y a pas de lame basale au niveau des cellules endothéliales. Ces cellules sont dites fenêtrées, il y a des invaginations cytoplasmiques qui traversent la cellule. Cela permet des communications directes entre le secteur vasculaire proprement dit et le secteur compris entre les cellules endothéliales et les hépatocytes, c'est l'espace de Disse. Le pôle baso-latéral des hépatocytes est en communication directe avec le sang. Le foie est une sorte d'éponge capable de s'adapter aux apports sanguins quantitativement variables. III. Cellules étoilées du foie Ces cellules stellaires se trouvent dans l'espace de Disse. Appelées autrefois cellules d'Ito, elles ont un rôle essentiellement structural. Elles émettent des prolongements entre les hépatocytes et entre les cellules endothéliales. Elles servent au maintien de l'architecture du sinusoïde et donc du foie en général. Elles ont aussi un rôle de stockage des vitamines liposolubles comme la vitamine A. IV. Cellule macrophagique résidente : Cellule de Kupffer Lors d'une maladie hépatique (hépatite virale par exemple, toxiques, alcool, médicaments...) il y a libération de cytokines qui activent les macrophages résidents du foie, qui vont également libérer des cytokines. Le phénomène majeur dans les maladies hépatocytaires est l'activation des cellules étoilées. Elles changent de phénotype et deviennent des myofibroblastes. Elles vont acquérir des capacités contractiles et de sécrétion du collagène (et produits permettant la fibrose du foie) entre les hépatocytes et les cellules endothéliales. Parallèlement, on a une activation des cellules endothéliales du sinus hépatique qui vont fermer leurs fenêtres (normalement elles sont ouvertes) et vont sécréter une lame basale. La cytokine qui est particulièrement impliquée est le TGFβ. La fibrose s'installe dans les sinusoïdes, entre les veines centro-lobulaires et les espaces portes (ou entre deux veines centro-lobulaires) ce qui forme des nodules d'hépatocytes entourés de fibrose = nodules de régénération. Ces nodules signent le diagnostic de cirrhose. La fibrose donne un aspect bosselé et dur au foie. Le foie n'étant plus souple, il ne s'adapte plus aux variations de débit sanguin. Il y a un aspect de contraction favorisé par les cellules myofibroblastiques, d'où une augmentation de pression dans la veine porte, c'est ce qu'on appelle une hypertension portale (HTP). Les conséquences de l'HTP : – Augmentation du volume de la rate (splénomégalie) qui est directement branchée sur la veine porte par la veine splénique. – Développement du réseau de dérivation veineux à partir des branches de la veine porte. – Reperméabilisation de la veine ombilicale qui relie l'ombilic à la branche gauche de la veine porte. Lorsque la pression augmente dans la veine porte, la veine ombilicale se revascularise, cela peut parfois entraîner des saignements (qui se visualisent bien lors d'une échographie) au niveau de l'ombilic. 3/10 Digestif – Fonctions hépatiques – Ces veines se développant vers l'estomac et l’œsophage, drainées par le système azygos donnent des varices (veines dilatées) qui circulent derrière la muqueuse œsophagienne. Ces varices peuvent saigner et aboutir à une hémorragie digestive voire au décès, d'où la gravité de l'HTP. Avant, c'était un mode de décès fréquent chez les cirrhotiques mais ce n'est plus maintenant le cas grâce aux ligatures de varices. – Diffusion d'eau et de sels en dehors du système porte dans le péritoine (épanchement péritonéal) avec formation d'un troisième secteur lors de l'ascite. C. Métabolisme glucidique. Le foie a un rôle très important qui a été décrit au XIXe siècle. Il stocke le glucose sous forme de glycogène dans l'hépatocyte. A partir de ces réserves, il y a libération de glucose si l'organisme en a besoin. Le foie est également capable de synthétiser du sucre. Le contrôle se fait par voie hormonale. Le foie répond aux hormones synthétisées par les îlots de Langherans du pancréas : – l'insuline favorise le stockage sous forme de glycogène – le glucagon favorise la libération du glucose Quand la concentration en glucose dans le sinusoïde est haute, les hépatocytes vont stocker et quand elle est basse, ils vont libérer du sucre. Le rôle du système nerveux autonome est accessoire. D. Métabolisme protéique. Synthèse des protéines comme l'albumine qui est la principale protéine plasmatique. Le foie synthétise également les facteurs de la coagulation. Certains sont procoagulants comme les Vitamine K dépendants (II, VII, IX, X), facteur V mais aussi des facteurs anticoagulants : Protéine C, protéine S (qui sont aussi vitamine K dépendants), antithrombine III. La mesure du taux de prothrombine renseigne sur les facteurs II, VII, IX, X pouvant mettre en évidence une insuffisance hépatique. Le facteur qui va permettre de différencier une carence en vitamine K d'une véritable insuffisance hépatique est la mesure du facteur V, c'est le seul facteur non vitamine K dépendant. Si le dosage en facteur V est à 100%, c'est que le foie fonctionne correctement et qu'on a une carence en vit K, si le dosage est à 20 %, c'est qu'on a une insuffisance hépatique. Pour mesurer l'insuffisance hépatique (par exemple chez le patient cirrhotique), on mesure le taux de prothrombine (et de facteur V) et le taux d'albumine dans le sang. Quand le taux d'albumine baisse, cela peut signer une insuffisance du foie mais aussi un état de dénutrition. Le foie intervient aussi dans le synthèse des protéines de l'inflammation, comme la protéine C réactive. E. Métabolisme lipidique (vu rapidement) Le foie joue un rôle central. Il stocke des vitamines liposolubles (ex :vitamine A). Il participe au métabolisme des lipoprotéines (LDL, VLDL, HDL) car il synthétise les apoprotéines qui sont incorporées dans les lipoprotéines. Il joue un rôle central dans la synthèse du cholestérol puis dans son élimination par voie biliaire. 4/10 Digestif – Fonctions hépatiques F. Traitement des déchets organiques. Le foie doit assurer l'élimination de déchets, de produits endogènes (produits par le catabolisme des protéines par exemple) ou de déchets exogènes (produits de l'alimentation ou de médicaments). I. Déchets endogènes • Exple 1 : Le cycle de l'urée a lieu dans le foie. L'urée est produite à partir d'ammoniac (issue de la dégradation des AA). L'urée est ensuite éliminée par voie rénale. Lors d'une insuffisance hépatique, le taux sanguin d'ammoniac augmente. • Exple 2 : Élimination de la bilirubine. Ce pigment est produit par dégradation de l'hème, constituant principal de l'hémoglobine (retrouvé aussi dans les cytochromes ou la myoglobine). Quand les globules rouges sont détruits dans les macrophages, on a production de bilirubine libre cyclique à éliminer. Dans le sang, elle se lie à l'albumine puis rejoint le foie au niveau de l'espace de Diss. La bilirubine libre passe dans l'hépatocyte au niveau du pôle baso-latéral par les OATP (organic anion transporteur polypeptide). Elle subit une réaction de glucurono-conjugaison avec ajout d'une molécule d'acide glucuronique. Le but de cette conjugaison est de la rendre soluble dans l'eau pour qu'elle soit éliminée par voie biliaire au niveau du canal biliaire par un transporteur qui n'est pas complètement spécifique à la bilirubine, MRP2 (ce nom change tout le temps). La bilirubine peut augmenter en cas d'excès de destruction des globules rouges (hémolyse) → on a donc un ictère à bilirubine libre. Si la quantité de bilirubine dépasse les capacités d'élimination du foie, elle s'accumule dans le sang et donne un ictère à bilirubine libre. De même, si on a un trouble de conjugaison de la bilirubine (ex : maladie de Gilbert où les conjonctives sont jaunes) on aura un ictère à bilirubine libre. On peut avoir un trouble de transport en aval au niveau du pôle apical, on aura un ictère à bilirubine conjuguée. De la même manière, quand cette bilirubine va être relayée vers les canaux biliaires, s'il y a un obstacle (ex : tumeur du pancréas causant une dilatation des canaux biliaires) la bilirubine conjuguée sera reconduite dans le sang par l'hépatocyte, on aura donc aussi un ictère à bilirubine conjuguée. La bilirubine libre n'est pas soluble dans l'eau et ne peut pas être éliminée par voie rénale. La bilirubine conjuguée est solubilisée. Lors d'un ictère à bilirubine libre, les urines seront claires (normales), alors que lors d'un ictère à bilirubine conjuguée, les urines seront foncées. C'est également la bilirubine sécrétée dans la bile qui va se retrouver dans les selles. S'il y a un obstacle au niveau de la sécrétion hépatique, on aura une décoloration des selles et une coloration des urines => ictère à bilirubine conjuguée. Par contre s'il y a un excès de production de bilirubine libre par hémolyse de globules rouges, les selles seront normales (car le foie fonctionne normalement, même s'il est dépassé) les urines aussi (car la bilirubine libre n'est pas éliminée par voie rénale). Il faut alors penser à demander au patient la couleur des selles et des urines. Chez le nouveau-né, les capacités de conjugaison de bilirubine et donc d'élimination sont moindres. S'il y a une incompatibilité materno-foetale du rhésus avec une hémolyse des globules rouges, l'excès de bilirubine conduira à un ictère néonatal. On fait dans ce cas une photothérapie car les UV cassent les liaisons covalentes de la bilirubine et réexposent les composés carboxyles. Cela permet d'augmenter sa solubilité sans conjugaison. 5/10 Digestif – Fonctions hépatiques II. Déchets exogènes Xénobiotiques : Le foie participe au métabolisme des médicaments par deux types de réactions : oxydation et conjugaison. • Oxydation : Rôle des cytochromes P450 pour casser des molécules. • Conjugaison : glucuronoconjugaison, sulfonoconjugaison pour solubiliser les molécules dans le but de les éliminer. Différence majeure entre ces deux types de réaction : les réactions d'oxydation forment des produits toxiques, et pas les réactions de conjugaison. Exemple du paracétamol Pris en trop grande quantité, le paracétamol peut donner des hépatites toxiques, voir mortelles. L'élimination du paracétamol passe par une réaction de conjugaison pour solubiliser la molécule. Quand les capacités de conjugaison sont dépassées, les réactions d'oxydation prennent le relais. A partir du paracétamol il y a alors production d'une molécule toxique qui devra être éliminée par sulfo-conjugaison. Si cette voie est à son tour dépassée, on aura une hépatique aiguë qui peut être mortelle. Il y a un effet lié à la dose, et un autre lié aux capacités du foie. Le traitement est d'apporter au foie le gluthation, ce qui permet d'éliminer le produit toxique après l'excès de métabolisme du paracétamol. On apporte en fait de la N-acétylcystéine (produits pour la toux, pour favoriser la sécrétion bronchique et éviter la toxicité du paracétamol). Autre exemple d'accumulation : Sur le plan clinique, l'insuffisance du foie conduit à l'accumulation de produits comme l'ammoniac par exemple. La conséquence est l'apparition de signes neurologiques comme l'encéphalopathie hépatique (désorientation spatiale, coma, tremblements, asterixis... ) L'asterixis est un des premiers signes de l'encéphalopathie hépatique et se caractérise par une chute de la tonicité des muscles extenseurs de la main avec des mouvements anormaux des mains. On le remarque lorsqu'en demandant au patient de lever le bras, ses doigts se rapprochent. G. La sécrétion biliaire Rôle d'élimination de certains produits, mais aussi rôle capital dans la digestion avec absorption intestinale des graisses, des triglycérides (TG) et des acides gras (AG), c'est le rôle des acides biliaires. L'élimination est d'environ 500 ml/jour. On distingue deux parts : • • Une part purement hépatocytaire, avec une sécrétion au pôle apical des hépatocytes de sels biliaires, de cholestérol, de phospholipides (lécithine), puis de différents produits comme la bilirubine. C'est aussi une voie d'élimination de la bilirubine, de médicaments, de métaux comme le cuivre. L'autre part est canalaire. Les canaux biliaires ont des sécrétions hydro-électriques qui modifient la bile hépatocytaire initiale. 6/10 Digestif – Fonctions hépatiques I. Les acides biliaires Ils sont synthétisés à partir du cholestérol. Le foie synthétise le cholestérol à partir de l'acétylcoenzyme A par l'HMG coA réductase. De nombreux anticholéstérolémiants bloquent cet enzyme, ce sont les statines. Les acides biliaires sont produits à partir du cholestérol par une cascade de réactions dont une est à retenir, c'est une 7-α-hydroxylation réalisée par une 7-α-hydroxylase. C'est sur cette enzyme que se fait la régulation de la production d'acides biliaires. Les acides biliaires primaires produits à partir du cholestérol : acide cholique et chénodésoxycholique. Ils sont conjugués par l'hépatocyte en acides biliaires sécrétés au niveau du pôle apical de l'hépatocyte dans la bile pour passer dans les voies biliaires et pour aller aux intestins. Au niveau intestinal, il y a formation des acides biliaires secondaires : acides désoxycholique et lithocholique. Les conjugaisons sont aussi modifiées dans l'intestin. Il peut y avoir également formation d'acides biliaires tertiaires sulfonoconjugués. Ils sont quantitativement moins importants mais peuvent s'avérer utiles. On a par exemple l'acide ursodésoxycholique qui est utilisé sous forme de comprimés dans certaines maladies du foie. Les acides biliaires servent à l'absorption intestinale des graisses car ils forment dans la bile puis dans la lumière de l'intestin des micelles. Cette bicouche d'acides biliaires expose les extrémités hydrophiles et dans ces micelles sont incorporés le cholestérol, les TG et les AG. La présence de TG permet l'action de la lipase (enzyme pancréatique), ils sont hydrolysés en monoglycérides (=AG). Ces AG incorporés dans ces micelles sont solubilisés et atteignent la surface des entérocytes où ils sont absorbés. II. Le cycle entéro-hépatique. Ce système recycle les acides biliaires. L'iléon surtout les réabsorbe par un mécanisme actif les puis le colon un peu moins. Ils rejoignent la circulation portale et reviennent vers le foie. L'hépatocyte récupère les acides biliaires grâce aux OATP pour être réutilisés et resécrétés vers le pôle apical par un transporteur spécifique BSEP (Bile Salt Export Pump). Ce phénomène extra-hépatique permet au foie de secréter en permanence beaucoup d'acides biliaires et d'en synthétiser peu. III Pathologies associées au métabolisme des acides biliaires • Rétention d'acides biliaires (on parle de cholestase) et augmentation du taux dans le sang. Cela dépend uniquement du cycle entéro-hépatique. La cholestase suit l'ictère, la bilirubine suivant le même chemin intra hépatique. On peut avoir une choléstase avec un ictère (obstacle au niveau du pancréas), mais ce n'est pas systématique. (Il existe des cholestases sans ictère et des ictères sans choléstase). Le signe clinique de rétention d'acide biliaire est les démangeaisons plus ou moins féroces. Un des cas assez typique est la cholestase chez la femme enceinte. Il y a une compétition au niveau des transporteurs des hépatocytes entre les acides biliaires et les hormones sexuelles. S'il y a une diminution de l'efficacité du transport d'acides biliaires au pôle baso-latéral, les acides biliaires vont recirculer par le cycle entéro-hépatique (l'hépatocyte a l'impression qu'il n'y a pas assez d'acides biliaires), repasser dans le sang et donner des démangeaisons. 7/10 Digestif – Fonctions hépatiques • Les calculs En dehors des périodes de digestion, la bile va être bloquée par le sphincter fermé dans l'ampoule de Vater au repos et va refluer vers la vésicule biliaire. Dans la vésicule il y a réabsorption d'eau, ce qui favorise la précipitation de cristaux de cholestérol. Les calculs dans la vésicule peuvent donner alors des inflammations de la vésicule mais peuvent aussi quitter la vésicule et passer dans le cholédoque et provoquer des pancréatites aiguës où il y a une inflammation de l'ampoule de Vater. La bile peut aussi s'infecter dans les canaux hépatiques pour donner une angiocholite. IV. La régulation La régulation de la sécrétion biliaire se fait par deux hormones : • La sécrétine secrétée par des cellules S duodénales, en favorisant la sécrétion hydro-électrique au niveau des canaux biliaires, en particulier elle favorise la sécrétion de bicarbonates sous le contrôle de l'αhydroxylase. • La cholecystokinine (CCK) permet au moment de l'alimentation la contraction de la vésicule biliaire. Elle est aussi sécrétée par le duodénum. Elle permet la relaxation du sphincter d'Oddi et chasse du contenu vésiculaire dans le duodénum au moment de l'alimentation. La sécrétion biliaire est complexe car les acides biliaires sont potentiellement toxiques (molécules polaires). Ils peuvent avoir un effet agressif sur les membranes cellulaires avec un effet détergent. C'est pour ça que dans la composition de la bile, il y a des acides biliaires mais aussi des phospholipides sécrétés par les hépatocytes. Les phospholipides permettent la formation des micelles pour éviter l'effet détergent des acides biliaires sur les membranes hépatocytaires et les membranes des canaux biliaires. Cela permet aussi d'incorporer le cholestérol dans les micelles et d'éviter la formation des calculs (++ dans la vésicule biliaire). Une anomalie au niveau d'un transporteur apical hépatocytaire MDR3 de phospholipides cause un déséquilibre de la bile, des pathologies biliaires, des calculs intra-hépatiques, des cholestases dues à l'effet toxique des sels biliaires. Un des médicament utilisé dans ces situations est l'acide ursodésoxycholique (cité précédemment). On l'apporte en grande quantité, proportionnellement il y en aura donc plus que les éléments autres dans le foie. Il est soluble dans l'eau et a un effet détergeant moins important. Il a un effet protecteur sur le foie et favorise la sécrétion biliaire elle-même en ayant des actions pro-actives sur les transporteurs intra-hépatocytaires. H. Rôle du foie dans le métabolisme du fer. On n'a pas vraiment de moyens d'éliminer le fer. La régulation du métabolisme du fer se fait sur l'absorption intestinale. Soit on la permet, soit on la bloque. Si on a trop de fer, on a une accumulation dans le foie (cirrhose), dans le cœur, etc... c'est l'hémochromatose. Le contrôle de l'absorption intestinale du fer se fait donc au niveau de l'intestin, il dépend de l'entérocyte. 8/10 Digestif – Fonctions hépatiques La régulation se fait sur la ferroportine (transporteur baso-latéral de l'entérocyte). S'il est ouvert, le transporteur s'ouvre et la ferroportine est utilisée. Ce contrôle de la ferroportine dépend d'une hormone, l'hepcidine synthétisée par le foie (elle bloque la ferroportine). C'est donc le foie qui contrôle l'absorption intestinale du fer. La ferroportine est trouvée aussi au niveau des macrophages. Dans l'hémochromatose génétique, le gène HFE a un contrôle sur la transcription de l'hepcidine. S'il est muté, il n'y a plus de stimulation de la transcription du gène et le taux d'hepcidine baisse, et on a une absorption dérégulée de ferroportine (excès d'absorption du fer) menant à une cirrhose. A l'inverse, l'hepcidine, protéine qui est augmentée dans l'inflammation, entraînera lors d'une inflammation chronique avec un excès de la synthèse d'hepcidine, l'inhibition de l'absorption intestinale du fer et relargage du fer par les macrophages. On aura une anémie d'origine inflammatoire. Grand merci à Victoire, qui, malgré sa formule glandeur m'accompagne prendre mes ronéos <3 9/10 Digestif – Fonctions hépatiques 10/10