Nogo-A - John Libbey Eurotext
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Lexique N comme... N e u ro l o g i e . c o m 20 09 ; 1 ( 2 ) : 5 6 - 8 Nogo-A Nogo-A Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 25/05/2017. ....................................................... .... .... Pierre-François Pradat .... .... Fédération des maladies .... .... du système nerveux, .... .... Centre référent maladie rare SLA, ... .... .... Hôpital de la Pitié-Salpêtrière, Paris ..... .................................................... . <[email protected]> ..... BIOLOGIE DE NOGO-A La protéine Nogo-A est un inhibiteur de croissance axonale qui est normalement exprimée par les oligodendrocytes. Il est maintenant bien connu que dans le système nerveux central, contrairement au système nerveux périphérique, la capacité de régénération axonale est extrêmement réduite. On sait désormais que cette limitation est principalement liée à un environnement non permissif et non aux propriétés intrinsèques des axones. Plusieurs inhibiteurs myéliniques ont été identifiés, comme les protéines Nogo-A, MAG (myelin associated glycoprotein) ou OMgp (oligodendrocyte myelin glycoprotein). À ce jour, Nogo-A est considéré comme le plus puissant inhibiteur de croissance axonale. Son effet a été démontré à la fois à partir d’expériences in vitro et in vivo (figure 1). Son action fait intervenir un récepteur (NgR) présent à la surface des neurones, qui est un récepteur commun à ces trois inhibiteurs myéliniques et des voies de signalisation qui restent encore incomplètement élucidées (figure 2). RÔLE DE NOGO-A DANS LA SCLÉROSE LATÉRALE AMYOTROPHIQUE L’implication de Nogo-A dans la sclérose latérale amyotrophique (SLA) a d’abord été montrée dans un modèle murin de SLA (souris transgéniques exprimant une forme mutée de SOD1 responsable de formes familiales de la maladie). Cette protéine est surexprimée dans le muscle alors qu’elle n’est pas détectable dans ce type de tissus chez les souris normales. Nous avons ensuite pu vérifier qu’une expression musculaire ectopique de Nogo-A était également présente dans des biopsies musculaires de patients souffrant de SLA [1]. Récemment, nous avons montré l’intérêt de Nogo-A pour diagnostiquer précocement une SLA chez les patients présentant une atteinte isolée du motoneurone périphérique [2]. La présence de la protéine Nogo-A dans les échantillons de biopsie musculaire permettait de prédire l’évolution vers une SLA typique avec valeur prédictive positive de 88 % et une valeur prédictive négative de 94 %. De plus, il existe une corrélation entre les niveaux de Nogo-A musculaire et Figure 1. Après une lésion médullaire expérimentale, les fibres nerveuses sont incapables de se régénérer (A). Après application d’anticoprs anti-Nogo-A via le LCR, les fibres sont capables de se régénérer et certaines de traverser la lésion (B) (d’après [6]). A B + anticorps anti-Nogo-A .......................................................................................................................... ... ... .... .... NOGO-A ...................................................................................................... ... .... .... Qu’est-ce que Nogo-A ? Les neurones du cerveau et de la moelle ..... ... .... .... épinière sont capables de se régénérer (c’est-à-dire de ..... .... .... .... .... « repousser », comme une plante .... .... verte). Certains facteurs favorisent .... .... .... .... cette repousse des neurones... ... ............................................................................................................................ . 56 neurologie.com | vol. 1 n°2 | avril 2009 DOI : 10.1684/nro.2008.0015 Figure 2. Le récepteur NgR est présent à la surface des neurones. L’activation du signal nécessite des corécepteurs comme p 75. Par l’intermédiaire de la voie RhoA-ROCK, elle aboutit à une désorganisation du cytosquelette dont la conséquence est un collapsus du cône de croissance. MAG Nogo-A Oligodendrocyte Figure 4. L’augmentation de Nogo-A dans le muscle au cours de la sclérose latérale amyotrophique pourrait induire une déstabilisation de la jonction neuromusculaire. OMgp NEURONE MOTEUR Ng-R Neurone Nogo A p75 Rho-A ROCK Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 25/05/2017. Désorganisation du cytosquelette JONCTION NEUROMUSCULAIRE COLLAPSUS DU CÔNE DE CROISSANCE l’atteinte fonctionnelle [3], suggérant que cette protéine pourrait également constituer un marqueur évolutif (figure 3). La spécificité de Nogo-A reste toutefois à confirmer et d’autres études sont nécessaires afin d’évaluer sa valeur comme outil diagnostique dans la SLA. Le rôle physiopathologique de cette surexpression musculaire de Nogo-A n’est pas établi et on ne sait pas encore s’il s’agit d’un des événements primaires impliqués dans la dégénérescence motoneuronale. Il existe toutefois des arguments expérimentaux indiquant que l’expression musculaire de Nogo-A est responsable d’une déstabilisation de la jonction neuromusculaire (figure 4). L’hypothèse est qu’il s’agirait d’un des événements précoces conduisant à la dégénérescence rétrograde du motoneu- Figure 3. Corrélation entre les taux musculaires de Nogo-A et l’atteinte fonctionnelle mesurée par l’échelle ALSFRS. Niveaux de Nogo-A 1,4 1,2 LE SC U M rone Ce schéma nous conduit à remettre en cause le concept de la SLA comme maladie purement du motoneurone et nous amène à penser que le muscle n’est pas seulement la victime innocente de la dégénérescence des motoneurones. IMPLICATION DE NOGO-A DANS D’AUTRES PATHOLOGIES La protéine Nogo-A a été impliquée dans d’autres pathologies neurologiques. Il a été récemment montré que les taux de Nogo-A étaient élevés dans l’hippocampe chez des patients avec une épilepsie du lobe temporal et des patients souffrant de maladie d’Alzheimer. Dans la sclérose en plaques, il avait été suggéré que la détection de Nogo-A dans le liquide céphalo-rachidien de patients souffrant de SLA pouvait constituer un marqueur de la maladie [4], mais ce résultat n’a pas été confirmé dans une étude récente [5]. 1,0 UNE CIBLE THÉRAPEUTIQUE PROMETTEUSE ? 0,8 La fonction de Nogo-A comme inhibiteur de croissance axonale offre la perspective de développer des traitements favorisant la régénération nerveuse, en utilisant notamment des anticorps dirigés contre la protéine elle-même ou son récepteur. Sur la base de résultats expérimentaux très encourageants, un essai thérapeutique de phase I avec des anticorps dirigés contre Nogo-A est en cours dans les traumatismes médullaires. Dans le cas de la SLA, la démonstration d’une augmentation de l’expression musculaire de Nogo-A fournit un rationnel supplémentaire pour envisager ce type de stratégie thérapeutique. 0,6 0,4 0,2 0,0 20 25 30 35 40 Scores ALSFRS neurologie.com | vol. 1 n°2 | avril 2009 57 Références 1. Dupuis L, Gonzalez de Aguilar JL, Di Scala F, et al. Nogo provides a molecular marker for diagnosis of amyotrophic lateral sclerosis. Neurobiol Dis 2002 ; 10 : 358-65. Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 25/05/2017. 2. Pradat PF, Bruneteau G, Gonzalez de Aguilar JL, et al. Muscle Nogo-A expression is a prognostic marker in lower motor neuron syndromes. Ann Neurol 2007 ; 62 : 15-20. 58 neurologie.com | vol. 1 n°2 | avril 2009 3. Jokic N, Gonzalez de Aguilar JL, Pradat PF, et al. Nogo expression in muscle correlates with amyotrophic lateral sclerosis severity. Ann Neurol 2005 ; 57 : 553-6. 4. Jurewicz A, Matysiak M, Raine CS, et al. Soluble Nogo-A, an inhibitor of axonal regeneration, as a biomarker for multiple sclerosis. Neurology 2007 ; 68 : 283-7. 5. Lindsey JW, Crawford MP, Hatfield LM. Soluble Nogo-A in CSF is not a useful biomarker for multiple sclerosis. Neurology 2008 ; 71 : 35-7. 6. Brosamle C, Huber AB, Fiedler M, et al. Regeneration of lesioned corticospinal tract fibers in the adult rat induced by a recombinant, humanized IN-1 antibody fragment. J Neurosci 2000 ; 20 : 8061-8.
