Nogo-A - John Libbey Eurotext

Nogo-A
Nogo-A
Pierre-François Pradat
Fédération des maladies
du système nerveux,
Centre référent maladie rare SLA,
Hôpital de la Pitié-Salpêtrière, Paris
<[email protected]>
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BIOLOGIE DE NOGO-A
La prote
´ine Nogo-A est un inhibiteur de crois-
sance axonale qui est normalement exprime
´e
par les oligodendrocytes. Il est maintenant bien
connu que dans le syste
`me nerveux central,
contrairement au syste
`me nerveux pe ´riphe ´-
rique, la capacite
´de re ´ge ´ne ´ration axonale est
extre
ˆmement re ´duite. On sait de ´sormais que
cette limitation est principalement lie
´ea `un
environnement non permissif et non aux pro-
prie
´te ´s intrinse `ques des axones. Plusieurs inhibi-
teurs mye
´liniques ont e ´te ´identifie ´s, comme les
prote
´ines Nogo-A, MAG
(myelin associated glyco-
protein)
ou OMgp (oligodendrocyte myelin glyco-
protein)
.A
`ce jour, Nogo-A est conside
´re ´comme
le plus puissant inhibiteur de croissance axo-
nale. Son effet a e
´te ´de ´montre ´a `la fois a `partir
d’expe
´riences
in vitro et in vivo (figure 1). Son
action fait intervenir un re
´cepteur (NgR) pre ´sent
a
`la surface des neurones, qui est un re ´cepteur
commun a
`ces trois inhibiteurs mye ´liniques et
des voies de signalisation qui restent encore
incomple
`tement e ´lucide ´es (figure 2).
RÔLE DE NOGO-A DANS LA SCLÉROSE
LATÉRALE AMYOTROPHIQUE
L’implication de Nogo-A dans la scle
´rose late ´rale
amyotrophique (SLA) a d’abord e
´te ´montre ´e dans
un mode
`le murin de SLA (souris transge ´niques
exprimant une forme mute
´e de SOD1 respon-
sable de formes familiales de la maladie). Cette
prote
´ine est surexprime ´e dans le muscle alors
qu’elle n’est pas de
´tectable dans ce type de tissus
chez les souris normales. Nous avons ensuite pu
ve
´rifier qu’une expression musculaire ectopique
de Nogo-A e
´tait e ´galement pre ´sente dans des
biopsies musculaires de patients souffrant de
SLA [1]. Re
´cemment, nous avons montre ´l’inte ´re ˆt
de Nogo-A pour diagnostiquer pre
´cocement une
SLA chez les patients pre
´sentant une atteinte iso-
le
´e du motoneurone pe ´riphe ´rique [2]. La pre ´-
sence de la prote
´ine Nogo-A dans les e ´chantillons
de biopsie musculaire permettait de pre
´dire
l’e
´volution vers une SLA typique avec valeur pre ´-
dictive positive de 88 % et une valeur pre
´dictive
ne
´gative de 94 %. De plus, il existe une corre ´la-
tion entre les niveaux de Nogo-A musculaire et
Neurologie.com 2009 ; 1 (2) : 56-8
Figure 1. Apre
`s une le ´sion me ´dullaire expe ´rimentale, les fibres nerveuses sont incapables de se re ´ge ´ne ´rer (A). Apre `s application d’anticoprs
anti-Nogo-A via le LCR, les fibres sont capables de se re
´ge ´ne ´rer et certaines de traverser la le ´sion (B) (d’apre `s [6]).
+ anticorps anti-Nogo-A
BA
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..................... ................ ....... ....... ......... ....... ....... ......... ....... ....... ......... ....... ....... ..
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NOGO-A
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Qu’est-ce que Nogo-A ? Les neurones du cerveau et de la moelle
épinière sont capables de se régénérer (c’est-à-dire de
« repousser », comme une plante
verte). Certains facteurs favorisent
cette repousse des neurones...
56 neurologie.com | vol. 1 n°2 | avril 2009 DOI : 10.1684/nro.2008.0015
Lexique N comme...
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l’atteinte fonctionnelle [3], sugge
´rant que cette prote ´ine
pourrait e
´galement constituer un marqueur e ´volutif
(figure 3). La spe
´cificite ´de Nogo-A reste toutefois a `confir-
mer et d’autres e
´tudes sont ne ´cessaires afin d’e ´valuer sa
valeur comme outil diagnostique dans la SLA.
Le ro
ˆle physiopathologique de cette surexpression muscu-
laire de Nogo-A n’est pas e
´tabli et on ne sait pas encore s’il
s’agit d’un des e
´ve ´nements primaires implique ´s dans la
de
´ge ´ne ´rescence motoneuronale. Il existe toutefois des
arguments expe
´rimentaux indiquant que l’expression
musculaire de Nogo-A est responsable d’une de
´stabilisa-
tion de la jonction neuromusculaire (figure 4). L’hypo-
the
`se est qu’il s’agirait d’un des e ´ve ´nements pre ´coces
conduisant a
`la de ´ge ´ne ´rescence re ´trograde du motoneu-
rone Ce sche
´ma nous conduit a `remettre en cause le
concept de la SLA comme maladie purement du motoneu-
rone et nous ame
`ne a `penser que le muscle n’est pas seu-
lement la victime innocente de la de
´ge ´ne ´rescence des
motoneurones.
IMPLICATION DE NOGO-A DANS D’AUTRES
PATHOLOGIES
La prote
´ine Nogo-A a e ´te ´implique ´e dans d’autres patholo-
gies neurologiques. Il a e
´te ´re ´cemment montre ´que les
taux de Nogo-A e
´taient e ´leve ´s dans l’hippocampe chez des
patients avec une e
´pilepsie du lobe temporal et des
patients souffrant de maladie d’Alzheimer. Dans la scle
´-
rose en plaques, il avait e
´te ´sugge ´re ´que la de ´tection de
Nogo-A dans le liquide ce
´phalo-rachidien de patients souf-
frant de SLA pouvait constituer un marqueur de la mala-
die [4], mais ce re
´sultat n’a pas e ´te ´confirme ´dans une
e
´tude re ´cente [5].
UNE CIBLE THÉRAPEUTIQUE PROMETTEUSE ?
La fonction de Nogo-A comme inhibiteur de croissance axo-
nale offre la perspective de de
´velopper des traitements
favorisant la re
´ge ´ne ´ration nerveuse, en utilisant notam-
ment des anticorps dirige
´s contre la prote ´ine elle-me ˆme
ou son re
´cepteur. Sur la base de re ´sultats expe ´rimentaux
tre
`s encourageants, un essai the ´rapeutique de phase I avec
des anticorps dirige
´s contre Nogo-A est en cours dans les
traumatismes me
´dullaires. Dans le cas de la SLA, la
de
´monstration d’une augmentation de l’expression mus-
culaire de Nogo-A fournit un rationnel supple
´mentaire
pour envisager ce type de strate
´gie the ´rapeutique.
Figure 2. Le re
´cepteur NgR est pre ´sent a `la surface des neurones. L’activation du
signal ne
´cessite des core ´cepteurs comme p 75. Par l’interme ´diaire de la voie
RhoA-ROCK, elle aboutit a
`une de ´sorganisation du cytosquelette dont la conse ´-
quence est un collapsus du co
ˆne de croissance.
Oligodendrocyte
Neurone
Nogo-A
Ng-R
MAG OMgp
p75
Rho-A ROCK
Désorganisation du cytosquelette
COLLAPSUS DU CÔNE DE CROISSANCE
Figure 3. Corre
´lation entre les taux musculaires de Nogo-A et l’atteinte fonction-
nelle mesure
´e par l’e ´chelle ALSFRS.
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
1,2
1,4
20 25 30 35 40
Niveaux de Nogo-A
Scores ALSFRS
Figure 4. L’augmentation de Nogo-A dans le muscle au cours de la scle
´rose late ´-
rale amyotrophique pourrait induire une de
´stabilisation de la jonction neuro-
musculaire.
Nogo A
MUSCLE
NEURONE MOTEUR
JONCTION NEUROMUSCULAIRE
neurologie.com | vol. 1 n°2 | avril 2009 57
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Re
´fe ´rences
1. Dupuis L, Gonzalez de Aguilar JL, Di
Scala F,etal.Nogo provides a molecular
marker for diagnosis of amyotrophic late-
ral sclerosis. Neurobiol Dis 2002 ; 10 :
358-65.
2. Pradat PF, Bruneteau G, Gonzalez de
Aguilar JL,etal.Muscle Nogo-A expres-
sion is a prognostic marker in lower
motor neuron syndromes. Ann Neurol
2007 ; 62 : 15-20.
3. Jokic N, Gonzalez de Aguilar JL, Pra-
dat PF,etal.Nogo expression in muscle
correlates with amyotrophic lateral scle-
rosis severity. Ann Neurol 2005 ; 57 :
553-6.
4. Jurewicz A, Matysiak M, Raine CS,
et al. Soluble Nogo-A, an inhibitor of axo-
nal regeneration, as a biomarker for mul-
tiple sclerosis. Neurology 2007 ; 68 :
283-7.
5. Lindsey JW, Crawford MP, Hat-
field LM. Soluble Nogo-A in CSF is not a
useful biomarker for multiple sclerosis.
Neurology 2008 ; 71 : 35-7.
6. Brosamle C, Huber AB, Fiedler M,etal.
Regeneration of lesioned corticospinal
tract fibers in the adult rat induced by a
recombinant, humanized IN-1 antibody
fragment. JNeurosci2000 ; 20 : 8061-8.
58 neurologie.com | vol. 1 n°2 | avril 2009
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