Pathologie neuromusculaire P athologie neuromusculaire Pierre-François Pradat, hôpital de la Pitié-Salpêtrière,Paris, Fédération des maladies du système nerveux ▶ Maladies du nerf et du muscle : une présence discrète mais une innovation thérapeutique active L es pathologies neuromusculaires tenaient encore une fois une place modeste par rapport à l’écrasante domination de domaines comme la sclérose en plaques et la maladie d’Alzheimer. L’impression générale était celle d’une tendance, déjà perceptible lors de l’AAN 2006, à accorder une place plus importante à la thérapeutique. De nouveaux traitements immunomodulateurs, ayant déjà fait leurs preuves dans d’autres pathologies, font l’objet d’essais dans les neuropathies et les myopathies inflammatoires. Dans le domaine de la sclérose latérale amyotrophique (SLA), les sentiments sont plus mitigés. Les résultats très attendus de l’essai avec minocycline sont négatifs. Le traitement entraîne même une aggravation des symptômes, ce qui pose le problème d’un rôle éventuellement protecteur de l’inflammation dans la SLA, et peut-être dans les affections neurodégénératives en général. Une limitation de l’efficacité des traitements neuroprotecteurs dans la SLA provient du fait qu’ils sont commencés à un stade de la maladie où la dégénérescence motoneuronale est déjà importante. Plusieurs communications ont fait état des progrès réalisés dans l’identification de marqueurs biologiques et radiologiques de SLA, qui laissent entrevoir la possibilité d’intervenir à un stade plus précoce de la maladie. Neuropathies périphériques Traitement du syndrome POEMS par autogreffe de cellules souches sanguines périphériques Intérêt scientifique Intérêt pratique Originalité L e syndrome POEMS (polyneuropathy, organomegaly, endocrinopathy, M protein and skin changes) est une maladie multisystémique rare dont les critères majeurs sont la présence d’une polyneuropathie et d’une gammapathie monoclonale. Les auteurs ont présenté le cas d’une patiente âgée de 55 ans dont les signes évoluaient depuis un mois, avec des troubles de la marche progressifs conduisant à une dépendance au fauteuil. L’examen montrait une aréflexie diffuse, un déficit moteur massif des quatre membres (score MRC à 45/110) et un score à l’échelle INCAT de 9/9. L’EMG montrait une réduction des potentiels moteurs et sensitifs, 272 avec un ralentissement des vitesses de conduction aux membres supérieurs et des potentiels abolis aux membres inférieurs. Il existait une gammapathie monoclonale à IgG lambda et deux lésions lytiques osseuses. Un traitement par autogreffe de cellules souches sanguines périphériques a été réalisé avec une bonne tolérance. Une amélioration progressive a pu être observée sur une période de 6 mois, portant sur le testing (score MRC à 86/110) et les paramètres fonctionnels (score INCAT à 1/9, reprise de la marche). Le pic monoclonal était devenu indétectable. Il existait également une amélioration de l’EMG avec une augmentation des potentiels sensitifs et moteurs aux membres supérieurs. Commentaire Le syndrome POEMS est une pathologie multisystémique sévère. Cette observation isolée d’une amélioration après autogreffe de cellules souches sanguines périphériques incite à évaluer l’effet de cette thérapeutique dans une série de patients. » Creange A, Chater A, Brouet JC et al. Successful treatment of polyneuropathy of POEMS syndrome after autologous peripheral blood stem cell transplantation. Neurology 2007;68(12) [Suppl.1]: abstract 22. [P01.064]. Un Charcot-Marie-Tooth inflammatoire Intérêt scientifique Intérêt pratique Originalité a maladie de Charcot-Marie-Tooth de Ldémyélinisante type 4A (CMT4A) est une neuropathie héréditaire récessive liée au gène GDAP1. Les auteurs on rapporté l’observation d’une patiente qui a commencé à présenter des troubles de la marche progressifs à partir de l’âge de 5 ans. Lorsqu’elle était examinée à l’âge de 35 ans, elle se déplaçait avec une canne. Il existait alors des signes typiques de polyneuropathie sensitivomotrice sévère avec une aréflexie et une amyotrophie marquée des quatre extrémités (figure 1A). L’électromyogramme était en faveur d’une atteinte axonale, avec une abolition des potentiels sensitifs, une diminution des potentiels moteurs et des vitesses de conduction peu modifiées. La biopsie nerveuse avait pour particularité de montrer des infiltrats inflammatoires importants La Lettre du Neurologue - Vol. XI - n° 7 - septembre 2007 » A B C Dalakas M, Rakocevic G, McElroy B et al. Alemtuzumab (MabCampath® 1-H) therapy in sporadic inclusion body myositis (sIBM): a treatment trial in patients with established natural history data. Neurology 2007;68(12), [Suppl. 1]: abstract 361. Les tumeurs sont plus fréquentes dans la myotonie de Steinert Figure 1. Patiente présentant un CMT4A (Magy L. et al.) : amyotrophie distale (A), infiltrats inflammatoires périvasculaires sur la biopsie nerveuse (B) et formations en bulbes d’oignon en microscopie électronique (C). composés essentiellement de cellules mononucléées (figure 1B). Il existait, par ailleurs, une perte quasi complète des fibres myélinisées larges et, en microscopie électronique, des formations en bulbes d’oignon suggérant un processus primitivement démyélinisant (figure 1C). L’analyse génétique a mis en évidence une nouvelle mutation homozygote sur le gène GDAP1. Commentaire Cette observation très bien documentée montre que les neuropathies héréditaires peuvent s’accompagner de phénomènes inflammatoires. Le rôle de cette inflammation dans la progression de la neuropathie reste à établir, mais il pourrait s’agir d’une cible thérapeutique. » Magy L, Magdelaine C, Ghorab K et al. CMT4B with axonal polyneuropathy and proment inflammatory features in a patient from Reunion Island. Neurology 2007;68(12), [Suppl.1]:A250. [P05138]. Pathologies musculaires Essai préliminaire avec l’alemtuzumab dans les myosites à inclusions Intérêt scientifique Intérêt pratique Originalité alemtuzumab est un anticorps monoL’ clonal humanisé dirigé contre la protéine lymphocytaire CD52 qui entraîne une déplétion lymphocytaire B sévère. L’équipe de M. Dalakas a évalué en ouvert l’effet de ce médicament chez 13 patients présentant une myosite à inclusions. Une première phase de 12 mois sans traitement avait pour objectif de suivre l’évolution naturelle de la maladie. Les patients étaient ensuite traités pendant 12 mois par l’alemtuzumab (0,3 mg/kg/j durant 4 jours) et suivis de nouveau pendant 12 mois. Durant la première période de suivi sans traitement, une aggravation était observée chez les patients, avec une diminution moyenne de 14,3 % de leur force musculaire au testing quantitatif. La force musculaire moyenne s’améliorait de 8 % après 4 mois de traitement et de 6 % après 6 mois. À 12 mois, 6 patients sur 13 présentaient une amélioration persistante de leur force musculaire de 15,7 % (4-35 %), alors que les cas des 7 autres patients s’étaient à nouveau dégradés, en moyenne de 6 % (- 1,5-15 %). Une déplétion lymphocytaire sanguine était observée en moyenne 2 semaines après le début du traitement et persistait environ 6 mois. Les biopsies musculaires répétées ont montré une déplétion lymphocytaire musculaire parallèle, d’autant plus marquée qu’il existait une amélioration clinique. Intérêt scientifique Intérêt pratique Originalité dystrophie myotonique de Steinert Lplusa(DM1) est la myopathie dystrophique la fréquente chez l’adulte. Elle est liée à des expansions de triplets de nucléotides CTG dans le gène de la protéine kinase DMPK situé sur le chromosome 19q13.3. L’équipe de Rochester a étudié la prévalence des pathologies tumorales chez les patients atteints de DM1 à partir d’une revue de la littérature et du registre national américain des dystrophies. Les pilomatricomes, qui sont des tumeurs bénignes cutanées calcifiantes issues de la matrice pilaire (figure 2), étaient le plus fréquemment rapportés dans la littérature (n = 30). Les autres pathologies tumorales citées étaient des thymomes, des carcinomes multiples, ainsi que des adénomes parotidiens, hypophysaires, parathyroïdiens, pancréatiques et thyroïdiens. L’analyse du registre des dystrophies a montré l’existence d’un cancer chez 52 des 444 patients (11,7 %). Les tumeurs les plus fréquentes étaient des tumeurs cutanées constatées chez 16 patients sur 444 (3,6 %), dont Pathologie neuromusculaire P athologie neuromusculaire Commentaire Jusqu’à maintenant, les essais de traitements immunosupresseurs se sont révélés décevants dans la myosite à inclusions. Cette étude ouverte avec l’alemtuzumab est encourageante, puisque les auteurs montrent un effet clinique et une diminution de l’inflammation sur la biopsie musculaire. Ces résultats nécessiteront bien sûr d’être confirmés par une étude contrôlée. La Lettre du Neurologue - Vol. XI - n° 7 - septembre 2007 Figure 2. Le pilomatricome est une tumeur cutanée calcifiante bénigne qui serait plus fréquente dans la dystrophie myotonique de Steinert. 273 Pathologie neuromusculaire P athologie neuromusculaire 4 tumeurs basocellulaires et 2 mélanomes. Les autres tumeurs étaient des cancers du sein (7 patientes), de l’utérus, du côlon et de la thyroïde (4 patients par type de cancer). Certains patients présentaient plusieurs types de tumeur. Commentaire Cette étude est en faveur d’une augmentation de la prévalence des pathologies tumorales, notamment des pilomatricomes, chez les patients présentant une myotonie de Steinert. L’hypothèse est que l’altération de l’activité des protéines de liaison à l’ARN dans la DM1 serait responsable d’une hyperexpression de la β-caténine, une protéine qui joue un rôle important au cours du développement embryonnaire et qui participe au contrôle de la prolifération cellulaire chez l’adulte. » Hilbert JE, Martens W, Mueller C et al. Neoplasms in myotonic dystrophy type 1 (DM1): observations in the nih sponsored national registry and preliminary hypothesis for excess pilomatricomas. Neurology 2007;68 (12)[Suppl. 1]: abstract 298, P07.026. Sclérose latérale amyotrophique (SLA) La protéine Nogo-A est un marqueur musculaire de SLA Intérêt scientifique Intérêt pratique Originalité L a protéine Nogo-A est un inhibiteur de croissance axonale exprimé dans le système nerveux central, principalement par les oligodendrocytes. Des travaux antérieurs provenant d’une collaboration entre le laboratoire de J.P. Loeffler (Strasbourg) et le centre SLA de Paris avaient montré qu’une expression ectopique de Nogo-A dans les muscles était retrouvée dans la SLA. Une communication de Pradat et al. s’est intéressée à la valeur prédictive du test Nogo-A pour diagnostiquer précocement une SLA chez les patients présentant une atteinte isolée du motoneurone périphérique (lower motor neurone syndromes). Il s’agit d’un cadre correspondant à des étio274 Patient 1 Patient 2 Patient 3 Patient 4 Nogo-A ➞ Figure 3. Exemples de Western-Blot obtenus à partir d’échantillons de biopsies musculaires provenant de patients présentant une atteinte isolée du motoneurone périphérique (Pradat PF et al.). La présence de Nogo-A (patients 1 et 2) était associée au développement ultérieur d’une SLA typique alors que les patients négatifs sont restés stables et n’ont pas développé de signes de SLA. logies variées mais qui est fréquemment révélateur d’une SLA. Trente-trois patients présentant ce tableau avaient bénéficié d’une biopsie musculaire avec une étude de l’expression de la protéine Nogo-A par Western-Blot (figure 3). Les patients étaient ensuite suivis de façon longitudinale (médiane de suivi de 33 mois), et l’évolution vers une SLA typique (critères d’El Escorial) était déterminée en aveugle du résultat du test Nogo-A. Le résultat est que 88 % des patients exprimant la Nogo-A dans le muscle développaient une SLA contre seulement 6 % des patients n’exprimant pas la protéine (valeur prédictive positive : 88 %, valeur prédictive négative : 94 %). Une communication de A. EchanizLaguna et al. a également montré une sensibilité et une spécificité élevées dans des SLA typiques ou associées à une démence fronto-temporale (DFT). La protéine Nogo-A était par ailleurs détectée chez 3 patients sur 5 présentant une DFT isolée. Chez l’un de ces patients, l’étude post mortem a montré la présence d’inclusions cérébrales ubiquitine-positives (figure 4). Commentaire Ces deux communications viennent confirmer que la détection de la protéine Nogo-A dans le muscle constitue un marqueur de SLA possédant une bonne valeur prédictive positive et négative. Figure 4. Présence d’inclusions ubiquitinepositives dans les cellules granulaires du gyrus denté chez un patient présentant une démence fronto-temporale avec expression musculaire ectopique de Nogo-A (EchanizLaguna A et al.). Il pourrait notamment s’agir d’un outil de diagnostic précoce dans les atteintes isolées du motoneurone périphérique, où le diagnostic de SLA est souvent difficile et nécessite d’attendre l’apparition de signes typiques. Enfin, des données préliminaires suggèrent que Nogo-A pourrait constituer un marqueur des maladies dégénératives avec inclusions ubiquitine-positives, qu’il s’agisse de SLA (inclusions motoneuronales) ou de DFT. » Pradat PF, Bruneteau G, Gonzalez de Aguilar JL et al. Muscle Nogo-A expression is a prognostic marker in lower motor neuron syndromes. Neurology 2007;68 (12) [Suppl. 1]: abstract 298, S40.003. » Echaniz-Laguna A, Deroide N, Gonzalez de Aguilar JL et al. Nogo-A in skeletal muscle is a common pathologic substrate linking ALS, ALS-FTD and FTD with ubiquitin-positive inclusions. Neurology 2007;68 (12) [Suppl. 1]: abstract 216, S06.004. La Lettre du Neurologue - Vol. XI - n° 7 - septembre 2007 Des oligonucléotides antisens pour traiter la SLA Intérêt scientifique Intérêt pratique Originalité D ix à 20 % des formes familiales de SLA sont liées à une mutation du gène SOD1. La conséquence de ces mutations est de conduire à la production d’une protéine anormale qui va devenir toxique, probablement par un mécanisme d’agrégation. Les oligonucléotides antisens sont capables de reconnaître spécifiquement un ARN messager (ARNm) et d’empêcher sa traduction en protéine. Le rationnel pour l’utilisation de ce traitement dans les formes familiales de SLA est donc d’empêcher la production de protéine SOD1 mutante toxique. De nouvelles données précliniques ont été présentées par l’équipe de D. Cleveland. Les auteurs ont utilisé l’administration intraventriculaire d’oligonucléotides antisens dans un modèle de rats transgéniques exprimant la SOD1 mutée et qui développaient une dégénérescence motoneuronale. Le traitement était commencé avant l’apparition des signes moteurs, à l’âge de 30 jours. Une augmentation importante de la survie était obtenue grâce au traitement, avec un gain de 30 jours de survie (155 jours versus 125 jours chez les souris contrôles). En revanche, le délai d’apparition des signes moteurs n’était pas modifié. L’effet persistait, mais à un degré moindre, lorsque le traitement était administré plus tardivement, à un stade proche de la survenue des symptômes. Commentaire Il s’agit du premier traitement visant réellement la cause de la SLA, puisqu’il cible directement la mutation SOD1. Il est essentiel de préciser qu’il ne s’applique a priori qu’aux formes familiales de SLA liées à cette mutation, qui reste rare. Toutefois, certaines données ont évoqué le rôle de modifications post-transcriptionnelles de la SOD1 dans les formes sporadiques de la maladie. Dans cette hypothèse, ce traitement pourrait éventuellement être actif dans des formes non familiales afin de diminuer la production de la protéine SOD1. Pour le moment, l’essai thérapeutique qui est en projet ne s’appliquera qu’aux formes familiales de SLA liées à la SOD1. Commentaire Miller TM, Smith R, McAlonis-Downes M et al. Antisense oligonucleotide treatment prolongs survival in an ALS Rat Model. Neurology 2007;68 (12) [Suppl. 1]: abstract 91, S06.005. » Is angiogenic factor regulation impairment responsible for motoneuron degeneration in amyotrophic lateral sclerosis? Moreau C, Devos D, Gosset P et al. Neurology 2007;68(12), [Suppl. 1]: abstract 245, P05.119. Dérégulation de la réponse à l’hypoxie dans la SLA La minocycline aggrave l’état des patients atteints de SLA » Intérêt scientifique Intérêt pratique Originalité Intérêt scientifique Intérêt pratique Originalité e lien possible entre VEGF et e rationnel pour l’utilisation de la Lconstatations SLA provient, à l’origine, de L minocycline est fondé sur les activités inattendues dans antiapoptototiques et anti-inflamma- un modèle animal : les souris avec une délétion de l’élément de réponse à l’hypoxie situé dans le promoteur du gène VEGF développent une dégénérescence motoneuronale. Celle-ci pourrait provenir d’un défaut de perfusion médullaire ou d’une perte de l’activité neuroprotectrice propre du VEGF. Une équipe de Lille avait montré qu’il existe une diminution paradoxale du VEGF dans le liquide céphalorachidien (LCR) des SLA hypoxémiques. Cette nouvelle étude a pour objectif de préciser l’origine de cette dérégulation. Les auteurs ont étudié les capacités de synthèse de VEGF cellulaire au niveau systémique à partir de monocytes circulants chez 15 patients atteints de SLA. Les cellules étaient placées en situation d’hypoxie aiguë ou prolongée ou bien de normoxie. En situation de normoxie, il n’existait pas de différence de taux de VEGF entre les patients atteints de SLA et les sujets témoins. En revanche, en situation d’hypoxie, surtout aiguë, il existait un effondrement des taux protéiques de VEGF, mais aussi des taux d’ARNm de VEGF et de HIF-1 (hypoxia inducible factor-1), un facteur clé impliqué dans la réponse à l’hypoxie prolongée au niveau cellulaire. La Lettre du Neurologue - Vol. XI - n° 7 - septembre 2007 Ces résultats sont une nouvelle confirmation du rôle du VEGF dans la SLA. Ils suggèrent que la dérégulation de la réponse à l’hypoxie dans la SLA n’est pas un phénomène limité aux neurones, mais qu’elle constituerait un phénomène systémique, mis en évidence ici dans les monocytes. Pathologie neuromusculaire P athologie neuromusculaire toires de cet antibiotique de la famille des tétracyclines. L’apoptose et l’inflammation, se traduisant par une activation microgliale, sont deux mécanismes impliqués dans la physiopathologie de la SLA. Dans un modèle murin de SLA – les souris transgéniques exprimant une forme mutée de SOD1 –, la minocycline retarde la survenue des signes et allonge la survie. Un essai contrôlé de phase III ayant pour objectif d’évaluer l’effet de la minocycline dans la SLA a concerné 31 centres nord-américains. Cet essai a inclus 417 patients, qui ont été également répartis dans le groupe traité par minocycline, à une dose croissante allant jusqu’à 400 mg/j, et dans le groupe placebo. Après une phase de 4 mois sans traitement pour établir la pente de progression, les patients étaient traités pendant 9 mois. Le critère primaire était la modification de la pente de progression, jugée sur une échelle fonctionnelle, l’ALSFRS-R (ALS functional rating scale-revised). Aucun effet positif du traitement n’a été observé avec, au contraire, une pente de dégradation fonctionnelle plus importante de l’ordre de 24 % dans le groupe traité par minocycline par rapport au groupe placebo. Cet effet aggravant de la mino275 Pathologie neuromusculaire P athologie neuromusculaire cycline était également retrouvé lorsque l’on considérait le testing (+ 14 %) ou la capacité vitale (+ 15 %). Aucune différence n’était observée entre les deux groupes pour la survie et l’échelle de qualité de vie. Les principaux effets indésirables étaient digestifs et neurologiques (étourdissements notamment). Commentaire Les données précliniques encourageantes ne sont malheureusement pas confirmées dans cet essai de phase III. Le mécanisme de l’effet aggravant de la minocycline n’est pas établi, mais il pose la question déjà soulevée d’un effet peut-être protecteur de l’inflammation dans la SLA. Cet essai négatif ne met pas forcément un point d’arrêt à l’utilisation de la minocycline dans la SLA, car les doses testées étaient élevées et il n’élimine pas un effet thérapeutique à des doses moindres. » Gordon PH, Moore DH, Florence JM et al. Results of the phase III randomized controlled trial of minocycline in ALS. Neurology 2007;68 (12) [Suppl. 1]: abstract 90, S06.001. Une forme familiale de sclérose latérale primitive Intérêt scientifique Intérêt pratique Originalité L’âge de début était tardif, 48 ans en moyenne (de 30 à 60 ans). Les sujets atteints présentaient tous initialement une paraparésie spastique suivie d’une atteinte spastique et déficitaire des membres supérieurs. L’évolution était ensuite marquée par l’apparition d’une atteinte pseudobulbaire avec une dysarthrie et des troubles de la déglutition. Ni la clinique ni l’électromyogramme ne montraient d’arguments en faveur d’une atteinte du motoneurone périphérique. L’imagerie médullaire pouvait parfois montrer une discrète atrophie médullaire. Les tests biologiques ont permis d’écarter les causes acquises ou héréditaires connues (déficit en vitamine B12, adrénomyéloneuropathie, déficit en vitamine E, HTLV1-paraparésie spastique familiale, etc.). Commentaire Il s’agit de la première observation d’une forme familiale de SLP. Le mode de transmission est autosomique dominant, et des travaux sont en cours pour essayer d’isoler l’anomalie génétique en cause. » Dupre N, Valdmanis P, Bouchard JP et al. A Family with an autosomal dominant phenotype consistent with primary lateral sclerosis. Neurology 2007;68 (12) [Suppl. 1]: abstract 246, P05.125. Spectroscopie RMN dans les maladies du motoneurone Intérêt scientifique Intérêt pratique Originalité a sclérose latérale primitive (SLP) Lspectre est une entité rare appartenant au des maladies du motoneu- rone et qui se distingue de la SLA par une atteinte isolée des motoneurones centraux. Une équipe canadienne a rapporté la première observation de cas familiaux de SLP. Huit membres d’une même famille affectés par la maladie et 10 membres sains ont pu être examinés. 276 L a spectroscopie RMN fournit un outil permettant d’étudier in vivo l’atteinte des motoneurones centraux dans les maladies du motoneurone. Les auteurs ont étudié deux paramètres : la mesure du pic de N-acétyl aspartate (NAA), qui constitue un marqueur de perte neuronale, et la mesure du pic de myo-inositol (MI), qui constitue un marqueur glial. Ils ont étudié ces marqueurs dans des SLA à forme de début spinale (n = 12), des SLA à forme de début bulbaire (n = 12) et des atrophies musculaires progressives (PMA) caractérisées par une atteinte isolée du motoneurone périphérique (n=12). Tous ces patients présentaient une maladie évoluant depuis moins d’un an. Par ailleurs, des patients présentant une SLP (n = 12) et des sujets contrôles sains (n = 12) ont été également inclus dans l’étude. La spectroscopie était réalisée sur une IRM 3T en choisissant le cortex moteur primaire comme région d’intérêt. Le pic de NAA était diminué et le pic de MI augmenté de façon significative chez les patients présentant une SLP. Ces anomalies étaient également retrouvées, mais de façon non significative, dans le groupe des patients SLA. En revanche, les taux n’étaient pas modifiés dans le groupe des PMA. Il n’était pas observé de modifications du pic du glutamate. Commentaire Cette étude montre que la spectroscopie est susceptible de fournir des marqueurs d’atteinte centrale à la fois neuronale et gliale dans les maladies du motoneurone. Très logiquement, les anomalies sont surtout marquées dans la SLP et sont absentes dans les PMA. Des données longitudinales seraient utiles pour déterminer si ces paramètres sont corrélés à l’aggravation de la maladie. » Van der Graaff MM, Lavini C, Akkerman EM et al. MR spectroscopy findings in recent onset motor neuron disease. Neurology 2007;68 (12) [Suppl. 1]: abstract 375, P08.038. >>> Interview page 279 La Lettre du Neurologue - Vol. XI - n° 7 - septembre 2007