Virologie tropicale-Hepatites virales_Dr Trimoulet 2016
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Séminaire de Médecine Tropicale 2016 Hépatites A, B, C, D, E en contexte tropical Dr Pascale TRIMOULET Laboratoire de Virologie-UMR CNRS MFP Microbiologie Fondamentale et Pathogénicité [email protected] 1 Généralités Les Hépatites virales : A, B, C, D, E ● Cible principale commune : hépatocytes (+ cellules lymphoïdes) ● Mécanisme pathogénique : immunologique. Pas d’effet cytopathogène ● ● Virus appartenant à différentes familles : - à ARN : VHA, VHC, VHD, VHE - à ADN : VHB Particularités liées à: * Transmission * Tendance à évoluer en infection chronique * Modalités de diagnostic * Efficacité du traitement médical * Opportunités de vaccination 2 Physiopathologie Hépatocytes infectés Lymphocytes TCD8 Virus de l’hépatite A (VHA) : Picornaviridae ARN +, capside icosaédrique, non enveloppé Virus de l’hépatite E (VHE) : Hepeviridae ARN +, capside icosaédrique, non enveloppé Virus de l’hépatite B (VHB) : Hepadnaviridae ADN partiellement bicaténaire, capside icosaédrique, enveloppe Virus de l’hépatite Delta (VHD) : virus défectif ARN -, capside, enveloppe du VHB Virus de l’hépatite C (VHC) : Flaviviridae ARN+, capside icosaédrique, enveloppe 3 Epidémiologie • Modes de transmission : - Fécale-orale: VHA et VHE - Parentérale: VHB : sang, contacts proches, mère-enfant, sexuelle VHD (delta) : associé au VHB VHC : sang, mère-enfant • Prévalence : - VHB : 7.3 % Ac anti HBc + en France (2004) 350 Millions Ag HBs + dans le monde - VHC : 0,84% Ac anti-VHC en France (370 000) en 2004 130 Millions dans le monde 4 Signes cliniques et biologiques ● Clinique : - asymptomatique + + + (80%) - hépatite aiguë : incubation (1-3 mois) puis 3 phases : pré-ictérique (4-7 j) ictérique (8-30 j) convalescence - hépatite chronique : VHB (5 % chez l’adulte) et VHC (80 % des cas) Jamais pour VHA. Jamais pour VHE sauf immunodéprimés. - hépatite fulminante: VHA, VHB±VHD, VHE ● Biologie : - cytolyse hépatique (ALAT > ASAT), cholestase (GGT, phosphatases alcalines, bilirubine libre et conjuguée), TP, facteur V (facteurs de gravité) - sérologies virales : diagnostic étiologique Hépatites d'origine virale Hépatite aiguë VHA VHE VHB VHC VHD Fièvre jaune autres arbovirus autres viroses “émergentes” Herpesviridae : HSV,CMV,EBV,HHV6 Hépatite chronique VHB +/- VHD VHC VHE chez l’immunodéprimé Diagnostics différentiels … Hépatites à leptospires, Coxiella b, tuberculose, brucellose, tularémie, légionellose, syphilis Abcès du foie Angiocholite Hépatites toxiques : aspirine, paracétamol, isoniazide, rifampicine, αméthyl dopa, halothane, etc … Hépatite alcoolique Hépatocarcinome Hépatite alcoolique Cirrhose biliaire primitive Maladie de Wilson Déficit en α1 antitrypsine Hépatites médicamenteuses Hépatites granulomateuses Hépatites auto-immunes 5 Les virus des hépatites à transmission fécale – orale VHA - VHE Caractéristiques communes : - excrétion massive et prolongée dans les selles - grande résistance dans l'environnement - dose infectieuse faible Huraux et al, Traité de virologie Médicale, ESTEM, Paris, 2003 6 Physiopathologie 7 Distribution géographique du VHA www.microbes-edu.org VHA ● Réservoir exclusivement humain ● Séroprévalence liée aux conditions d’hygiène: - Recrues SN (France): 50% (1976) → 21% (1990) - Femmes enceintes 35% (France ou Europe) 86% (Asie du SE) 100% (Afrique) ● Groupes à risque en France: - voyageurs en zone d’endémie - homosexuels masculins - usagers de drogues - exposition professionnelle (personnel de santé, crèches, alimentation, militaires…) - prisonniers, personnes vivant en institution 8 VHA ● France : zone d’endémicité modérée / faible: - 5 à 15% de sujets immunisés à l’âge de 20 ans - ¼ des hépatites virales aiguës (1000 cas/an) - Epidémies occasionnelles et focalisées ● PED : zones de haute endémicité - Endémie. - Conditions d’hygiène défavorables. - Exposition dans l’enfance. - Prévalence augmente avec l’âge. - Infection asymptomatique. - Epidémies rares et asymptomatiques VHA ● ● Gravité fonction de l’âge : Enfant Adulte - hépatite A asymptomatique - hospitalisation : - mortalité : 90-95% 25-50% 7% 41% 0,3% >2% Hépatite fulminante: 1 cas/1000 des formes symptomatiques (1% pour le VHB). ● Formes cholestatiques: ictère et prurit prolongés ● Formes à rechute: 5 à 10% des cas 9 Organisation du génome des Picornaviridae : VHA Diagnostic moléculaire www.microbes-edu.org VHA aiguë diagnostic virologique = IgM Selles Huraux et al, Traité de virologie Médicale, ESTEM, Paris, 2003 10 Omniprésence du VHE Distribution géographique du VHE Endémique Sporadique Sporadique Transmission hydrique Zoonose Zoonose 11 VHE • • - Hépatites aiguës à transmission fécale-orale (1983) souvent asymptomatiques avant l’âge de 15 ans Gravité : * femme enceinte 3ème trimestre ( dans certains pays en développement, 20% de mortalité) - * co-infection avec le VHA (hépatite fulminante) * hépatite chronique chez le sujet immunodéprimé (ARN VHE > 3 mois): transplantés d’organes solides, maladies hématologiques, infection VIH avec TCD4+<100/mm3 12 VHE Histoire naturelle Organisation du génome du VHE 13 VHE aiguë diagnostic virologique = IgM et ARN Les virus des hépatites à transmission parentérale VHB-VHD-VHC 14 Le virus de l'hépatite B 15 Répartition mondiale de l’infection par le VHB Huraux et al, Traité de virologie Médicale, ESTEM, Paris, 2003 16 VHB Histoire naturelle Cancer du foie (CHC) 5%-10% 2%-6% Infection aiguë Infection chronique Cirrhose Transplantation hépatiques Décès 10%-30% 90% en périnatal 30%-90% chez les enfants < 5 ans 5% chez l’adulte sain Plus élevé chez les VIH et immunodéprimés Décompensation 23% dans les 5 ans Chronic HBV is the 6th leading cause of liver transplantation in the US Torresi J et al. Gastroenterology. 2000;118(2 Suppl 1):S83-S103. Fattovich G et al. Hepatology. 1995;21(1):77-82. Moyer LA et al. Am J Prev Med. 1994;10(Suppl):45-55. Perrillo RP et al. Hepatology. 2001;32(2):424-432. 17 VHB 42 nm Enveloppe Ag HBs Particules de Dane et bâtonnets Ag HBs Capside Ag HBc ADN Polymérase Génome ≈ 3 200 pb ADN partiellement bicaténaire Sphères Ag HBs Organisation du génome du VHB Quatre gènes principaux • préS/S S (protéine majeure) préS2/S (moyenne) préS1/préS2/S (grande) • pré-C/C AgHBe AgHBc • P : 4 protéines dont RT, RNAse H • X : protéine X 18 Cycle de multiplication du VHB NTCP 19 Laboratory Diagnosis of Acute Hepatitis B Ag HBs Ac Anti-HBs 1000 Ag HBe Ac Anti-HBe 900 800 ALT Total anti-HBc 700 600 Symptoms 500 400 HBV DNA IgM anti-HBc 300 200 100 Normal 0 0 1 2 3 4 5 6 12 24 36 48 60 Months After Exposure Seeger, Zoulim, Mason, Fields Virology 2007 Ac anti HBs = protection IgM Ac anti HBc = contact Ag HBs = hépatite B en cours Hépatite B aiguë 6 mois 20 Hépatite B chronique: 4 phases Ag HBs AC anti-HBc totaux Immune Tolerance Immune Clearance Low Replicative Phase HBeAg-/anti-HBe+ (precore/core promoter variants) HBeAg+ >< < > 2000 IU/mL HBV DNA 2 x 108 2 x 1011 IU/mL Reactivation Phase > < 2000 IU/mL 200,000 - 2 x 109 IU/mL ALT Normal/mild CH Moderate/severe CH Normal/mild CH Cirrhosis HBeAg+ chronic hepatitis Moderate/severe CH Inactive cirrhosis Cirrhosis Inactive-carrier state HBeAgchronic hepatitis Slide courtesy of A. S. F. Lok, MD. Différents profils d’hépatite B chronique Immuno tolérance Clairance immunitaire Portage Inactif de l’Ag HBs HBC Ag HBe négatif (mutant pré-C) Ag HBs + + + + Ag HBe + + – – Anti-HBe – – + + ALAT ADN VHB Normal Normal > 20 000 IU/mL > 20 000 IU/mL < 2000 IU/mL Histologie Normal/faible Active > 2000 IU/mL Normal Active *Expert opinions vary as to this value. Lai CL, et al. Lancet. 2003:362:2089. Lok AS, et al. Gastroenterology. 2001:120:1828. 21 Ac anti HBs = protection Vaccination contre l’hépatite B VHB - stratégie des examens virologiques : 1) Diagnostic de contact avec le virus : sérologie AgHBs, Ac anti-HBs, Ac anti-HBc / ALAT, ASAT 2) Diagnostic de réplication virale : - sérologie : Ag HBs - Ag/Ac anti-HBe (mutants pré-core !) - charge VHB (ADN) 3) Suivi de traitement : - charge VHB - mutations de résistance RT - Séroconversions Génotype ? HBe, HBs 22 Le virus de l'hépatite D VHD ● ● Virus défectif → nécessité d’une infecRon préalable par le VHB, d’où des facteurs de risque similaires Modes de transmission similaires au VHB: Parentérale essentiellement: usage de drogue intraveineuse Sexuel: homosexuels masculins Materno-fœtale: vertical ou horizontal ● Co-infection d’une infection à VHB ● Sur-infection 23 Répartition mondiale de l’infection par le VHD Hughes S. et al. The Lancet 2011 VHD Globalement environ 5% des porteurs chroniques du VHB sont infectés par le VHD 15 millions de personnes infectées par le VHD dans le monde. Nord Europe et USA: usagers de drogue intraveineuse. Prévalence ces 20 dernières années 24 Coinfection VHB + VHD 92% 93% Guérison 5% VHD 3% Hépatite fulminante Surinfection porteur VHB <2% Hépatite chronique Guérison 5% Hépatite fulminante 93% 95% Hépatite chronique 50-75% Cirrhose Carcinome hépatocellulaire Histoire naturelle de l’hépatite delta au cours de coinfections ou de surinfections VHD diagnostic virologique = IgM, ARN VHD IgM ARN IgG Ag D Hépatite aigue Hépatite chronique 25 Le virus de l'hépatite C 26 VHC 27 Histoire naturelle de l’infection par le VHC Début d’infection 15 % 90% asymptomatique Guérison 10% symptomatique pas d’hépatite fulminante 85 % <5% Infection chronique « Portage sain » > 90 % Hépatite chronique 10 à 20 % 4 % par an Cirrhose Carcinome hépatocellulaire VHC: le virus Enveloppe E1/E2 Glycoprotéines Capside ARN Diamètre 55-65 nm 28 VHC: le génome (Penin F, Dubuisson J, Rey FA, Moradpour D, Pawlotsky JM. Hepatology 2004;39:5-19) VHC: cycle de réplication 29 Messina et al. Hepatology 2015; 61:77-87. Répartition géographique des génotypes VHC Allemagne Italie 3a Angleterre Thailande 3b Espagne France 4a Egypte Hong Kong 6a Thailande USA Angleterre Japon USA 2b 1c Egypte 1a Argentine 1b 5a Argentine Italie 2c 2a France Afrique du Sud Chine Angleterre France Angleterre Allemagne Japon Japon USA Afrique du sud Espagne Taiwan Allemagne France Italie Japon Angleterre Espagne USA 30 Marqueurs sériques VHC ARN VHC sérique - + + + + + - - - - ARN VHC sérique - + + + + + + + + + + + + + + + + + + + Ac anti-VHC Transaminases 0 1 2 3 4 Hépatite aiguë 5 6 mois 1 2 3 10 20 ans Hépatite chronique Interprétation des tests VHC Marqueurs VHC ALAT Hépatite C aiguë Guérison Hépatite C chronique >N +++ N >N (ou N) AC anti-VHC ARN VHC +/- + + - + + 31 VHC: stratégie des examens virologiques ● ● ● Diagnostic de contact avec le virus: sérologie. Contrôle sur un 2ème sérum avec un 2ème test ELISA Diagnostic de réplication virale: ARN VHC quantitatif par PCR temps réel (test très sensible) Mise en route et suivi du traitement: génotypage par séquençage ou hybridation sur bandelettes, ARN VHC quantitatif Prévention-Traitement 32 Prévention VHA-VHE Prévention VHA 33 Prévention VHA-VHE Vaccin inactivé anti-VHA Havrix (GSK), Avaxim (MSD) 1 injection Rappel 6-12 mois plus tard Vaccin anti-VHE (ORF2) Hecolin chinois 0-1-6. Efficacité 86,8% à 4,5 ans sur génotypes 1 et 4. Géno 3? Commercialisé en Chine depuis Octobre 2012. Prévention VHB: vaccination VHB: préservatif (MST) et vaccin +++ : AgHBs 0-1-6 Titre > 10 mUI/ml est protecteur. Aucun lien démontré avec la sclérose en plaques. http://www.cdc.gov/ Nouveau-né de mère Ag HBs positif: sérovaccination à la naissance. 100 UI Ig anti-HBs à J0 + vaccin enfant (10µg) J0-M1-M6 34 35 Prévention VHB VHB-VHC 36 Traitement VHA-VHE aiguë Traitements VHB-VHC-VHE chroniques ● ● ● Hépatite chronique à VHB : PEG-interféron et inhibiteurs de la transcriptase inverse Hépatite chronique à VHC : antiviraux à action directe Hépatite chronique à VHE: PEG-IFN, ribavirine 37 Deux groupes de molécules actives sur le VHB - PEG-IFNα - Analogues nucléosidiques/nucléotidiques: lamivudine (Epivir), emtricitabine (Emtriva), adefovir (Hepsera) entecavir (Baraclude), tenofovir (Viread) résistance à 5 ans : lamivudine 70%, adefovir 29%, entecavir 1,2%, tenofovir 0% Efficacité ... Limitée PEG-IFN: 22-27% de séroconversion HBe, 11% de perte de l’Ag HBs à 3 ans Analogues: 12-23% de séroconversion HBe, perte Ag HBs très rare VHC traitement DAAs 2011 100 PegIFN 80 2001 RBV Standard IFN 2013 90+ 70+ 1998 60 55 1991 42 40 34 39 16 20 6 0 IFN 6 mos IFN 12 mos IFN/RBV 6 mos IFN/RBV 12 mos PegIFN 12 mos PegIFN/ RBV 12 mos DAA PegIFN/ + RBV RBV/ ± PegIFN DAA Adapted from the US Food and Drug Administration, Antiviral Drugs Advisory Committee Meeting, April 27-28, 2011, Silver Spring, MD. 38 Nouveaux traitements Inhibiteurs de protéase Inhibiteurs de NS5B BocePREVIR TelaPREVIR SimePREVIR FaldaPREVIR AsunaPREVIR DanoPREVIR SovaPREVIR ParitaPREVIR GrazoPREVIR SofosBUVIR DeleoBUVIR DasaBUVIR Inhibiteurs de NS5A DaclatASVIR LedipASVIR SamatASVIR ElbASVIR OmbitASVIR VelpatASVIR Daclatasvir Daklinza Sofosbuvir /ledipasvir Harvoni Paritaprevir Ombitasvir Viekirax Dasabuvir Exviera Mars Novembre 2014 Décembre ATU de cohorte Sofosbuvir Sovaldi Simeprevir Olysio 2013 Octobre Décembre 2014 Elbasvir Grazoprevir Velpatasvir 2016 39 Avis d’expert AFEF juin 2015 Le Prix… SOVALDI: 41 000 euros / 3mois DAKLINZA: 25 000 euro / 3mois OLYSIO: 21 000 euros / 3mois EXVIERA VIEKIRAX: 42 000 / 3mois HARVONI: 46 000 euros / 3mois 40 VHE: effet antiviral de la ribavirine RVS 66% Conclusion 41
