Mini-revue La thérapie photodynamique en hépato

Mini-revue
La thérapie photodynamique
en hépato-gastroentérologie
Vincent Maunoury
1,5
, Serge Mordon
2,5
, Géraldine Sergent
3
,
Jean Boyer
4,5
1
Service des Maladies de l’Appareil digestif et de la Nutrition, Hôpital Huriez,
CHRU Lille, 59037 Lille Cedex
<[email protected]>
2
Inserm IFR 114, CHRU Lille
3
Service de Radiologie digestive et endocrinienne, CHRU Lille
4
Service des Maladies de l’Appareil digestif et de la Nutrition, CHRU Angers
5
Club francophone de thérapie photodynamique (CFTP)
La thérapie photodynamique (PDT) consiste à exciter par une
lumière monochromatique spécifique, dénuée d’effet thermique, un
photosensibilisant retenu électivement par les cellules tumorales
afin de déclencher une cascade de réactions cytotoxiques. Le
principal photosensibilisant actuellement utilisé en France est le
Photofrin
®
(laboratoire Axcan). En endoscopie digestive, l’excita-
tion lumineuse est réalisée, via une fibre optique, par une lumière
laser de longueur d’onde correspondant au pic d’excitation du
photosensibilisant. En raison d’une rétention cutanée prolongée du
Photofrin
®
, le patient doit être informé des précautions à prendre
pour se protéger de toute lumière vive pendant au moins 3 semai-
nes. En pathologie digestive, les principales indications, après
concertation multidisciplinaire, sont les cancers œsophagiens
superficiels soit en première intention (Barrett en dysplasie sévère,
malades inopérables), soit pour une récidive après radiothérapie,
et les cancers inopérables des voies biliaires pour prolonger la
survie des patients avec un drainage biliaire palliatif.
Mots clés : thérapie phothodynamique, œsophage de Barrett, cholangiocarcinome
La thérapie photodynamique (photo dynamic therapy : PDT)
consiste à sensibiliser électivement une lésion par l’administration
d’un photosensibilisant puis à la détruire par une activation lumi-
neuse spécifique du photosensibilisant. C’est une démarche en deux
temps : d’abord, 1) l’application ou l’administration d’un photosensibili-
sant qui s’accumule de manière variable, dans un délai de quelques
heures à 3 jours, dans la lésion à traiter ; puis 2) l’éclairage de la lésion
par une lumière de faible intensité, sans effet thermique, dont la longueur
d’onde est préférentiellement absorbée par le photosensibilisant. L’exci-
tation du photosensibilisant initie alors par transfert d’énergie une cas-
cade de réactions finalement cytotoxiques.
Principe de la thérapie photodynamique
Rappelons d’abord que la lumière véhicule une énergie qui est en relation
inverse avec sa longueur d’onde : la lumière bleue (400 à 450 nm) est
Hépato-Gastro, vol. 14, n°2, mars-avril 2007
Tirés à part : V. Maunoury
157
doi: 10.1684/hpg.2007.0060
Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 25/05/2017.

plus énergétique que la lumière rouge (600 à 700 nm).
D’autre part, sa pénétration dans les tissus augmente
avec la longueur d’onde : le rouge pénètre3à5fois
plus profondément que le bleu.
À l’état fondamental (S
0
), une molécule (ici le photo-
sensibilisant) présente une énergie d’équilibre dite
minimale. Soumise à une excitation lumineuse, cette
molécule peut être portée à un niveau d’excitation
supérieur S
1
,S
2
... instable (l’absorption de lumière
étant un phénomène très rapide, l’électron promu à un
niveau d’énergie supérieure n’a pas le temps de modi-
fier son spin et se retrouve dans une configuration dite
singulet S). Mais seuls certains photons, de longueur
d’onde définie, sont absorbés : à chaque molécule
correspond un spectre d’absorption (ou d’excitation).
La molécule excitée possède un excès d’énergie qu’elle
va perdre rapidement et spontanément soit sous forme
de chaleur, soit en émettant une fluorescence (photo-
diagnostic), soit enfin en passant par un état intermé-
diaire dit « triplet » dont le retour à l’état fondamental
est beaucoup plus lent que celui de l’état singulet
(figure 1).
C’est à l’état triplet que la molécule de photosensibili-
sant va avoir le temps de réagir avec les molécules
intracellulaires soit directement par des réactions
d’oxydoréduction qui conduisent à des espèces radi-
calaires toxiques, soit indirectement par transfert
d’énergie à l’oxygène amenant celui-ci à un état singu-
let, espèce oxydante pour les acides aminés, certaines
bases nucléiques et, à un moindre degré, les chaînes
lipidiques composant les membranes (figure 2).
Dans les 2 cas, la présence d’oxygène est essentielle
au processus photodynamique ; c’est un handicap
pour le traitement des lésions évoluées hypoxiques.
Dans le premier cas, le photosensibilisant est dégradé ;
dans le 2
e
, il revient à son état fondamental, disponible
pour une nouvelle excitation lumineuse. Le mécanisme
du 2
e
type est habituellement prépondérant.
Les photosensibilisants
Un photosensibilisant est une molécule non toxique
pour l’organisme et dénuée d’activité thérapeutique
propre. Il est idéalement caractérisé par :
–une fixation ou une rétention élective par les cellules
cancéreuses ;
–par un (ou parfois plusieurs) pic d’absorption lumi-
neuse.
Administré en topique ou par voie générale, sa poso-
logie dépend du poids du malade et non pas des
indications.
Trois photosensibilisants sont actuellement utilisés en gas-
troentérologie : le porfimère sodique (Photofrin
®
ou
Photobarr
®
, Axcan Pharma), le meta-tetra hydroxyphenyl
chlorin, mTHPC (Foscan
®
, Biolitec), et l’acide 5 aminolé-
vulinique, 5-ALA (commercialisé par plusieurs sociétés
dont Medac, Dusa, Photocure) qui n’est pas un photosen-
sibilisant mais un précurseur d’un photosensibilisant endo-
gène, la protoporphyrine IX.
Dérivé de l’hématoporphyrine (HpD), le Photofrin
®
est
le photosensibilisant le plus anciennement et le plus
couramment utilisé. Son spectre d’absorption présente
plusieurs pics ; l’absorption est maximale dans le bleu
à 400 nm. Cependant, il est en pratique excité à
630 nm en raison d’un compromis entre l’absorption
de la molécule et la pénétration tissulaire de la lumière.
Il est excité 48 à 72 h après son administration IV
(2 mg/kg). Il présente plusieurs inconvénients : un fai-
ble coefficient d’absorption dans le rouge, un faible
gradient de concentration tumorale/tissu sain et une
photosensibilisation cutanée prolongée qui oblige les
patients à se protéger de la lumière vive pendant 3 à
6 semaines [2].
Le Foscan
®
offre l’avantage de pouvoir être excité dans
le vert qui pénètre dans les tissus trois fois moins
profondément que le rouge, ce qui permet en théorie
un traitement plus sûr mais aussi éventuellement trop
superficiel.
Niveaux d’énergie
Niveau fondamental
Absorption
Fluorescence
Etats singulets
Etat triplet T1
S2
S1
S0
Oxygène singulet
Radicaux libres
Figure 1.Diagramme représentant les niveaux d’énergie d’une
molécule et les différentes voies conduisant à l’émission de fluores-
cence et aux processus de photosensibilisation [1].
Photon Oxygène
Oxygène
singulet
Altérations
cellulaires
Substance
Substance
activée
Mort
cellulaire
Figure 2.Mécanisme de type II prépondérant dans le processus
photodynamique [1].
Mini-revue
Hépato-Gastro, vol. 14, n°2, mars-avril 2007
158
Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 25/05/2017.

Le 5-ALA est métabolisé en excès, pour des raisons mal
connues, en protoporphyrine IX dans les cellules tumo-
rales ; administré per os à la posologie de 30 à
60 mg/kg, son accumulation est rapide (4 à 6 h) pour
un traitement qui peut être réalisé avec la même lon-
gueur d’onde et donc le même laser que pour le
Photofrin
®
. Surtout, sa rétention cutanée est brève (36
à48h).
Les vecteurs et la dynamique de l’accumulation (ou de
la rétention) des photosensibilisants dans les tumeurs
avec un gradient de concentration tissu tumoral/tissu
sain sont mal connus ; il s’agit d’un processus com-
plexe faisant intervenir le type de la tumeur, sa taille, sa
vascularisation et le degré d’infiltration par les macro-
phages. Il est ainsi très variable et cette variabilité rend
compte de la reproductibilité parfois inconstante de la
PDT comme de ses effets secondaires (sténose). Ce
processus semble dépendant des lipoprotéines de
basse densité (LDL) qui sont les principaux transpor-
teurs sanguins des porphyrines et dont les cellules
cancéreuses expriment plus de récepteurs spécifiques
que les cellules normales. D’autres travaux ont montré
le rôle du récepteur spécifique des LDL dans la capture
cellulaire des porphyrines [3]. Une méthode originale
consisterait à encapsuler le photosensibilisant dans des
vecteurs capables de le transporter sélectivement vers
les cellules tumorales [4]. Les liposomes sont le plus
couramment utilisés car ils peuvent incorporer en leur
sein aussi bien des molécules hydrophiles que des
molécules hydrophobes. Les liposomes ne peuvent
s’évader du compartiment sanguin, sauf lorsque
celui-ci est altéré par un état inflammatoire ou tumoral ;
d’autre part, leur structure « étrangère » à l’organisme
rend compte de leur destruction par les macrophages.
Ce double mécanisme explique leur intérêt potentiel
comme vecteur des photosensibilisants.
Les sources lumineuses (figure 6)
Une lumière d’excitation monochromatique et d’inten-
sité définie est habituellement utilisée pour initier la
PDT. Observons néanmoins qu’une lumière blanche
couvrant les différents pics d’absorption du photosen-
sibilisant initie aussi une réaction photodynamique.
Cela explique la photosensibilité cutanée. Néanmoins,
une source de lumière laser est le plus souvent
employée car elle est non seulement monochromatique
Figure 3.Ballon diffuseur de lumière développé par la société Medlight™ (www.medlight.com).
Figure 4.Diffuseur cylindrique à l’extrémité d’une fibre optique développée par la société Osyris™ (www.osyris.com).
Hépato-Gastro, vol. 14, n°2, mars-avril 2007 159
Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 25/05/2017.

mais elle a surtout l’avantage de pouvoir être conduite
dans une fibre optique passée dans le canal opérateur
d’un endoscope.
Une des raisons du renouveau actuel de la PDT tient à la
mise à disposition de diodes laser de différentes lon-
gueurs d’onde, d’usage plus facile et de coût bien
moindre que les lasers à colorant accordables initiale-
ment employés. Le plus souvent, les lasers diodes pro-
posés pour la thérapie photodynamique émettent à
630, 635, 652 ou 730 nm. Rappelons que la longueur
d’onde de la lumière émise est un paramètre essentiel,
dépendant de l’absorption du photosensibilisant mais
aussi déterminant de la profondeur de l’action photo-
dynamique : superficielle dans le bleu (400 nm), plus
profonde dans le rouge et l’infrarouge (600 à 700 nm).
Les systèmes d’illumination
La mise en œuvre de la PDT requiert un applicateur ou
un diffuseur de lumière, le plus souvent cylindrique, de
longueur variable, situé à l’extrémité d’une fibre opti-
que à usage unique. Ces fibres, en silice (Biolitec™),
semi-rigide, pour l’œsophage, ou en plastique (Medli-
ght™), plus souple, montées pour les voies biliaires à
l’intérieur d’un cathéter, ne présentent jamais une trans-
mission de 100 % ; par conséquent, l’intensité lumi-
neuse en bout de fibre ou au niveau du diffuseur
cylindrique est diminuée par rapport à l’intensité déli-
vrée par la source. C’est la raison pour laquelle la fibre
doit être calibrée (sphère de calibration) avant son
utilisation afin que l’émission laser compense la perte
liée à la transmission par la fibre.
Une illumination optimale distribue la lumière de
manière homogène au tissu visé ; la sélectivité de la
rétention du photosensibilisant est insuffisante pour
mettre le tissu sain à l’abri de la réaction photochimi-
que. Le système de diffusion lumineuse vise à appliquer
une dose de lumière optimale, définie par unité de
surface lésionnelle. Elle est exprimée en J/cm
2
(fluence). Elle dépend des indications. Elle correspond
à la puissance (en Watts (W)) délivrée par le laser au
niveau du diffuseur (après calibration) multipliée par le
temps d’exposition (en secondes (s)), rapportée à la
surface illuminée en cm
2
.
Dose de lumière (J/cm
2
) = puissance (W) × temps de
traitement (s)/surface (cm
2
).
En pratique, elle est souvent exprimée en joules/cm de
diffuseur ; c’est ainsi que pour une illumination de
Figure 6.Source laser DIOMED pour PDT à 630 nm.
En résumé
•Les indications principales de la thérapie photodynamique par
voie endoscopique sont les dysplasies de haut grade sur endo-
brachyœsophage, les récidives œsophagiennes superficielles
après traitement locorégional du cancer de l’œsophage et les
cholangiocarcinomes non résécables et/ou non opérables.
•En cas de dysplasie de haut grade sur endobrachyœsophage,
une destruction de la dysplasie est obtenue dans 90 % des cas et
une disparition de l’EBO dans plus de la moitié des cas.
•En cas de cancer œsophagien superficiel, une destruction
complète est obtenue dans environ 80 % des cas. Les principales
indications sont :
– les lésions superficielles (T1N0) mal limitées, relativement
étendues et planes, mal accessibles à une mucosectomie chez
des patients inopérables ;
– les lésions persistantes après radiothérapie, récidivantes ou
métachrones.
•En cas de cholangiocarcinomes non opérables ou non réséca-
bles, la démonstration d’un allongement très significatif de la
survie dans le groupe traité par PDT ouvre une perspective
thérapeutique dans une pathologie fréquente qui en était quasi
complètement dépourvue.
Figure 5.Thérapie photodynamique par voie endoscopique rétro-
grade d’un cholangiocarcinome.
Mini-revue
Hépato-Gastro, vol. 14, n°2, mars-avril 2007
160
Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 25/05/2017.

300 J/cm recommandé pour le traitement du cancer
superficiel de l’œsophage par le Photofrin
®
, avec un
diffuseur de 2 cm de long délivrant une puissance de
1 W, la durée d’illumination sera de 600 s (10 minu-
tes). En pratique encore, le traitement d’une lésion
néoplasique œsophagienne est volontiers réalisé par
une fibre avec un diffuseur cylindrique mais en prenant
la précaution de masquer l’hémicirconférence saine,
par exemple par l’emploi d’un capuchon de Hood pour
extraction de corps étranger recoupé ; par contre, un
traitement circonférentiel tel un EBO requiert de
manière plus indispensable un ballon centreur et diffu-
seur de lumière (figure 3).
En effet idéalement, la surface traitée est mieux définie
par l’utilisation d’un ballon centreur et diffuseur de
lumière. Le ballon est un cylindre de diamètre (D) et de
longueur (L) définis ; par exemple, si D = 1,8 cm et
L = 2 cm, sa surface est de 11 cm
2
. En reprenant
l’exemple ci-dessus, la fluence sera de 1 W X
600 s/11 cm
2
= 55 J/cm
2
. Mais si le ballon est
« gonflé » à un diamètre inférieur, par exemple
1,5 cm, sa surface sera de 9 cm
2
; en gardant les
mêmes paramètres que ci-dessus, il y aura une surex-
position lumineuse de 20 % (67 J/cm
2
) ; il faudra donc
réduire le temps d’exposition à 480 s pour garder la
même dose de lumière appliquée aux tissus.
Enfin, on note que pour une dose de lumière constante,
la puissance et le temps d’illumination peuvent varier. Il
semble préférable, pour une meilleure efficacité de la
PDT, de diminuer la puissance et d’allonger le temps
d’illumination ; cela évite la dégradation trop rapide
du photosensibilisant (photobleaching) et l’épuisement
brutal des « réserves » du tissu en oxygène.
Les applications
en hépato-gastroentérologie
Matériel et méthode
L’information préalable du malade au cours d’une
consultation particulière est essentielle au bon déroule-
ment du traitement. Bien qu’indolore, le traitement est
au mieux réalisé sous anesthésie générale. Les suites
sont habituellement simples en dehors de quelques
douleurs relevant d’un traitement antalgique simple.
L’alimentation normale peut être reprise sans délai ; il
est rare que l’intensité de la réaction nécrotique néces-
site une détersion endoscopique. Toute réaction
d’intensité ou de durée inhabituelle nécessite un bilan
hospitalier pour éliminer une perforation de survenue
différée. À un peu plus long terme, la survenue d’une
sténose est une complication non exceptionnelle habi-
tuellement soulagée par des dilatations prudentes par-
fois itératives.
Le malade doit enfin éviter d’exposer sa peau et ses
yeux à toute lumière vive pendant une durée variable
(un mois pour le Photofrin
®
), fonction du photosensibi-
lisant, afin d’éviter d’éventuels accidents (brûlures) de
phototoxicité cutanée. L’exposition à une lumière de
faible intensité (pénombre) est par contre recomman-
dée pour favoriser la dégradation du produit retenu
dans la peau. Ces précautions doivent être expliquées
au patient avant le traitement ; son information est
renforcée par la délivrance d’un « Guide du patient ».
La fibre optique diffusante (figure 4) est passée dans le
canal opérateur de l’endoscope. Les vidéoendoscopes
ne sont pas équipés d’un filtre électronique supprimant
le spectre lumineux émis lors du traitement à 630 nm
(pour le Photofrin
®
), d’où un « éblouissement » du
CDD ; en pratique, une fois le diffuseur en place, le
traitement est réalisé en aveugle, le vidéoendoscope
éteint (ce qui, de plus, évite une surexposition lumi-
neuse liée à la lumière de l’endoscope). Il peut être
relativement plus pratique, si l’on peut encore en dis-
poser, d’utiliser un fibroscope, avec des lunettes qui
supprime la lumière diffusée lors du traitement sur une
bande spectrale autour de 630 nm.
Aucun traitement associé n’est requis. En l’absence de
toxicité cumulative, le traitement peut être renouvelé. Le
cas échéant, la réalisation d’une PDT ne constitue
nullement une gêne à la mise en œuvre ultérieure d’une
radio et/ou chimiothérapie.
Clinique, endoscopique et histopathologique, une sur-
veillance est pratiquée au mieux 2 mois après le traite-
ment d’une lésion œsophagienne, puis tous les 6 mois
pendant 2 ans, puis ensuite adaptée aux risques de
récidive ou associés de la pathologie traitée.
Indications
Elles résultent, au terme d’un bilan préthérapeutique,
d’une discussion en Unité de concertation pluridiscipli-
naire en oncologie. Il faut distinguer les indications de
l’AMM des photosensibilisants et celles en cours d’éva-
luation. Ce sont respectivement :
–les dysplasies de haut grade sur endobrachyœso-
phage et les récidives œsophagiennes superficielles
après traitement locorégional du cancer de l’œso-
phage ;
–les cancers œsophagiens superficiels non accessi-
bles à une autre thérapeutique et les cholangiocarcino-
mes non résécables et/ou non opérables.
Résultats
• Les dysplasies de haut grade (DHG) sur
endobrachyœsophage (EBO)
Le risque de dégénérescence proche de 50 % à 5 ans
des dysplasies de haut grade sur endobrachyœso-
phage justifie une prise en charge thérapeutique agres-
Hépato-Gastro, vol. 14, n°2, mars-avril 2007 161
Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 25/05/2017.