Obésités génétiques et syndromiques
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Obésités génétiques et syndromiques 3ième symposium de la Division d’endocrinologie, diabétologie et obésité pédiatrique, CHUV Lausanne Pr Pascal Barat Endocrinologie pédiatrique CHU Bordeaux , France REPPOP Aquitaine Classification de l’obésité pédiatrique • Obésité commune • Obésités endocriniennes – Sd de Cushing – Hypothyroïdie • Obésités monogéniques • Obésités syndromiques Plan • Part de la génétique dans l’obésité commune • Obésités monogéniques • Obésité syndromiques Part de la génétique dans l’explication de l’obésité commune Obésité commune • Due à un déséquilibre de la balance énergétique • Déterminée par l’interaction de facteurs de prédisposition – Environnementaux • Suralimentation (augmentation des apports énergétiques) • Sédentarité (diminution des dépenses énergétiques) – Génétiques • 30 à 80 % des variations de poids Obésité commune • Chez l’enfant, un critère clinique important: association de la prise de poids à l’augmentation de la vitesse de croissance • L’épidémie d’obésité (30 ans) ne peut pas être expliquée par l’apparition de mutations génétiques dans de larges populations • Polygénique – Chaque gène de susceptibilité pris individuellement a un rôle faible sur la croissance pondérale – La contribution cumulative de ces gènes ne devient significative qu’en interaction avec des facteurs de l’environnement prédisposant à leur expression phénotypique Exemple du rôle des facteurs environnementaux, comportementaux et socio-économiques • Obesity Res 2003 • Plus de 400 gènes, marqueurs ou régions chromosomiques associées à l’obésité • Parmi les gènes candidats: – Métabolisme énergétique: UCP2, UCP3, B3-AR – Métabolisme du tissu adipeux: PPARγ, GRL, TNF, – Métabolisme des lipides: LDL-R… –… Exemple d’étude de familles mesurant le poids de la génétique et de l’environnement dans la constitution de la masse grasse et de la graisse viscérale (Quebec Family study; 100 familles, 366 sujets) Il est important de connaitre la part de la génétique dans la constitution de l’obésité commune: Explication des inégalités entre les individus: – face à la prise alimentaire – face au retentissement métabolique de l’obésité – face au retentissement psycho-social de l’obésité Obésités monogéniques • Rares • Très sévères • Précoces • Un gène majeur en cause: • Sur la voie de la leptine • Sur la voie des mélanocortines Gènes Transmission( Obésité nbre familles atteintes, rev 05/05) Phénotype associé Leptine AR (3) Sévère, dès les 1iers j de vie Insuffisance gonadotrope Récepteur de la leptine AR (1) Sévère, dès les 1iers j de vie Insuffisance gonadotrope, thyréotrope, somatotrope Proopiomélanocortine (POMC) AR (5) Importante, dès les 1iers mois de vie Insuffisance ACTH Cheveux roux Proconvertase 1 (PC1) AR (1) Importante, dès les 1iers mois de vie Insuffisance gonadotrope et corticotrope hyperproinsulinémie Récepteur 4 aux mélanocortines (MC4R) Dominant Précoce, sévérité variable Parfois grande taille chez l’enfant D’après Clément K, 2005 Obésité par mutation du récepteur aux mélanocortines de type 4: MC4R • Fréquence des mutations – Obésités modérées: 0,5 – 2% – Obésités sévères: 4% (2,8%) • Transmission dominante, pénétrance incomplète, expression variable • Trouble du comportement alimentaire: compulsions graves (+/-) • Mutations: défaut de transport du récepteur muté (rétention intracyt) • Disparition d’un signal tonique de satiété • Sévérité des mutations: corrélée à la précocité (BMI à 20 ans) et à la sévérité de l’obésité • Forme frontière entre les obésités monogéniques à pénétrance complète et les formes polygéniques de l’obésité commune Obésités syndromiques • Définition – Obésité associée à au moins un autre signe parmi retard mental, dysmorphie faciale, malformation congénitale majeure – Un seul phénomène pathogénique initial • Mécanismes – Mécanisme d’empreinte parentale • Prader-Willi… – Syndrome monogénique • Bardet-Biedl, Albright, X fragile, Cohen, Alström… – Syndrome microdélétionnel • 22q11.2, 2q37, 6q16, 9q34… – Remaniements génomiques Syndrome de Prader-Willi • Incidence – 1/10 000 à 1/15 000 • Anamnèse – Période néonatale • Hypotonie majeure, difficultés alimentaires – Dans l‘enfance • Hyperphagie, obésité morbide • Diagnostic clinique – Critères diagnostiques majeurs (1 point) et mineurs (0,5 point) – Avant 3 ans: 5 points dont 4 critères majeurs – Après 3 ans: 8 points dont 5 critères majeurs Syndrome de Prader-Willi: critères diagnostiques • Critères majeurs –Hypotonie néonatale, troubles de la succion –Difficultés alimentaires et/ou retard de croissance –Prise de poids rapide entre 1 et 6 ans –Hyperphagie, absence de satiété –Dysmorphie faciale avec rétraction bitemporale, fentes palpébrales en amande, bouche en arc vers le bas –Hypogonadisme hypothalamique, puberté retardée/incomplète, infertilité –Retard de développement, retard mental léger à moyen, trouble des apprentissages Syndrome de Prader-Willi: critères diagnostiques • Critères mineurs –Diminution des mouvements fœtaux –Troubles spécifiques du comportement –Troubles de l ’articulation –Troubles du sommeil, apnées –Petite taille ( F : 148cm ; H : 155 cm) –Hypopigmentation (albinisme tyrosinase +) –Petits pieds/mains –Strabisme, myopie –Salive épaisse, visqueuse Syndrome de Prader-Willi: prise en charge • Prise en charge diététique • Rééducation précoce –Psychomotricité –Orthophonie • Traitements endocriniens –GH Génétique : 15q11-q13 étude de méthylation : dg dans 99% des cas 70 % délétion 15q11-q13 (caryotype ou FISH) 25 % disomie uniparentale < 5 % anomalie d’empreinte et 1 % de réarrangement chromo. passant dans 15q11-q13 Risque de récurrence : < 1 % sauf : anomalie d’empreinte : jusqu’à 50 % translocation familiale : jusqu’à 25 % DPN possible quand le mécanisme moléculaire est connu. Syndrome de Bardet-Biedl • Prévalence –1/125 000 à 1/175 000 • Signes cardinaux –Obésité –Rétinite pigmentaire –Hexadactylie post-axiale –Atteinte rénale –Hypogénitalisme –Retard mental Syndrome de Bardet-Biedl: signes cardinaux • Obésité –Précoce, quasi-constante –Absence d’avance staturale –DNID dans 50% des cas • Hexadactylie –60 % des cas –Post-axiale –Possible aux 4 membres –Parfois associée à brachydactylie, syndactylie Syndrome de Bardet-Biedl: signes cardinaux • Rétinite pigmentaire –Constante –Dystrophie des cônes et des batônnets • 1ers signes vers 5-6 ans: altération du CV, diminution de la vision nocturne • Anomalies visibles au fond d’œil plus tardivement: FO anormal dans 15% des cas entre 5 et 10 ans –Handicap visuel majeur dans 75% des cas à 20 ans –Myopie associée dans 75% des cas Syndrome de Bardet-Biedl: signes cardinaux • Atteinte rénale –Atteinte quasi-constante mais variable –Le plus souvent: tubulopathie –Kystes, diverticules, atrophie corticale, dysplasies –Insuffisance rénale • Hypogonadisme –Garçons • Constant, retard pubertaire et infertilité –Filles • Parfois, malformations des organes génitaux internes Syndrome de Bardet-Biedl: signes cardinaux • Retard mental –41% des cas –Très variable, souvent modéré –Lenteur d’idéation • Dysmorphie faciale –Mineure –front large, nez large, petite bouche, lèvre supérieure fine Syndrome de Bardet-Biedl: génétique • Gènes BBS –Au moins 10 loci impliqués : BBS 1 à 10 • BBS1 (40%) • BBS10 (~20%) • BBS6 (4%) • Pathologie autosomique récessive –Risque de récidive 25% –DPN échographique • Polydactylie, anomalies rénales –DPN moléculaire si mutations identifiées Ostéodystrophie héréditaire d’Albright •Prévalence –1/1 000 000 •Associe –Résistance rénale à l’action de la PTH • pseudo-hypoparathyroïdie –Syndrome dysmorphique caractéristique Pseudo-hypoparathyroïdie • Hypocalcémie –diminution du Ca total et ionisé –Périodes normocalcémiques possibles • Hyperphosphorémie • Élévation de la PTH –Mais diminution de la 1,25 di hydroxyvit.D3 du fait de la résistance rénale à la PTH • Autre résistance hormonale –Résistance à la TSH ODA: caractéristiques cliniques • Obésité: 90% • Petite taille: 80% • Retard mental: 75% – Faible à modéré • Épilepsie: 60% • Calcifications ectopiques – Sous-cutanées – Cérébrales – Rénales ODA: caractéristiques cliniques • Signes osseux –Brièveté des métacarpiens: 70% • 4ème et 5ème surtout –Brièveté des métatarsiens: 40% –Brachydactylie des mains et des pieds ODA: caractéristiques cliniques • Dysmorphie faciale –Faciès arrondi –Hypoplasie nasale –Cou court –Hypoplasie dentaire • Anomalies ophtalmologiques –Strabisme –Nystagmus –Microphtalmie –Cataracte ODA: génétique • Gène GNAS –20q13 –Protéine Gs • Pathologie autosomique dominante –Expressivité variable –Fonction du parent transmetteur: mécanisme d’empreinte parentale • phénotype complet quand la mutation est d’origine maternelle • pas de résistance à la PTH quand la mutation est d’origine paternelle Délétion 22q11.2 • Incidence –1/4000 à 1/5000 • Microdélétion 22q11.2 –syndrome vélo-cardio-facial –syndrome de Di George • Syndrome malformatif –Phénotype variable Délétion 22q11.2: phénotype • Anomalies cardiaques –80% des cas –Cardiopathies conotroncales • Anomalies orales –Fente palatine (33 %) –Fente palatine sous-muqueuse (33 %) –Incompétence/parésie vélaire (33 %) • Régurgitations +++ • Voix nasonnée, haut perchée Délétion 22q11.2: phénotype • Malformations rénales –Hypoplasie, agénésie –Uni ou bilatérale • Hypocalcémie –Néonatale • Convulsions possibles –Episodes récurrents possibles • Périodes de croissance • Adolescence –Hypoparathyroïdie • Agénésie ou hypoplasie des glandes parathyroïdes Délétion 22q11.2: phénotype • Hypoplasie voire agénésie thymique –Sensibilité aux infections • Surpoids/obésité –1/3 des patients Délétion 22q11.2: phénotype • Développement psychomoteur –Retard psychomoteur modéré (40 %) –Retard de langage –Difficultés scolaires • Troubles du comportement –Difficultés relationnelles, désinhibition et impulsivité –Troubles psychiatriques: 1/3 des cas • Schizophrénie (15%) Délétion 22q11.2 • Transmission autosomique dominante –Diagnostic par FISH 22q11.2 –Héritée d’un des parents dans 20% des cas • Enquête familiale +++ –Phénotype très variable • Voix nasonnée → syndrome malformatif • Difficultés scolaires → retard mental –Conseil génétique –Diagnostic prénatal Prévalence : ? Transmission : AR Signes cardinaux : obésité tronculaire RM modéré dysmorphie faciale anomalies ophtalmologiques anomalies hématologiques … hétérogénéité clinique inter et intra familiale Obésité : débute avant 10 ans prédomine sur la face, l ’abdomen ; membres +/épargnés +++petite taille Dysmorphie faciale : incisives centrales de grande taille 2/3 philtrum court bouche ouverte en permanence Doigts : aspect long et fuselé caractéristique RM : léger à modéré + hypotonie, parfois persistante pendant la 1ère enfance microcéphalie 50%, progressive durant la 1ère année de vie comportement avenant, affectueux Ophtalmo. : rétinopathie 1/3 dystrophie mixte des cônes et des bâtonnets +/- dépôts pigmentaires myopie microphtalmie colobome irien, rétinien Hémato. : neutropénie inconstante moyenne à modérée sans déficit immunitaire si + : gingivite Autres : raccourcissement des os de la main scoliose retard pubertaire IM, CIV Génétique : Hétérogénéité génétique 1 gène localisé en 8q22q23 : COH1 Risque de récurrence : 1/4 DPN : possible si les mutations ont été identifiées. Messages à retenir Obésité monogénique? • Obésité précoce avant 1 an • Comportement alimentaire: absence de satiété. • Hypogonadisme Obésité syndromique ? • Evolution de la taille /poids? – Cause endocrinienne? – Cause génétiques? • Dysmorphie ? • Retard des acquisitions / mental ? Bilan exploratoire d’une obésité syndromique • Echographie rénale +++ • Echographie cardiaque +++ • FO, ERG +++ • Biologie – – – – Calcémie, phosphorémie Bilan lipidique Glycémie, insulinémie Glycosurie, protéinurie • Radiographie main, pieds, rachis • Bilan du retard mental (caryotype, délétion sub-télomérique, duplication/délétion, CGH array…) Verloes A Stratégie d’exploration d’une déficience intellectuelle inexpliquée Stratégie d’exploration d’une déficience intellectuelle inexpliquée. Arch Ped; February 2012, Pages 194–207. Remaniements génomiques ? • CGH-array –Duplication –Délétion • Obésités syndromiques d’étiologies indéterminées –15 % de remaniements
