07 / 12 / 2015 PIERRON Aurélie L2 CR : NICOLAS Margot

BTIME – Éléments de nomenclature des processus pathologiques : lésions prénéoplasiques, tumeurs malignes et métastases
07 / 12 / 2015
PIERRON Aurélie L2
CR : NICOLAS Margot
BTIME
L. XERRI
12 pages
Éléments de nomenclature des processus pathologiques : lésions prénéoplasiques, tumeurs malignes et
métastases
Plan
A. Généralités
I. Cancer, clone et sous-clones
II. Hétérogénéité intra-tumorale et thérapie ciblée
III. Différentes lésions de l'ADN
IV. Agents responsables des mutations
B. Évolution clinique de la maladie
I. Cancer in situ, cancer invasif et dépistage
II. Néoangiogénèse et stades intermédiaires
III. Surveillance et Échappement immunitaire
IV. Métastase prévalente et dormance tumorale
C. Diagnostic
I. Prélèvements cytologiques et biopsiques
II. Examens complémentaires
D. Traitements
Pas de diaporama pour ce cours.
A. Généralités
I. Cancer, clone et sous-clones
Maladie cancéreuse : c'est l'envahissement d'un organe par des cellules cancéreuses qui vont acquérir la
propriété d'envahir les organes de voisinage et surtout de donner lieu à des localisations de cellules cancéreuses
à distance : les métastases.
Les tumeurs cancéreuses donnent des métastases, les tumeurs bénignes n'en donnent pas.
La cellule cancéreuse responsable de cette maladie présente des propriétés multiples :
– prolifération de façon plus rapide que les cellules normales
– résistance aux mécanismes habituels de mort cellulaire. Les cellules normales ont un mécanisme de
mort cellulaire physiologique qui est très réduit chez les cellules cancéreuses.
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Histoire naturelle de maladie :
• 1ère étape: étape d'initiation.
Une cellule, un organe subit un accident génétique : une mutation qui va lui permettre d'acquérir des capacités
de prolifération et de résistance à la mort cellulaire.
C'est un phénomène aléatoire, hasardeux qui se produit sous l'influence de facteurs extérieurs (exemple: les
rayons UV du soleil sur les cellules de l'épiderme). Parmi ces mutations, seules celles qui affectent des gènes
importants pour la cellule auront des propriétés oncogéniques, dangereuses.
La cellule affectée par la mutation va se reproduire beaucoup plus efficacement que les autres : phénomène de
sélection naturelle = sélection de type Darwinienne. Par le fait du hasard, une cellule prend le dessus sur les
autres cellules après acquisition de la mutation.
Les premières mutations sont en général des mutations très simples. CR : C'est-à-dire qu'il suffit d'une seule
mutation dans un gène très important pour que la cellule commence à acquérir des propriétés dangereuses. Au
départ, il y a juste une multiplication accrue de la cellule portant la mutation qui est indécelable du point de vue
clinique pendant très longtemps (plusieurs années) même avec des examens poussés.
• 2ème étape: étape de promotion, avancement dans la maladie.
La lésion peut passer par un stade de tumeur bénigne mais ce sont des tumeurs bénignes particulières qui
peuvent se transformer.
Parmi les tumeurs bénignes, la majorité d'entre elles ne se transforment pas et restent donc constamment
bénignes, mais une minorité a des capacités de transformation. La cellule cancéreuse peut passer par un stade
de tumeur bénigne, mais ce n'est pas le cas le plus fréquent.
S'il n'y a pas de tumeur bénigne, il y a un stade de dysplasie (CR : plus fréquent que de passer par un stade de
tumeur bénigne). C'est un stade intermédiaire entre la cellule normale et la cellule cancéreuse.
Ce stade peut être détecté par des examens para-cliniques mais seulement dans certains organes.
D'un point de vue génétique, il y a une survenue de mutations additionnelles par rapport à la mutation initiale.
La première mutation permet à la cellule de se diviser plus rapidement et donc d'augmenter les chances de
survenue de mutations additionnelles: chaque division cellulaire conduit à une instabilité génétique passagère
qui va générer des mutations de façon aléatoire.
CR : Cette cellule qui se divise activement augmente ses chances de survenue d'un deuxième accident
génétique qui, par le fait du hasard encore une fois, peut se produire dans un gène potentiellement dangereux
qui va favoriser encore plus la croissance de la cellule. À ce moment-là, la cellule va passer à ce stade de
dysplasique, un stade d'anomalies supérieur au stade initial.
=> C'est un cercle vicieux: plus la cellule va proliférer, plus l'instabilité génétique va favoriser la survenue de
mutations additionnelles, plus elle aura de risques d'avoir des mutations dans les gènes dangereux.
CR : Les mutations vont être de plus en plus nombreuses, jusqu'à aboutir à une cellule qui va être extrêmement
dangereuse puisqu'elle aura des mutations multiples dans de multiples gènes qui commandent la prolifération.
Ces mutations, en plus d'augmenter la capacité de prolifération et de diminuer la résistance aux mécanismes de
mort cellulaire, confèrent à la cellule des propriétés d'invasion des tissus environnants et des tissus à distance :
formation de métastases.
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Ces deux étapes conduisent à la phase d'émergence clinique du cancer (parfois plus de 10 ans après la phase
initiale) puis à une phase d'extension et de généralisation de la maladie.
Mécanisme:
À la base du cancer, il y a un clone : c'est un groupe de cellules possédant le même patrimoine génétique. Il y a
ensuite survenue, de façon séquentielle dans le temps, de mutations additionnelles dans les cellules de ce clone;
ce qui aboutit à la formation de sous clones qui n'ont pas le même patrimoine que la cellule mère.
Le cancer est donc une maladie clonale. Une cellule va avoir une anomalie dans son génome qui va se
retrouver dans toutes les cellules filles issues de cette cellule. En pratique, il n'existe pas de clonalité pure,
mais il existe des mutations importantes pour la cancérisation : les mutations drivers ; mais aussi des
mutations non importantes : les mutations passengers.
La cellule mère possède uniquement la mutation X, puis la cellule fille va subir une mutation dans le gène Y qui
va se transmettre à sa descendance. Dans cette descendance, une cellule va subir une mutation dans le gène Z:
on aura donc des cellules différentes qui vont proliférer et donner des sous-clones : le sous-clone XY est
différent du sous-clone XZ.
La quantité des différents clones et sous-clones est très variable.
Au fur et à mesure de l'évolution en clones et sous-clones, il y a une augmentation de l'agressivité de la lésion.
Exemple : les cellules avec la mutation X sont au stade de tumeur bénigne, dix ans plus tard survient la
mutation Y, la cellule se multiplie encore plus (stade de dysplasie) puis le clone X acquiert la mutation Z qui est
encore plus dangereuse que Y : stade d'invasion.
Si il y a apparition en plus d'une nouvelle mutation α, on aura alors un phénomène de métastase.
Cependant le phénomène de métastase est un phénomène compliqué à acquérir pour les cellules cancéreuses.
II. Hétérogénéité intra-tumorale et thérapie ciblée
Il existe des anomalies génétiques communes à tous les sous-clones (celles qui se trouvent au niveau de la
cellule mère) puis ces anomalies deviennent de plus en plus diversifiées: ce phénomène est à l'origine du
concept d'hétérogénéité intra-tumorale.
Dans une tumeur cancéreuse, on ne trouve pas de population cellulaire pure au niveau génétique, mais une
population cellulaire hétérogène.
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Ce phénomène a une incidence au niveau pratique puisque certains médicaments anti-cancéreux agissent sur
certaines protéines mutées : c'est la thérapie ciblée.
Dans l'exemple : les médicaments spécifiques de la mutation Y vont faire disparaître le sous clone XY mais le
clone X va continuer à proliférer.
La disparition du clone XY va faire « exploser » la quantité de clone X et la tumeur va rechuter (même si au
départ le X était en quantité beaucoup plus faible : 1% par rapport à Y : 99%). Au départ on va avoir
l'impression que la tumeur est guérie puisque 99% des cellules cancéreuses auront disparu mais elle va rechuter
peu de temps après sous forme de clone X qui, lui, était insensible au médicament.
Il faut donc si possible faire des thérapies ciblées multiples (contre X, Y et Z) pour diminuer la résistance
(même principe que la résistance aux antibiotiques). Pour l'instant, même en faisant de multiples thérapies
ciblées, le phénomène de résistance persiste parfois parce qu'on a pas suffisamment de drogues pour couvrir
toutes les mutations.
Avant de donner un traitement de thérapie ciblée anti-cancéreuse, on va être amené à étudier la tumeur;
notamment par le biais d'analyses génétiques et de séquençage de gènes et mutations dont on sait qu'ils sont
responsables de tumeurs.
Exemple : mélanomes (tumeurs cancéreuses de la peau) : dans plus de la moitié des cas, il y une mutation dans
le gène B-RAF responsable de la croissance et la division de la cellule. La mutation est toujours la même:
V600E qui modifie la valine en position 600, elle peut être ciblée par une drogue.
/!\ Quand on analyse une tumeur avant de donner un médicament, il faut étudier la plus récente puisque les
mutations évoluent avec les rechutes.
III. Différentes lésions de l'ADN
• Les mutations ponctuelles (le plus souvent): remplacement d'un nucléotide par un autre qui aboutit au
remplacement au niveau protéique d'un acide aminé par un autre acide aminé. Cette modification change la
conformation de la protéine et entraîne une auto-activation de celle-ci qui stimule la cellule en
permanence.
• Les modifications d'un segment plus important du gène : par exemple, une délétion de plusieurs
nucléotides qui aboutit à la délétion de plusieurs acides aminés dans la protéine.
• Les translocations : échanges entre deux chromosomes qui aboutissent à la formation d'un gène de
fusion qui donne une protéine de fusion avec des propriétés activatrices.
Pour avoir une protéine de fusion à partir d'un gène de fusion, il faut que la séquence du gène soit bien
préservée (s'il y a un décalage dans la synthèse du gène, il y aura interruption de la synthèse protéique et
absence de protéine). C'est donc extrêmement rare d'avoir un gène qui donne une mutation cancérigène.
Les autres mutations aboutissent à des gènes qui sont inefficaces ou incapables de produire la protéine; ce qui
explique qu'il faut un temps important aux facteurs cancérigènes pour provoquer une mutation délétère.
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IV. Agents responsables des mutations
Parmi les agents qui peuvent promouvoir les mutations des cellules cancéreuses :
–
rayon du soleil sur la peau : facteur important des cancers cutanés.
–
radiations accidentelles : rayonnement radioactif accidentel ou thérapeutique : cancer iatrogène (rare
mais le risque existe).
–
facteurs chimiques de l'environnement (tabac, polluants chimiques).
–
facteurs viraux qui s'introduisent dans le génome de la cellule et provoquent des mutations dangereuses
(ex : papillomavirus au niveau du col utérin).
–
facteurs inconnus : cancers qui apparaissent de façon inattendue sans exposition à des agents extérieurs
identifiés.
–
facteurs génétiques (~ 10% des cancers sont d'origine génétique) : dans certaines familles il y a
transmission d'une mutation de père en fils qui est potentiellement dangereuse pour la cellule et qui
favorise la survenue de cancer. Ces mutations peuvent être soit très nocives et donc les cancers
apparaissent très précocement dans l'enfance soit moins nocives et responsables d'une survenue plus
tardive à l'âge adulte : dans ce dernier cas, il est important de pouvoir les dépister pour la prévention.
B. Évolution clinique de la maladie
I. Cancer in situ, cancer invasif et dépistage
Le cancer provoque un phénomène de dédifférenciation des cellules ; un épithélium en bonne santé est un
épithélium différencié avec un aspect de polarisation. Il y a un gradient de différenciation d'une extrémité de
l'épithélium à l'autre.
La membrane basale est une structure essentielle formée d'une substance élastique qui limite l'épithélium et le
tissu conjonctif. Ce dernier rigidifie les tissus inter-cellulaires, il est formé de collagène et d'éléments absents de
l'épithélium : des vaisseaux sanguins avec des hématies limitées par des cellules endothéliales, des filets
nerveux, des cellules inflammatoires comme les lymphocytes qui ont la propriété de réagir contre les cellules
cancéreuses.
→ Prenons le cas d'un épithélium dans lequel survient une infection par le papillomavirus (HPV) (seules
les souches 16 et 18 sont dangereuses). Pendant plusieurs années, il ne se passe rien : temps pendant lequel le
virus s'intègre, puis il se produit des modifications avec une prolifération de cellules dans la couche basale alors
que les cellules du dessus, au niveau de l'épithélium restent normales: c'est la phase d'initiation.
Il va ensuite y avoir d'autres mutations, la différenciation va disparaître: les cellules vont changer de forme et
deviennent irrégulières : anisocytose, et de même pour les noyaux: anisocaryose. C'est le stade de dysplasie :
intermédiaire entre le tissu normal et le cancer.
Il existe deux stades dans la dysplasie :
– légère : apparition des premières mutations
– sévère : on l'appelle aussi cancer/carcinome in situ : c'est un cancer encore localisé à l'intérieur de
l'épithélium où il est né, il n'a pas franchi la membrane basale.
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Si on détecte un cancer in situ : guérison dans 100% des cas.
Si de nouvelles mutations apparaissent, les cellules vont pouvoir pénétrer à travers la membrane basale : c'est la
phase d'invasion ; on parle de carcinome invasif.
Le passage au carcinome invasif change complètement le pronostic de la maladie. En effet, s'il rencontre un
vaisseau sanguin (en général une veine); il va détruire la paroi et y entrer. Une fois que les cellules sont dans le
flux sanguin, elles vont pouvoir se disséminer et donner des métastases à distance de l'organe d'origine.
Dans ce cas, la guérison dépendra de la profondeur des cellules cancéreuses : plus elles sont profondes, plus
elles ont de chance de trouver des vaisseaux et de former des métastases.
La phase de Carcinome In Situ est visible dans certains organes, on effectue alors des dépistages :
➢ Cancer du col utérin : soit on observe la lésion macroscopiquement, soit on réalise un grattage qui fait
tomber les cellules cancéreuses puis on les observe au microscope : examen cytologique. Si elles ont une
forme irrégulière, il s'agit de cellules cancéreuses.
➢ Cancer du sein : dans la phase de cancer in situ, il y a une production de micro-calcifications (due au fait
que la glande mammaire fabrique du lait et certains produits ont tendance à se calcifier). On peut les détecter
en mammographie et ensuite réaliser des biopsies.
➢ Cancer du colon : on fait des endoscopies (en dépistage) qui permettent de voir les lésions : polypes
(légères surélévations à la surface de la muqueuse colique). Si elles sont présentes, on va les prélever et les
analyser.
Parfois il est plus difficile de faire un diagnostic à ce stade parce que le cancer est plus profond :
➢ Cancer du pancréas : le stade de carcinome in situ est quasiment indétectable car il ne laisse aucun signe
particulier. Au début on pensait qu'il n'existait pas, car on ne repère que des cancers à des stades très avancés.
C'est uniquement sur une biopsie qu'on peut repérer qu'il s'agit d'un carcinome in situ et non d'un carcinome
invasif ; en cytologie, on peut juste voir si les cellules sont cancéreuses ou non.
Les autres stades de cancers sont beaucoup plus difficiles à traiter.
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II. Néoangiogénèse et stades intermédiaires
Une fois dans le flux circulatoire, la cellule cancéreuse va se disséminer mais ce processus est très inefficace.
Elle va avoir beaucoup de mal à survivre et va en général mourir car :
• elle est faite pour vivre sur un milieu solide et non dans un milieu liquide.
• elle va être « attaquée » de façon violente par les lymphocytes (CR : qui sont des grands destructeurs
des cellules cancéreuses).
Dans certains cancers, il est possible de détecter de nombreuses cellules cancéreuses lors d'une prise de sang,
mais il n'y a pas de métastase car les cellules cancéreuses circulantes sont détruites au fur et à mesure.
Cependant, plus il y a de cellules circulantes et plus il y a de risque d'avoir des métastases : facteur pronostic.
À un moment donné, la cellule va devoir s'arrêter, se fixer à la paroi vasculaire et retraverser la paroi en sens
inverse (ce qui n'est pas évident car elle doit retrouver toutes les enzymes..).
Une fois l'organe atteint, elle va devoir reproliférer mais, sans aide vasculaire, elle ne proliférera que sur une
petite taille. Une tumeur de plus de 2mm a besoin d'une vascularisation et d'un apport d'oxygène: c'est le
mécanisme de néoangiogénèse (vascularisation des tumeurs cancéreuses).
Certaines cellules cancéreuses ont des mutations qui leur confèrent les propriétés de néoangiogénèse et de
formation de leurs propres vaisseaux, celles qui ne les ont pas restent à l'état de micro-métastases (métastase
de moins de 2mm).
Il existe des cancers micro-invasifs qui ne dépassent pas 2mm d'invasion en dessous de la membrane basale.
On considère que dans ce cas, il y a peu de chance qu'ils aient trouvé des vaisseaux pour faire des métastases et
dans le cas où ils en auraient trouvé, que des cellules cancéreuses se soient introduites.
Le risque de métastases est beaucoup plus faible dans les cancers micro-invasifs (2%) que dans les « vrais »
cancers invasifs (40-50%).
III. Surveillance et Échappement immunitaire
Tout le monde possède de nombreuses tumeurs qui, à des stades initiaux, vont être détruites par les
lymphocytes (dans ce cas on ne sait pas qu'on avait un cancer) : c'est le mécanisme de surveillance
immunitaire.
Parfois une mutation dans un gène permet à la cellule cancéreuse de fabriquer un antigène qui lui confère la
capacité de se camoufler, d'échapper aux lymphocytes. Le mécanisme de surveillance immunitaire est débordé :
c'est le phénomène d'échappement immunitaire.
IV.
Métastase prévalente et dormance tumorale
Les micro-métastases vont rester en place pendant plusieurs années ; puis, à un moment donné, il y a apparition
d'une nouvelle mutation qui entraîne le passage de micro-métastase à une métastase.
Ce mécanisme explique pourquoi on peut parfois trouver des métastases 20 ans après le cancer initial
(notamment dans le cancer du sein).
/!\ La présence de micro-métastases ne veut pas dire qu'il y aura des « vraies » métastases plus tard : on n'est
pas sûr que cela puisse proliférer.
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Cependant, plus il y a de micro-métastases, plus il y a de risque d'avoir des métastases : facteur pronostic.
Dans les phénomènes de métastases qui se révèlent tardivement (récidives de cancers), il y a plusieurs
hypothèses d'explication. Selon le type de cancer, le modèle n'est pas le même :
•
la présence de micro-métastases qui évoluent.
•
l'existence de cellules souches cancéreuses faisant initialement partie de la masse hétérogène de la
tumeur.
Elles ont la propriété de se diviser très peu, mais elles sont capables de se diviser d'un coup (pour des
raisons que l'on ignore) et de recréer toute une tumeur. Le fait qu'elles ne se divisent pas beaucoup les
rend résistantes aux traitements anti-cancéreux classiques qui ciblent les cellules en division. Elles vont
donc résister et survivre en très petite quantité.
•
l'existence d'un stade intermédiaire entre la surveillance immunitaire (destruction totale des petites
tumeurs par les lymphocytes) et l'échappement immunitaire.
C'est un état d'équilibre entre la tumeur et le système immunitaire. Il existe des petites tumeurs infracliniques (qu'on ne voit pas) maintenues en dormance par le système immunitaire : les lymphocytes
empêchent les cellules tumorales de se diviser en excès en les détruisant. S'il y a une rupture de
l'équilibre, notamment par affaiblissement du système immunitaire dans le cas du vieillissement naturel,
il y a une récidive du cancer.
C. Diagnostic
Le diagnostic du cancer est essentiellement visuel, morphologique : il n'existe pas de test sanguin (même s'il y
a des cellules cancéreuses circulantes dans le sang : ce n'est pas assez fiable). On est donc obligé de faire un
prélèvement de tissus (biopsie) ou de cellules (cytologie) et c'est la visualisation au microscope par les
anatomo-pathologistes qui permettra de faire le diagnostic et de catégoriser le cancer.
Il est donc important de connaître les signes morphologiques des cellules et des tissus cancéreux.
Exemple : Revêtement épidermoïde du col utérin.
Il est constitué de cellules très proches (comme le revêtement cutané mais ce dernier possède une couche de
kératine que n'a pas le revêtement du col utérin) disposées en couches les unes sur les autres. Au niveau
profond, se trouve la couche basale et au fur et à mesure qu'on va vers la surface de l'épithélium, les cellules
sont de plus en plus aplaties et possèdent des jonctions cellulaires de plus en plus marquées: les desmosomes.
Ces cellules sont appelées des kératinocytes (elles sont censées synthétiser de la kératine mais uniquement
pour le revêtement cutané).
I. Prélèvements cytologiques et biopsiques
La technique de base consiste à regarder les cellules au microscope :
• Cytologie : on aspire les cellules avec une petite aiguille (diamètre étroit) pour ensuite les étaler sur une
lame. Les cellules sont dissociées/séparées les unes des autres. De cette façon, on va pouvoir examiner des
organes profonds. On peut également le faire par grattage.
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En général, la cytologie ne suffit pas pour un diagnostic de cancer ; c'est surtout un examen de screening/de
dépistage/d'orientation. Lorsqu'on trouve une anomalie en cytologie, on complète par une biopsie ou un
prélèvement chirurgical = biopsie exérèse chirurgicale pour arriver à un diagnostic précis de la tumeur.
• Biopsie : on peut utiliser une aiguille plus grosse et on va faire remonter une carotte biopsique, un
morceau de tissu (l'épithélium avec la membrane basale). On va pouvoir examiner toute l'architecture de
l'organe.
Certaines analyses sont réalisées sur les tissus après fixation au formol, d'autres sont faites sur des tissus
congelés.
Les analyses vont dépendre du type de tumeur.
II. Examens complémentaires
a) L'immunohistochimie
Dans un tissu bien différencié, il y a des protéines spécifiques à la surface des cellules. Lors de la cancérisation
ces protéines peuvent être ou non perdues.
On va donc rechercher la présence d'antigènes à la surface des cellules cancéreuses en mettant un Anticorps
monoclonal spécifique de la protéine qu'on cherche sur la cellule.
Méthode d'immunohistochimie :
On prélève la tumeur, on réalise des coupes très fines de 5µm
qu'on étale sur une lame de microscope. On ajoute une goutte
de liquide contenant l'Anticorps monoclonal qui va se fixer
sur la protéine d'intérêt. Cet anticorps est marqué par un
chromogène qui se colore avec certains réactifs.
C'est une réaction Antigène/Anticorps.
L'immunohistochimie donne une première indication des anomalies qui peuvent être ciblées par thérapie.
Lorsque certaines mutations se produisent, il y a une sur-expression d'un gène et donc de protéines à la surface
de la cellule. En général, cette sur-expression est un bon indice mais on n'est pas sûr de l'anomalie au niveau
du gène.
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b) La technique FISH
(CR : FISH = Fluorescence In Situ Hybridization)
➔ Elle permet de détecter des anomalies volumineuses notamment les translocations ; par exemple, un
gène de fusion X/Y dans les cellules cancéreuses.
Les mutations ponctuelles sont trop petites pour être détectées avec cette technique.
Méthode : on va analyser les gènes en visualisant l'intérieur du noyau sur une lame de microscope.
On va utiliser des sondes (dans une goutte de liquide) qui vont se fixer à des séquences spécifiques de
certains gènes : une sonde spécifique du gène X et une sonde spécifique du gène Y marquées par des colorants
fluorescents.
On les applique au niveau du noyau :
– la cellule n'a pas la translocation : les sondes X et Y seront séparées.
– la cellule possède la translocation : les sondes X et Y seront complètement collées l'une à l'autre.
C'est une réaction visuelle. On l'appelle aussi FISH interphasique parce que la réaction se fait sur des noyaux
de cellules qui ne sont pas en mitose. (FISH sur les cellules en mitose s'utilise surtout pour les leucémies : plus
compliqué parce qu'il faut mettre les cellules en culture..).
Exemple d'utilisation : dans certains cancers du poumon, il y a une translocation de l'oncogène ALK qui se
retrouve au contact d'un gène activateur qui va le stimuler et provoquer la formation de cellules cancéreuses.
Il existe un médicament, le crizotinib, qui stoppe l'activation du gène ALK en se fixant sur la protéine où
l'activation se produit.
➔La technique FISH est aussi utilisée pour la détection des amplifications : il s'agit d'un gène qui se
retrouve en plusieurs copies à cause de l'instabilité des cellules cancéreuses. En général, cet excès aboutit à
une sur-expression de la protéine : ce qui est important si la protéine a un rôle oncogénique.
Méthode : si le gène est amplifié, c'est qu'il y a plusieurs exemplaires et donc il y aura plusieurs points
fluorescents.
Exemple d'utilisation : Dans le cancer du sein, on recherche l'amplification du gène HER2 qui synthétise
beaucoup de protéines HER2 qu'on détectera en immunohistochimie et on confirmera la présence de plusieurs
copies du gène avec la réaction de FISH.
On pourra alors donner une thérapie ciblée anti-HER2, l'Herceptine : c'est un anticorps monoclonal qui va se
fixer sur la protéine HER2. Cet anticorps contient une molécule toxique qui va rentrer dans la cellule
cancéreuse et la tuer suite à la liaison de la cellule cancéreuse à l'Anticorps monoclonal. Ce traitement ne
fonctionne que lorsqu'il y a une amplification de HER2, soit seulement dans 15% à 20% des cas.
c) Le séquençage
Il permet de caractériser les mutations ponctuelles. Elles ne peuvent pas l'être avec la technique FISH, car
elles sont trop petites, les sondes faisant plusieurs centaines de nucléotides, elles ne peuvent donc pas détecter
quand un seul nucléotide est anormal.
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Méthode : Le séquençage ne peut se faire directement sur une lame de microscope.
On prend un morceau de tumeur.
On le broie et on en extrait l'ADN de la tumeur.
On fait passer l'ADN dans un séquenceur qui nous indique les mutations.
Exemple d'application : Dans le cas d'un mélanome, on va séquencer le gène B-Raf et rechercher la mutation
V600E.
Ce n'est pas une technique visuelle.
Tout ce qui est visuel est réalisé par les anatomo-pathologistes, ce qui n'est pas visuel sur la lame (séquençage,
broyage) est fait par les anatomo-pathologistes ou les généticiens.
/!\ L’appellation « mutation » est un terme flou.
Pour certains, elle correspond aux translocations, aux amplifications, aux mutations ponctuelles, aux délétions..
Pour d'autres (et notamment le prof !), le terme mutation est réservé aux mutations ponctuelles d'un acide aminé
ou à la limite, deux ou trois acides aminés dans les petites délétions mais pas plus.
D. Traitements
Pour le cancer, il existe deux types de thérapie :
– les chimiothérapies qui détruisent toutes les cellules qui se divisent (y compris les cellules normales)
– les thérapies ciblées qui détruisent les cellules qui ont des anomalies spécifiques. Les thérapies ciblées
ont moins d'effets secondaires.
Il est nécessaire de classer les cancers pour pouvoir adapter les traitements. Il faut regarder au microscope les
aspects et notamment le degré de différenciation : en général, ils sont moins bien différenciés que les organes
normaux. Certains conservent une petite différenciation tandis que d'autres la perdent complètement.
Il faut savoir quel est l'organe responsable. C'est facile quand la tumeur est primitive, cependant on peut être
amené à travailler sur des métastases prévalentes : on les découvre sans savoir qu'il y a un cancer primitif.
Dans ce cas, il va falloir détecter l'organe d'origine puis évaluer le pronostic du cancer : savoir s'il est agressif
ou plutôt « gentil » pour adapter le schéma thérapeutique.
Si le cancer est agressif, le traitement sera très lourd (ex: chimiothérapie et radiothérapie); ce sont des
traitements dangereux puisqu'ils sont mutagènes et peuvent provoquer la survenue de seconds cancers.
À l'inverse, on fera un traitement plus léger.
Il est important de bien choisir les traitements puisque ce sont des médicaments qui provoquent des effets
secondaires importants et qui coûtent chers.
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Dédicace à Christopher pour les photos qu'il n'y avait pas, pour l'orthographe et pour la compagnie dans
l'amphi.
Dédicace à Angélique que j'attends encore et que j'attendrai probablement jusqu'à la fin de l'année.. ;)
MERRY CHRISTMAS !
12/12