07 / 12 / 2015 PIERRON Aurélie L2 CR : NICOLAS Margot

BTIME – Éléments de nomenclature des processus pathologiques : lésions prénéoplasiques, tumeurs malignes et métastases
07 / 12 / 2015
PIERRON Aurélie L2
CR : NICOLAS Margot
BTIME
L. XERRI
12 pages
Éléments de nomenclature des processus pathologiques : lésions prénéoplasiques, tumeurs malignes et
métastases
Pas de diaporama pour ce cours.
A. Généralités
I. Cancer, clone et sous-clones
Maladie cancéreuse : c'est l'envahissement d'un organe par des cellules cancéreuses qui vont acquérir la
propriété d'envahir les organes de voisinage et surtout de donner lieu à des localisations de cellules cancéreuses
à distance : les métastases.
Les tumeurs cancéreuses donnent des métastases, les tumeurs bénignes n'en donnent pas.
La cellule cancéreuse responsable de cette maladie présente des propriétés multiples :
–prolifération de façon plus rapide que les cellules normales
–résistance aux mécanismes habituels de mort cellulaire. Les cellules normales ont un mécanisme de
mort cellulaire physiologique qui est très réduit chez les cellules cancéreuses.
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Plan
A. Généralités
I. Cancer, clone et sous-clones
II. Hétérogénéité intra-tumorale et thérapie ciblée
III. Différentes lésions de l'ADN
IV. Agents responsables des mutations
B. Évolution clinique de la maladie
I. Cancer in situ, cancer invasif et dépistage
II. Néoangiogénèse et stades intermédiaires
III. Surveillance et Échappement immunitaire
IV. Métastase prévalente et dormance tumorale
C. Diagnostic
I. Prélèvements cytologiques et biopsiques
II. Examens complémentaires
D. Traitements

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Histoire naturelle de maladie :
• 1ère étape: étape d'initiation.
Une cellule, un organe subit un accident génétique : une mutation qui va lui permettre d'acquérir des capacités
de prolifération et de résistance à la mort cellulaire.
C'est un phénomène aléatoire, hasardeux qui se produit sous l'influence de facteurs extérieurs (exemple: les
rayons UV du soleil sur les cellules de l'épiderme). Parmi ces mutations, seules celles qui affectent des gènes
importants pour la cellule auront des propriétés oncogéniques, dangereuses.
La cellule affectée par la mutation va se reproduire beaucoup plus efficacement que les autres : phénomène de
sélection naturelle = sélection de type Darwinienne. Par le fait du hasard, une cellule prend le dessus sur les
autres cellules après acquisition de la mutation.
Les premières mutations sont en général des mutations très simples. CR : C'est-à-dire qu'il suffit d'une seule
mutation dans un gène très important pour que la cellule commence à acquérir des propriétés dangereuses. Au
départ, il y a juste une multiplication accrue de la cellule portant la mutation qui est indécelable du point de vue
clinique pendant très longtemps (plusieurs années) même avec des examens poussés.
• 2ème étape: étape de promotion, avancement dans la maladie.
La lésion peut passer par un stade de tumeur bénigne mais ce sont des tumeurs bénignes particulières qui
peuvent se transformer.
Parmi les tumeurs bénignes, la majorité d'entre elles ne se transforment pas et restent donc constamment
bénignes, mais une minorité a des capacités de transformation. La cellule cancéreuse peut passer par un stade
de tumeur bénigne, mais ce n'est pas le cas le plus fréquent.
S'il n'y a pas de tumeur bénigne, il y a un stade de dysplasie (CR : plus fréquent que de passer par un stade de
tumeur bénigne). C'est un stade intermédiaire entre la cellule normale et la cellule cancéreuse.
Ce stade peut être détecté par des examens para-cliniques mais seulement dans certains organes.
D'un point de vue génétique, il y a une survenue de mutations additionnelles par rapport à la mutation initiale.
La première mutation permet à la cellule de se diviser plus rapidement et donc d'augmenter les chances de
survenue de mutations additionnelles: chaque division cellulaire conduit à une instabilité génétique passagère
qui va générer des mutations de façon aléatoire.
CR : Cette cellule qui se divise activement augmente ses chances de survenue d'un deuxième accident
génétique qui, par le fait du hasard encore une fois, peut se produire dans un gène potentiellement dangereux
qui va favoriser encore plus la croissance de la cellule. À ce moment-là, la cellule va passer à ce stade de
dysplasique, un stade d'anomalies supérieur au stade initial.
=> C'est un cercle vicieux: plus la cellule va proliférer, plus l'instabilité génétique va favoriser la survenue de
mutations additionnelles, plus elle aura de risques d'avoir des mutations dans les gènes dangereux.
CR : Les mutations vont être de plus en plus nombreuses, jusqu'à aboutir à une cellule qui va être extrêmement
dangereuse puisqu'elle aura des mutations multiples dans de multiples gènes qui commandent la prolifération.
Ces mutations, en plus d'augmenter la capacité de prolifération et de diminuer la résistance aux mécanismes de
mort cellulaire, confèrent à la cellule des propriétés d'invasion des tissus environnants et des tissus à distance :
formation de métastases.
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Ces deux étapes conduisent à la phase d'émergence clinique du cancer (parfois plus de 10 ans après la phase
initiale) puis à une phase d'extension et de généralisation de la maladie.
Mécanisme:
À la base du cancer, il y a un clone : c'est un groupe de cellules possédant le même patrimoine génétique. Il y a
ensuite survenue, de façon séquentielle dans le temps, de mutations additionnelles dans les cellules de ce clone;
ce qui aboutit à la formation de sous clones qui n'ont pas le même patrimoine que la cellule mère.
Le cancer est donc une maladie clonale. Une cellule va avoir une anomalie dans son génome qui va se
retrouver dans toutes les cellules filles issues de cette cellule. En pratique, il n'existe pas de clonalité pure,
mais il existe des mutations importantes pour la cancérisation : les mutations drivers ; mais aussi des
mutations non importantes : les mutations passengers.
La cellule mère possède uniquement la mutation X, puis la cellule fille va subir une mutation dans le gène Y qui
va se transmettre à sa descendance. Dans cette descendance, une cellule va subir une mutation dans le gène Z:
on aura donc des cellules différentes qui vont proliférer et donner des sous-clones : le sous-clone XY est
différent du sous-clone XZ.
La quantité des différents clones et sous-clones est très variable.
Au fur et à mesure de l'évolution en clones et sous-clones, il y a une augmentation de l'agressivité de la lésion.
Exemple : les cellules avec la mutation X sont au stade de tumeur bénigne, dix ans plus tard survient la
mutation Y, la cellule se multiplie encore plus (stade de dysplasie) puis le clone X acquiert la mutation Z qui est
encore plus dangereuse que Y : stade d'invasion.
Si il y a apparition en plus d'une nouvelle mutation α, on aura alors un phénomène de métastase.
Cependant le phénomène de métastase est un phénomène compliqué à acquérir pour les cellules cancéreuses.
II. Hétérogénéité intra-tumorale et thérapie ciblée
Il existe des anomalies génétiques communes à tous les sous-clones (celles qui se trouvent au niveau de la
cellule mère) puis ces anomalies deviennent de plus en plus diversifiées: ce phénomène est à l'origine du
concept d'hétérogénéité intra-tumorale.
Dans une tumeur cancéreuse, on ne trouve pas de population cellulaire pure au niveau génétique, mais une
population cellulaire hétérogène.
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Ce phénomène a une incidence au niveau pratique puisque certains médicaments anti-cancéreux agissent sur
certaines protéines mutées : c'est la thérapie ciblée.
Dans l'exemple : les médicaments spécifiques de la mutation Y vont faire disparaître le sous clone XY mais le
clone X va continuer à proliférer.
La disparition du clone XY va faire « exploser » la quantité de clone X et la tumeur va rechuter (même si au
départ le X était en quantité beaucoup plus faible : 1% par rapport à Y : 99%). Au départ on va avoir
l'impression que la tumeur est guérie puisque 99% des cellules cancéreuses auront disparu mais elle va rechuter
peu de temps après sous forme de clone X qui, lui, était insensible au médicament.
Il faut donc si possible faire des thérapies ciblées multiples (contre X, Y et Z) pour diminuer la résistance
(même principe que la résistance aux antibiotiques). Pour l'instant, même en faisant de multiples thérapies
ciblées, le phénomène de résistance persiste parfois parce qu'on a pas suffisamment de drogues pour couvrir
toutes les mutations.
Avant de donner un traitement de thérapie ciblée anti-cancéreuse, on va être amené à étudier la tumeur;
notamment par le biais d'analyses génétiques et de séquençage de gènes et mutations dont on sait qu'ils sont
responsables de tumeurs.
Exemple : mélanomes (tumeurs cancéreuses de la peau) : dans plus de la moitié des cas, il y une mutation dans
le gène B-RAF responsable de la croissance et la division de la cellule. La mutation est toujours la même:
V600E qui modifie la valine en position 600, elle peut être ciblée par une drogue.
/!\ Quand on analyse une tumeur avant de donner un médicament, il faut étudier la plus récente puisque les
mutations évoluent avec les rechutes.
III. Différentes lésions de l'ADN
•Les mutations ponctuelles (le plus souvent): remplacement d'un nucléotide par un autre qui aboutit au
remplacement au niveau protéique d'un acide aminé par un autre acide aminé. Cette modification change la
conformation de la protéine et entraîne une auto-activation de celle-ci qui stimule la cellule en
permanence.
•Les modifications d'un segment plus important du gène : par exemple, une délétion de plusieurs
nucléotides qui aboutit à la délétion de plusieurs acides aminés dans la protéine.
•Les translocations : échanges entre deux chromosomes qui aboutissent à la formation d'un gène de
fusion qui donne une protéine de fusion avec des propriétés activatrices.
Pour avoir une protéine de fusion à partir d'un gène de fusion, il faut que la séquence du gène soit bien
préservée (s'il y a un décalage dans la synthèse du gène, il y aura interruption de la synthèse protéique et
absence de protéine). C'est donc extrêmement rare d'avoir un gène qui donne une mutation cancérigène.
Les autres mutations aboutissent à des gènes qui sont inefficaces ou incapables de produire la protéine; ce qui
explique qu'il faut un temps important aux facteurs cancérigènes pour provoquer une mutation délétère.
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IV. Agents responsables des mutations
Parmi les agents qui peuvent promouvoir les mutations des cellules cancéreuses :
–rayon du soleil sur la peau : facteur important des cancers cutanés.
–radiations accidentelles : rayonnement radioactif accidentel ou thérapeutique : cancer iatrogène (rare
mais le risque existe).
–facteurs chimiques de l'environnement (tabac, polluants chimiques).
–facteurs viraux qui s'introduisent dans le génome de la cellule et provoquent des mutations dangereuses
(ex : papillomavirus au niveau du col utérin).
–facteurs inconnus : cancers qui apparaissent de façon inattendue sans exposition à des agents extérieurs
identifiés.
–facteurs génétiques (~ 10% des cancers sont d'origine génétique) : dans certaines familles il y a
transmission d'une mutation de père en fils qui est potentiellement dangereuse pour la cellule et qui
favorise la survenue de cancer. Ces mutations peuvent être soit très nocives et donc les cancers
apparaissent très précocement dans l'enfance soit moins nocives et responsables d'une survenue plus
tardive à l'âge adulte : dans ce dernier cas, il est important de pouvoir les dépister pour la prévention.
B. Évolution clinique de la maladie
I. Cancer in situ, cancer invasif et dépistage
Le cancer provoque un phénomène de dédifférenciation des cellules ; un épithélium en bonne santé est un
épithélium différencié avec un aspect de polarisation. Il y a un gradient de différenciation d'une extrémité de
l'épithélium à l'autre.
La membrane basale est une structure essentielle formée d'une substance élastique qui limite l'épithélium et le
tissu conjonctif. Ce dernier rigidifie les tissus inter-cellulaires, il est formé de collagène et d'éléments absents de
l'épithélium : des vaisseaux sanguins avec des hématies limitées par des cellules endothéliales, des filets
nerveux, des cellules inflammatoires comme les lymphocytes qui ont la propriété de réagir contre les cellules
cancéreuses.
→ Prenons le cas d'un épithélium dans lequel survient une infection par le papillomavirus (HPV) (seules
les souches 16 et 18 sont dangereuses). Pendant plusieurs années, il ne se passe rien : temps pendant lequel le
virus s'intègre, puis il se produit des modifications avec une prolifération de cellules dans la couche basale alors
que les cellules du dessus, au niveau de l'épithélium restent normales: c'est la phase d'initiation.
Il va ensuite y avoir d'autres mutations, la différenciation va disparaître: les cellules vont changer de forme et
deviennent irrégulières : anisocytose, et de même pour les noyaux: anisocaryose. C'est le stade de dysplasie :
intermédiaire entre le tissu normal et le cancer.
Il existe deux stades dans la dysplasie :
–légère : apparition des premières mutations
–sévère : on l'appelle aussi cancer/carcinome in situ : c'est un cancer encore localisé à l'intérieur de
l'épithélium où il est né, il n'a pas franchi la membrane basale.
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