24/11/14 RUGGIERO Simon L2 CR : Julie Chapon BTIME L

BTIME – Éléments de nomenclature des processus pathologiques : lésions prénéoplasiques, tumeurs malignes et métastases
24/11/14
RUGGIERO Simon L2
CR : Julie Chapon
BTIME
L. XERRI
8 pages
Éléments de nomenclature des processus pathologiques : lésions prénéoplasiques, tumeurs malignes et
métastases
A. Généralités
I. Cancer, clone et sous-clones
Un cancer est la prolifération d'un clone cellulaire de manière indéfinie, qui envahit d'abord l'organe de
départ, puis les organes de voisinage, pour finir sur une dissémination à distance via le phénomène
métastatique. Sans soin, il aboutit toujours à la mort du patient (contrairement aux tumeurs bénignes).
Un clone cellulaire est un groupe de cellules dotées d'un même patrimoine génétique et issues d'une même
cellule mère, la cellule fondatrice du clone, ayant une anomalie génétique transmise à tout le clone.
L'anomalie génétique de cette cellule fondatrice survient en général de manière accidentelle, ce sont des
lésions de l'ADN. Au mieux, elles sont létales pour la cellule qui meurt, mais elles peuvent parfois toucher
des zones particulières de l'ADN (permettant aux cellules de survivre et proliférer davantage), les oncogènes,
et dans ce cas, les cellules survivent avec leur anomalie.
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Plan :
A. Généralités
I. Cancer, clone et sous-clones
II. Hétérogénéité intra-tumorale et thérapie ciblée
III. Différentes lésions de l'ADN
B. Diagnostic
I. Prélèvements cytologiques et biopsiques
II. Examens complémentaires (immunohistochimie, séquençage, FISH)
III. Analyse de clonalité
C. Évolution clinique de la maladie
I. Cancer in situ, cancer invasif et dépistage
II. Néoangiogénèse et stades intermédiaires
III. Échappement immunitaire
IV. Métastase prévalente et dormance tumorale

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Le cancer est une maladie multi-étape. La première anomalie génétique, si elle n'est pas létale, favorise
seulement la survie : pour que la cellule devienne cancéreuse, il faut que d'autres anomalies se rajoutent qui
vont renforcer les propriétés de survie et de division de la cellule. Le potentiel cancéreux d'une cellule peut
mettre plusieurs années à se mettre en place d'où la durée avant de pouvoir détecter cliniquement un cancer.
Ces anomalies surajoutées dans la cellule conduit à la définition d'un sous-clone : à partir du clone de départ,
une proportion de cellules subissent de façon accidentelle une nouvelle anomalie génétique. Ce sous-clone
peut avoir des propriétés de prolifération différentes voire supérieures à celle du clone de départ.
CR : c'est un schéma que le prof a fait au tableau (pas de diaporama dans ce cours). X, Y et Z représentent
les différentes mutations qui s'accumulent. Ce sont le plus souvent des cassures ou micro-cassures qui vont
entraîner ces mutations.
II. Hétérogénéité intra-tumorale et thérapie ciblée
L'existence de différents sous-clones au sein du clone de départ témoigne de la notion d'hétérogénéité intra-
tumorale.
Un traitement ciblé s'attaque directement à une anomalie génétique particulière via une molécule spécifique
de cette anomalie. Pour soigner une tumeur, il faut donc savoir quels sont la mutation et le sous-clone
majoritaire au sein de la tumeur.
Ces thérapies ciblées s'opposent aux thérapies cancéreuses classiques (radiothérapie, chimiothérapie) qui
elles, s'attaquent aux cellules en mitose, engagées dans un cycle cellulaire de réplication. Ces traitements,
bien qu'efficaces, ont des effets secondaires assez importants, par exemple sur des cellules non cancéreuses à
réplication importante qui vont aussi être touchées (moelle osseuse, intestin).
CR : les thérapies ciblées entraînent moins d'effets secondaires mais ne concernent que certains cancers où
on identifie une anomalie génétique spécifique.
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III. Différentes lésions de l'ADN
•Mutation ponctuelle (qui code pour une protéine légèrement différente)
•Translocation (qui code pour une protéine très différente, chimérique)
•Amplification ou délétion (absence ou sur-expression d'une protéine)
B. Diagnostic
I. Prélèvements cytologiques et biopsiques
Malgré la présence de cellules cancéreuses circulantes dans le sang, le diagnostic du cancer ne peut pas se
faire sur le sang circulant (ce n'est pas assez fiable).
On fait appel à d'autres techniques, essentiellement morphologiques.
Il faut d'abord obtenir un prélèvement de tumeur, soit cytologique, soit biopsique.
Dans un prélèvement cytologique, on aspire les cellules avec une petite aiguille pour ensuite les étaler sur
une lame, les cellules sont alors isolées les unes des autres : on peut voir les caractéristiques morphologiques
intrinsèques de chaque cellule. Mais les critères d'observation en vue du diagnostic sont moins précis.
Pour une biopsie, on peut utiliser une aiguille plus grosse, ou réaliser un prélèvement chirurgical : le tissu
obtenu est coupé en tranches, et chaque tranche de section est étalée sur une lame. On peut donc observer les
cellules collées entre elles, comme à l'état naturel. Ainsi, grâce à la biopsie, on peut voir l'architecture du tissu
et les rapports entre cellules, ce qui est un critère très important pour le diagnostic d'un cancer.
II. Examens complémentaires (immunohistochimie, séquençage, FISH)
On peut s'aider ensuite d'examens complémentaires qui visent à détecter des protéines spécifiques des
cellules cancéreuses à leur surface ou dans leur noyau.
Immunohistochimie : dans les tranches de section de biopsie, on met un anticorps monoclonal qui reconnaît
spécifiquement la protéine, couplé d'un marquage par une substance fluorescente ou colorée.
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On cherche la présence d'une protéine pour ensuite donner un traitement ciblé.
Cependant, pour détecter une protéine mutée par un anticorps, il faut que l'épitope contienne la mutation, ce
qui est rare : en général, par immunohistochimie, on détecte des protéines sans savoir si elles sont mutées ou
pas.
Comment détecter la mutation de la protéine ?
Séquençage : on broie un morceau de tumeur pour récupérer de l'ADN qui sera ensuite séquencé.
FISH : on peut aussi utiliser des sondes (couplées à des marqueurs fluorescents) qui se fixent directement
dans les noyaux de cellules de coupes cytologiques ou biopsiques. La sonde est une séquence d'ADN
complémentaire de la séquence mutée à analyser. L'hybridation entre la sonde et l'ADN muté est détectée par
fluorescence.
CR : par exemple si l'anomalie est une translocation, la séquence de la sonde sera la même que celle de
d'ADN chimérique issu du réarrangement des chromosomes. Pour l'immunohistochimie, on peut déduire de
la morphologie de la tumeur quelles sont les protéines qui ont le plus de chance d'être mutées (parfois même
l'aspect de la tumeur suffit pour le diagnostic).
III. Analyse de clonalité
Enfin, on cherche à savoir si la tumeur est bénigne ou maligne : l'analyse de clonalité permet de distinguer
les tumeurs polyclonales (en général bénignes) des tumeurs monoclonales (en général des cancers). Il faut
détecter l'anomalie génétique commune au(x) clone(s).
Cependant, le profil monoclonal n'est pas une preuve formelle de cancer. Dans l'évolution de certains cancers
comme les lymphomes, la cellule mère, le lymphocyte, avec son anomalie génétique de départ (permettant
seulement la survie cellulaire, mais insuffisante pour créer un cancer) sort pour peupler les organes
périphériques : on a donc parfois des cellules circulantes avec des anomalies chromosomiques pas encore
cancéreuses.
Il faut distinguer les clones ayant des anomalies pré-cancéreuses ou cancéreuses.
CR : dans la population normale il y a des cellules circulantes avec des lésions précancéreuses chez 50% des
gens. Le nombre de cellules circulantes avec des anomalies génétiques augmente lors de l’exposition aux
pesticides (agriculteurs) qui ont alors plus de risques de développer un cancer.
C. Évolution clinique de la maladie
I. Cancer in situ, cancer invasif et dépistage
Considérons d'abord un épithélium, par exemple l'épithélium malpighien recouvre entre autres la peau, les
muqueuses ORL et génital. Il est constitué de plusieurs couches : cellules basales, kératinocytes prismatiques,
et enfin cellules beaucoup plus aplaties qui séparent de la surface.
Sous l'épithélium, on trouve la membrane basale sépare l'épithélium du tissu conjonctif.
Ce tissu conjonctif contient des cellules fusiformes et des vaisseaux sanguins.
On a d'abord une lésion de l'ADN dans une cellule de l'épithélium (à cause d'un virus, par exemple le
papillomavirus dans le cancer du col de l'utérus). Cette cellule va proliférer dans l'épithélium de façon
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anarchique et va perdre ses caractéristiques initiales, ce qui entraîne la perte de l'architecture et la polarité de
l'épithélium . C'est la dysplasie, ici légère.
Le virus (ou d'autres facteurs environnementaux) peut induire encore d'autres types de mutations, ce qui
entraîne une aggravation : les cellules et leurs noyaux prennent une forme de plus en plus irrégulière :
dysplasie sévère.
Dans ces deux cas, le cancer reste dans l'épithélium et ne traverse pas la membrane basale, on parle de cancer
in situ.
Cependant, le développement et la multiplication des cellules cancéreuses peuvent aller jusqu'au
franchissement de la membrane basale : le cancer devient invasif.
Les vaisseaux lymphatiques ou sanguins sont alors attaqués par les cellules cancéreuses qui passent dans la
circulation.
Les cellules cancéreuses circulantes peuvent donc atteindre des organes lymphatiques ou autres.
Pour donner une métastase, il faut que ces cellules s'accrochent à la paroi vasculaire, sortent du vaisseau et
prolifèrent dans l'organe.
Le processus métastatique est difficile pour la cellule cancéreuse car il présente beaucoup de risques,
notamment au niveau du percement de la paroi vasculaire (pas toutes les cellules cancéreuses ont les enzymes
nécessaires), au niveau de la survie dans les vaisseaux (attaques des cellules immunitaires), au niveau de
l'accrochement et enfin du percement de la paroi pour sortir des vaisseaux (après formation de micro-
thrombus de cellules tumorales accrochées sur la paroi du vaisseau). Beaucoup de cellules tumorales
circulantes restent dans la circulation sans jamais en sortir : en effet, sur 10 000 cellules entrées dans la
circulation, une seule peut former une métastase ; plus il y a d'anomalies surajoutées, plus les risques de
métastases sont grands.
Le dépistage permet de détecter si le cancer est in situ ou invasif et ainsi d'éviter l'invasion. Cependant, il
dépend de la localisation du cancer et de l'accessibilité de l'organe touché : il est plus facile de détecter un
cancer du col de l'utérus (par frottis) qu'un cancer du pancréas (difficile d'accès).
CR : un cancer in situ ne pourra donc pas faire de métastases (chirurgie = conisation pour le col utérin), alors
qu'un cancer invasif présente un risque de métastases même après résection chirurgicale.
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