gène transmission

Conseil génétique en
cancérologie
Dr Vénat-Bouvet Laurence
CHU Dupuytren
Le début de l’ère de la médecine prédictive

Suspectée au début du siècle dernier: Observation de formes familiales de cancer

Traité des tumeurs - Paul Broca (1866)

1ère description médicale - Warthin (1913)

Recensement des formes familiales de cancer - Henry Lynch (1974)

Description et isolement de familles présentant une fréquence élevée de cancers
spécifiques sur plusieurs générations
 Identification de nombreux gènes de prédisposition au cancer durant les 2
dernières décennies.

Gènes transmissibles ≠ génétique acquise de la tumeur

M.C. KING (1990) - Familial early onset breast cancer locus on chromosome
17q12-q23

S.A. NAROD (1991) - Familial breast-ovarian cancer locus on chromosome
17q12-q23

Y. MIKI (1994) - A strong candidate for the breast and ovarian cancer
susceptibility gene : BRCA1

identification des 2 principaux gène impliqués dans le syndrome HNPCC
(MSH2 id en 1993 et MLH1 en 1994)

Les formes familiales de cancers ne représentent que 6 à 8% de la totalité des
cancers
 Grande variabilité en fréquence et en pénétrance
Le début de l’ère de la médecine prédictive

Après l’identification des 2 gènes majeurs de susceptibilité
dans les cancers du sein et du colon des laboratoires ont
proposé de réaliser les analyses puis….

Il étaient 2 en 1995, 6 en 1998 puis réseau des labo pour
harmoniser les pratiques crée en 2000.

2 ans plus tard, le ministère de la santé prend la décision
de financer les activités d’oncogénétique, plus tard relayer
par l’INCA.

Appel d’offre pour les labo en 2002 puis pour les cs
d’oncogénétique en 2003.
Le début de l’ère de la médecine prédictive

Élaboration de recommandations nationales
d’identification et de prise en charge du syndrome de
Lynch et de la prédisposition au cancer du sein et de
l’ovaire en 2003

EN 2004, 48 structures de cs rayonnant sur 102 sites
dans 66 villes.



Renforcement de l’activité des labo en 2005 et création
de réseaux de prédispositions rares au cancer.
Mise en place de la bases de données nationales des
mutations MMR et BRCA.
Création d’un nouveau métier celui de conseillers
génétiques intégrés aux cs à partir de 2008.
Quelques chiffres
rapport INCA paru en dec 2014
 126
sites de cs, dépendant de 48
établissements, 86 villes en France
métropolitaine et au sein des DOM
 48 434 cs soit  de 11% vs 2012
 Plus de 80 gènes
 Actuellement
implémentation du NGS qui
permet d’analyser un panel de gènes
Transmission autosomique dominante
Probabilité de transmission : 50%
CONTRÔLE GENETIQUE
DE LA DIVISION CELLULAIRE (1)
Anti-oncogènes
Oncogènes
Inhibition de la division
cellulaire
stimulation de la
division cellulaire
on
 La division cellulaire est régulée, positivement et négativement, par
l’expression de nombreux gènes.
Les gènes de susceptibilité

Les oncogènes




Codent pour une protéine qui
stimule la prolifération
L’atteinte d’un seul allèle est
suffisante
1 seul événement: mutation,
amplification par duplication
du gène ou suppression de
l’inactivation normale de
l’allèle
Mutation activatrice
germinale rare, le plus
souvent somatique
• Oncogène RET et CMT

Les gènes suppresseurs de
tumeur ou antioncogènes


codent pour une protéine
inhibant la prolifération
cellulaire et favorisant
l’apoptose
L’atteinte des deux allèles est
nécessaire pour qu’il y ait
inactivation
CONTRÔLE GENETIQUE
DE LA DIVISION CELLULAIRE (2)
on
Le CANCER est dû à des ALTERATIONS GENETIQUES qui
perturbent l’équilibre entre stimulation et inhibition de la
prolifération cellulaire
M N
Gène suppresseur de
tumeur
Gènes
modificateurs
Mutations inactivatrices en accord avec
l’hypothèse d’inactivation biallèlique de
gènes oncosuppresseurs émise par
Knudson
L’atteinte du 1er allèle est le facteur
prédisposant
=
MUTATION CONSTITUTIONNELLE
INACTIVATRICE
Puis
inactivation du 2ème allèle du gène
BRCA soit par méthylation du
M
promoteur ou par perte de la région
Environnement chromosomique portant le gène
1. Introduction
Prédisposition : modèle génétique
Les syndromes familiaux de prédisposition aux cancers
de très faible fréquence mais à forte pénétrance

Rétinoblastome et gène Rb (rétinoblastome et sarcomes)

Le syndrome de Li- Fraumeni et p53 (sarcomes, tumeurs cérébrales, CS et K du
sein)

La neurofibromatose et le gène NF1

La maladie de Von Hippel Lindeau et VHL (REINS, Hémangioblastome rétine
et SNC)

La Polypose Adénomateuse Familiale et APC

Cancer Medullaire de la Thyroide et RET

Les NEM
La probabilité de développer un cancer est X par 1000 à 10000 /Pop gén
Les syndromes familiaux de prédisposition aux
cancers plus fréquents mais à pénétrance
moyenne

Les formes familiales de cancers du sein et ou de l’ovaire liées aux gènes BRCA

Plus récemment PALB2 , New England Journal Aout 2014

Les formes familiales de cancers colo-rectales liées aux gènes MMR

Plus récemment PMS2 et EPCAM
Augmentation du risque de cancer moyenne de 8 à 10

Les mélanomes familiaux (au moins 2 cas apparentés au 1er degré) : p16/CDKN2A
et CDK4 et p14 (mélanome et tumeurs cérébrales)
Consultation d’oncogénétique : objectifs

Répondre à la demande des patients qui, compte tenu de
leur histoire personnelle et/ou familiale, s'interrogent sur
leur risque de cancer, ou sur ceux de leurs descendants ou
apparentés, et de les informer des possibilités de
prévention et de dépistage adaptés (1, 3, 20)
(1) Delaloge S et al. Prédisposition génétique aux cancers du sein et de l’ovaire : diagnostic moléculaire et
conséquences.
Oncologie 2006;8:123-218.
(3) Chompret A, Nogues C, Stoppa-Lyonnet D. Consultation d’oncogénétique pour cancer du sein. Presse Med
2007;36:357-63.
(20) Expertise INSERM-FNCLCC. Identification et prise en charge des prédispositions héréditaires aux cancers du
sein
et de l'ovaire (mise à jour 2004). Bull Cancer 2004;91:219-37.
La consultation d’oncogénétique
Pour qui?
 Le
patient: l’âge et le sexe
 La
tumeur: type histologique particulier,
phénotype tumoral et génétique somatique
 La
famille: nombre de cas anormalement
élevé dans une même branche parentale
Le conseil génétique, en pratique

Si une hérédité est suspectée

Réalisation des analyses moléculaires chez le sujet
atteint de cancer = cas index (individu le plus informatif
sur le plan génétique)

Si une mutation est identifiée, tout membre adulte de la
famille et/ou de la branche parentale atteinte pourra
connaître son statut génétique en réalisant un test
prédictif.
 ouvre un nouveau champ de la médecine préventive
Recherche de mutations : technique


Qui ?
 25 laboratoires en France agréés par le Ministère
de la Santé
Comment ? (1)
 Prélèvement sanguin + extraction de lymphocytes
+ extraction ARN et ADN génomique
 Séquençage complet des gènes (sensibilité : 95 %)
+ recherche de réarrangements complexes
• MAINTENANT séquençage nouvelle génération ou NGS

Dans quel contexte ?
 Encadrement légal strict
(1) Delaloge S et al. Prédisposition génétique aux cancers du sein et de l’ovaire : diagnostic moléculaire et conséquences.
Oncologie 2006;8:123-218.
Psychologie
Impact des tests génétiques
La première consultation

Il y a un patient, un individu avec:

Une identité

Une expérience de vie

Une subjectivité

Une première cs avec l’élaboration de l’arbre généalogique:

Mise au grand jour de l’histoire de vie personnelle et familiale
• Filiation, rupture, conflits, les secrets, le vécu de la maladie,
les décès…

Une évaluation du risque individuel qui peut impliquer tous les
membres de la famille ayant ou pas un cancer
Les consultants

3 profils de consultants avec une échelle de risque très variable

Les indemnes se croyant à tort ou à raison plus menacés que
les autres

Les indemnes = cas apparentés appartenant à une famille ayant
un haut risque génétique de cancer

Les cas atteints = cas index qui cs à sa demande, à la demande
d’un médecin ou d’un tiers

Les 2 principales motivations +/- conscientes sont:

La peur de la mort et/ou de la déchéance physique

La culpabilité et le poids de la transmission
L’impact psychologique du résultat

Le paradoxe concernant le test pré-symptomatique


Si le résultat est positif (présence de la mutation): l’individu en
bonne santé est menacé par le savoir anticipé d’une maladie qui
surviendra ou pas, sans savoir le moment ou ça arrivera
Si le résultat est négatif (l’individu n’est pas porteur de la
mutation): l’individu est soulagé mais va devoir faire le deuil de
« guérir du risque »
La loi

La parution du Décret n°2013-527 du 20 juin 2013 relatif aux
conditions de mise en œuvre de l’information de la parentèle
dans le cadre d’un examen des caractéristiques génétiques à
finalité médicale vient poser un nouveau cadre réglementaire à la
démarche d’oncogénétique en soulevant à la fois:



De nouvelles questions éthiques
Une obligation légale d’informer officiellement ses apparentés
Une harmonisation des règles de bonnes pratiques
La transmission de l’information
 L’épreuve
psychologique et émotionnelle
de la mauvaise nouvelle reçue par le
médecin
 Le
traumatisme affectif de la transmission
de l’information à sa famille

C’est prendre le risque de parlé, d’être
rejeté…
PREDISPOSITION
HEREDITAIRE AU CANCER
DU SEIN ET OU DE
L’OVAIRE
Hérédité impliquant les gènes BRCA
Cancer du sein
Prédisposition et susceptibilité (1)
100
Cancers sporadiques
sur 100 cancers du sein
Prédisposition :
- 5 à 10% des cancers
du sein
- Monogénique
- Transmission
autosomique dominante
- Allèles rares à forte
pénétrance
Susceptibilité :
- 15 % des cancers
du sein
- Multigénique
- Faible pénétrance
(risque de cancer faible)
(1) Delaloge S et al. Prédisposition génétique aux cancers du sein et de l’ovaire : diagnostic moléculaire
et conséquences. Oncologie 2006;8:123-218.
1. Introduction
0
Mutations de BRCA1 et BRCA2


Plus de 1000 mutations
délétères différentes décrites
France 1/1000

Seulement 4 mutations récurrentes :


Population ashkénaze :
BRCA1 185delAG, 5382insC ;
BRCA2 6174delT (1)
Prévalence :
1/400 dans les
populations
occidentales (1)
Prévalence
de ces trois mutations
dans la population
ashkénaze : 2,5 % (1)
Islande : BRCA2 999del5 (17)
(1) Delaloge S et al. Prédisposition génétique aux cancers du sein et de l’ovaire : diagnostic moléculaire et
conséquences.
Oncologie 2006;8:123-218.
(17) Thorlacius S et al. Population-based study of risk of breast cancer in carriers of BRCA2 mutation. Lancet
1998;352:1337-9.
Qui adresser à la consultation?
QUI PRELEVER?
Qui adresser en consultation?
Score d’EISINGER









Situation
Mutation BRCA identifiée dans la famille
Cancer du sein chez une femme < 30 ans
Cancer du sein chez une femme 30 -40 ans
Cancer du sein chez une femme 40 -50 ans
Cancer du sein chez une femme 50-70 ans
Cancer du sein chez un homme
Cancer de l’ovaire
Poids
5
4
3
2
1
4
3
Additionner les poids respectifs par compartiment d’affiliation.
Profil retenu (recommandé par l’expertise INSERM): score 5 ou plus.
Selon le score obtenu, l’indication est:
5 et plus: excellente indication
3-4: indication possible
2 et moins: utilité médicale faible
Limites:
Toutes les indications ne sont pas des prédispositions héréditaires
Certaines bonnes indications ne sont pas repérées par ce calcul
SUJET ATTEINT
oui
Probabilité ≥10%
non
Probabilité<10%
•K sein type médullaire quelque soit l’âge
•K <40 ans ou G3 triple neg <50ans (Kandel et al
ASCO 2006)
•K sein bilatéral si <50 ou 1K<40ans
•K sein masculin
•K multiples (sein, ovaire, pancréas)
•Ovaire grade 3 isolé
Histoire familiale de K sein/ovaire
•3 cas de K appartenant à une même
branche parentale 1er ou 2ème degré
•2 cas de K unis au 1er degré dont
1 cas < 40 ans ou bil ou 2 cas < 50 ans
•2 cas de K de l’ovaire quelque soit l’âge
•Association sein/ovaire
oui
PRELEVEMENT DU CAS INDEX atteint
non
Famille Fo.
Cancer de la
prostate
Cancer du
sein
80 ans
75 ans
61 ans
75 ans
83 ans
1945
1939
1947
1941
BRCA1-
2
BRCA1-
2 ans
Méningite
Entre 60 et 70 ans
BRCA1+
BRCA1Cancer du sein
1965
1969
CIS 43 ans
20 ans
45 ans
19 ans
17 ans
43 ans
38 ans
36 ans
1986
1983
Cancer du sein 60 ans
Grade 2, RH+, Her2 -
Cancer du sein
en 2010 BIL
DCD EP
Un cas de cancer inhabituel chez un homme
Cancer du sein bilatéral grade 2
Cancer du sein bilatéral chez
les 2 jumelles à 63 et 72 ans
Cancer de l’ovaire à 72 ans (cystadénocarcinome)
Cancers inconnus
Cancer du sein
à 63 ans
Cancer de la peau
BRCA1/2- et RGT-
70 ans
84 ans
60 ans
?
BRCA1/2- et RGT50 ans
Cancer de la
prostate
37 ans
5
4
2
Cancer du sein droit à 45 ans
- CCI, grade 1 RH+ N+
Cancer du sein gauche à 49 ans
- CCI grade 1 RH+ NLymphome non hodgkinien
Cancer de la
vessie
Cancer de la thyroïde
à 31 ans
Famille De.
Risque tumoral des femmes porteuses d’une
MCD de BRCA

Risque de cancer du sein < 70 ans de 40 à 85%
vs 10 % dans la population générale

Risque de cancer ovarien < 70 ans de 10 à 63%
vs 1% dans la population générale

Risque différent pour BRCA1 et BRCA2 (Antoniou et
al)
• BRCA1: sein 65% et ovaire 45%
• BRCA2: sein 45% et ovaire 11%

Risque de cancer controlatéral/an estimé entre:


3,8 et 6,4% pour BRCA1
2,1 et 4,2% pour BRCA2
Données épidémiologiques
Cancer du sein et de l’ovaire lié à une MCD
Probabilité d’atteinte
Probabilité d’atteinte avant l’âge de 45 ans (2)
25 %
BRCA1
BRCA2
10 %
7%
<1%
Cancer du sein
Cancer de l’ovaire
(2) Eisinger F et al. Identification et prise en charge des prédispositions héréditaires aux cancers du sein et
de l'ovaire.
Pathol Biol 2006;54:230-50.
Risque tumoral des hommes porteurs d’une
MCD de BRCA

Risque de cancer du sein proche d’une femme de 40 à 49
ans de l’ordre de 7% < 80 ans pour BRCA2 (plus faible
pour BRCA1 1,2%) vs 1% dans la pop générale
 J Natl Cancer Inst Nov 2007

Risque de cancer de la prostate de 20% < 80 ans avec un
risque élevé < 65 ans (BRCA2)

Des zones d’ombre persistent…
Spectre d’expression tumorale en dehors
du cancer du sein et de l’ovaire

Sur-risque important de cancer des trompes x 120

Sur-risque probable de cancer du pancréas en particulier pour
BRCA2/PALB2

Sur-risque possible de cancer de la prostate
 Pour BRCA2 risque de 20% < 80 ans
 et risque augmenté < 65 ans

Sur-risque de cancers cutanés (baso-cellulaires1), contreverses
pour le mélanome surtout pour BRCA2
1
Ginsburg, Fam Cancer, 2010 sur 2729 femmes
Quelle prise en charge chez un femme
asymptomatique ?

Surveillance clinique des seins 2 à 3 fois /an à partir de 20-25
an
 Mammo annuelle à partir de 30 ans avec incidence de face et en
oblique externe pour chaque sein avec double lecture
comparative.
 Écho annuelle couplée à la mammo si la densité mammaire ≥ 2
(la densité mammaire est un FDR et les femmes porteuses d’une
MCD ont une densité élevée).
 IRM annuelle
Tous les examens sont réalisés dans un intervalle de 2 mois en
commencant par l’IRM puis la mammographie plus ou moins
échographie de second look = RECO HAS 2014
La chirurgie prophylactique
Chirurgie prophylactique de l’ovaire:
peu accessible au dépistage
 Examen gynéco, échographie et
dosage du Ca125 non
efficace
 Annexectomie bilatérale avec prélèvement du liquide dans le
cul de sac de Douglas ou lavage péritonéal sous coelioscopie
 Pas d’hystérectomie systématique
 Validée par une équipe pluridisciplinaire
 Âge en fonction du gène et de l’accomplissement du désir
de maternité: 40 ans pour BRCA1, 50 ans pour BRCA2
 Entraine une diminution du risque de cancer du sein de 50%
lorsqu’elle est réalisée à un âge moyen de 40 ans chez les
femmes BRCA1 +.
 Pas de modification significative du risque avec la prise d’un
THS
 Non démontré pour BRCA2
La chirurgie prophylactique
Chirurgie prophylactique mammaire (1):
 Mastectomie prophylactique bilatérale totale avec
conservation de l’étui cutané et ablation de la PAM
avec reconstruction immédiate.



Âge 30 ans
Validée par une équipe multidisciplinaire et
accompagnement psy obligatoire
Les données (expertise INSERM 2003) incitent à "
recommander cette intervention sous réserve d’une
qualité de vie après l’intervention compatible avec le
niveau de protection attendu et une espérance de vie
significative (15 à 20 ans)“
De DAMOCLES à Angelina
La chirurgie prophylactique mammaire (2):
impact sur la survie?
Etude hollandaise prospective: mastectomie vs surveillance
570 femmes mutées indemnes: MBP (37%) chez 156 BRCA1+/56 BRCA2+
vs 63% de surveillance
Incidence k SEIN pour 1000 Femme/année:
0 pour MBP vs 28 dans le groupe surveillance
Survie sans k sein: 100% vs 74%
K SEIN diagnostiqués dans la cohorte surveillance :
66% T1N0 et 10% CIS
BRCA1 20%>BRCA2 7%
âge médian au diagnostic id 43 vs 44 ans
Stade favorable pour BRCA1 ds 72% vs 100% pour BRCA2
4/51 femmes avec K invasif sont devenues M+ (BRCA1+ dans tous
les cas et 75% TN) et st dcd 1 AN après M+
Dans la cohorte MBP: K découverte fortuite dans 6 cas
2 cas de CIS chez BRCA2+
4 cas invasif chez BRCA1+ dont 2 cas bil
pas de K pendant le suivi de 6,3 ans vs 2/ 102 ds étude de
Rebbeck et 3/96 dans étude de Skytte
Annals of oncol, avril 2013
L’hormonothérapie préventive
Doit prendre en compte la balance bénéfice/risque

Efficacité du TAM dans les situations à haut risque
familial (IBIS 1 et NSABP1)


TOXICITE :
X 2,4 cancer utérus
X 1,9 thromboses veineuses
X 1,5 accident vasculaire cérébral
2 essais en cours internationaux avec les IA mais dont
les critères d’inclusion ne sont pas BRCA+
• IBIS II risque familial et in situ ANA vs Placebo
• MAP3 gail >1,66 et âge >60 Exe vs Placebo
 Réduction du risque de K sein de 65% au total et de
75% K sein RH+
 Pour 1 cancer évité il faut traiter 94 femmes sur 3 ans
 TOXICITE 30% d’arthralgie

1 essai Français LIBER Letrozole vs placebo chez les
femmes BRCA+ (clos aux inclusions Aout 2013)
Syndrome de Li-Frauméni

1990: caractérisation moléculaire du LFS
 Mutation sur p53 retrouvée dans 50 à 70 % des familles répondant aux
critères classiques et dans 20 à 25 % des familles avec LFS incomplet ou
Li-Fraumeni like.
 Transmission autosomique dominante
 Incidence difficile à estimer
 Pénétrance= risque d’apparition d’un cancer est de 15% avant 15 ans, 80 %
pour les femmes à 50 ans et 40% pour les hommes au même âge.
La différence est liée au cancer du sein.
 Conseil génétique délicat en raison du large spectre des tumeurs et de la
survenue à tout âge.
 Soulève des questions éthiques car aucune mesure de dépistage est efficace
à l’exception de celle du cancer du sein à partir de 20 ans.
Famille M
?
Cancer du sein
1935
1934
Cancer du sein
à 47 ans
40 ans
1963
1970
2
22 ans
Cancer du sein
à 20 ans
Cancer du sein
MUTATION P53
BRCA-/p531988
Cancer du sein bilatéral
à 20 ans
Corticosurrenalome à 7ans
1993
1999
Une histoire familiale inhabituelle
Oncogénétique et
Médecine personnalisée
Du « sur mesure » pour chaque
patient
L’exemple du cancer de l’ovaire
 Un
nouveau traitement est actuellement
disponible pour le traitement des patientes
ayant un cancer de l’ovaire et une
mutation constitutionnelle de BRCA en
situation de rechute platine sensible
 OLAPARIB
Inhibiteurs de PARP et la létalité
synthétique des cellules tumorales
HR
repair
HR
repair
Base
excision
repair
PARP
inhibitor
Normal tissue cells
Base
excision
repair
Few effects
HR
repair
Specific tumour
cell killing
Base
excision
repair
BRCA1/2-deficient
tumour cells
HR
repair
PARP
inhibitor
Base
excision
repair
Les syndromes de prédisposition
héréditaire au cancer colo-rectal
(CCR)
HNPCC
PAF
Polypose MYH
Syndrome HNPCC
SPECTRE TUMORAL
•Spectre tumoral étroit:
Cancer colo-rectal (colon droit, peu différencié,
composante mucineuse, instabilité micro-satellitaire)
Cancer de l ’endomètre
Cancer intestin grèle
Carcinome urothélial voies urinaires supérieures
• Spectre tumoral élargi:
Adénocarcinome gastrique
Cholangio-carcinome
Cancer de l ’ovaire (ADK endométrioïde)
Glioblastome (syndrome de Turcot)
Carcinome sébacée (Syndrome de Torre-Muir)
Syndrome H.N.P.C.C.
DEFINITIONS
Critères d ’Amsterdam II 1999
Agrégation familiale d ’au moins 3 cas de cancers appartenant au spectre
étroit
 prouvés histologiquement
 liés deux à deux au 1er degré
> polypose colo-rectale exclue
> touchant 2 générations distinctes
diagnostiqués avant 50 ans dans au moins un cas.
Critères d’Amsterdam II élargis
Au minimum 2 sujets atteints de cancers appartenant au spectre large
apparentés au 1er degré
Le syndrome HNPCC
GENES MMR

Lié dans 70-75 % des cas à une MCD d’un des gènes MMR (si
critère Amsterdam remplis et MSI+).

Si les critères d’Amsterdam ne sont pas réunis, la probabilité de
trouver une MCD est de 10%.

4 gènes sont impliqués dans la réparation des mésappariements de
l’ADN (MMR=MisMatch Repair): MSH2 (40%), MLH1 (30 %),
MSH6 (< 5%), PMS1/2

Les mutations de ces gènes sont responsables d’une caractéristique
tumorale appelée MSI (MicroSatellite Instability) = anomalies des
séquences d’ADN répétitives dites microsatellites mee soit par
PCR soit par IHC ( = perte d’expression de la protéine
correspondante)
Le syndrome HNPCC
GENOTYPAGE

Les tumeurs HNPCC sont dans 95 % des cas MSI+.
 La valeur prédictive négative de MSI est très importante
 1/3 des K du côlon droit sont MSI+ vs 5% pour le côlon gauche.
 15 % des K sporadiques ont un phénotype MSI et/ou une perte
d’expression de MLH1 par méthylation du promoteur lié à l’âge
(Kakar et al, Cancer 2003):




0 % ≤ 40 ans
4,9 % entre 41 et 50 ans
8,3 entre 51 et 60 ans
13% > 60 ans
Recherche de la mutation de BRAF
Recherche d’une méthylation du promotteur
Le syndrome HNPCC
Les risques tumoraux cumulés en % à 70 ans
Toutes localisations confondues F/H 70 à 80%
HOMMES
70%
CCR
ENDOMETRE
ESTOMAC
10%
GRELE (1 étude à 4%)
1à4%
VOIES BILIAIRES
5%
VOIES URINAIRES
5%
OVAIRES
Syndrome de TURCOT: + GB
Syndrome de Muir-Torre: + CARCINOME SEBACES
FEMMES
40%
30 à 40%
10 %
1 à 4%
5%
5%
8 % mais…
<5% *
*Aucune estimation valide pour permettre une prise en charge efficace (étude ERISCAM)




publication en juin 2011 des premiers résultats sur 537 familles mutées
risque ovarien serait augmenté 20% pour MLH1, 24% pour MSH2 vs 1% pour MSH6
risque endomètre à 70 ans 54% pour MLH1, 21% pour MSH2, 16% pour MSH6 plus
faible et plus tardif 1à 2% à 40 ans
risque CCR 50% vs 12% pour MSH6 et risque faible < 30 ans
données non matures pour K poumon, prostate, pancréas et sein
Polypose adénomateuse digestive hors PAF :
GENE MYH

Appartient au système Base Excision Repair ou BER qui participe à la
réparation de l’ADN lorsque celui-ci subit des dégâts secondaires à
des lésions oxydatives
 1 famille princeps en 2002 et depuis……
 Mutation germinale biallélique de MYH dans PAF non APC et non
MSI.
 Maladie récessive avec transmission horizontale
 Phénotype proche de la PAF entre 15 et 100 polypes
 EXPRESSION PLUS TARDIVE
 en pratique pas d’indication à rechercher une mutation de MYH si
polype <15 ou 10 mais débat en cours
 C’est le nombre de polypes cumulés qui compte et l’âge, Test MYH si:

≥ 15 polypes quelque soit l’âge

Entre 10 et 20 < 60 ans

Entre 5 et 9, si < 40 ans, si associé à un CCR, si au moins 5 polypes
avancés, ≥ 10mm architecture adenomateuse, villeuse ou tubullovilleux
Signification pratique des examens
génétiques

La PAF et le HNPCC sont transmis selon les lois de
transmission héréditaire autosomique-dominante.

Pénétrance: PAF: 100%

Risque pour les descendants du trait d’un(e) porteur(se):
50%

Si mutation identifiée: possibilité d’un diagnostic présymptomatique chez tous les apparentés consentents
après un conseil génétique détaillé.
Prise en charge spécifique des sujets porteurs de la
MCD dits à risque très élevé de CCR.

HNPCC: 80 à 85%
Mélanomes et facteurs génétiques
Indications et prescriptions du test génétique
 Au moins 2 cas de mélanomes invasifs sur la même branche
parentale, 1er ou 2nd degré
 2 mélanomes chez le même individu si invasifs, au moins un
invasif , l’autre in situ ou < 40 ans
 Un cancer du pancréas peut remplacer un mélanome
2
10% des cas de mélanomes résultent d’une prédisposition
héréditaire
2 gènes majeurs de forte pénétrance :
 CDKN2A: 20% des familles de mélanome, risque accru de
cancers du pancréas+++,
mais aussi du sein, du poumon, de
RARE
carcinomes épidermoides mais non démontrés
 CDK4: 13 familles dans le monde
 BAP1: récent, mélanomes occulaires et mésothéliome
Le mélanome: une
prédisposition multifactorielle
•
polymorphismes ayant chacun une faible pénétrance et qui
interagissent avec les facteurs environnementaux (UV) et modulent
le risque de mélanome
•
le plus étudié est le gène qui code pour le récepteur de type1 à la
mélanocortine ou MC1R.
•
Certains variants sont associés à une augmentation du risque au
même titre que le phototype cutané, la couleur des yeux ou des
cheveux ou le nombre de naevus (OR>2)
Autres indications justifiant une
consultation d’oncogénétique







Tous les CMT
Tous les paragangliomes
Tous les cancers du rein diagnostiqués avant 50
ans ou les histologies type cancer papillaire
Tous les cas d’hémangioblastome du SNC ou
de la rétine
Les tumeurs desmoides
Les tumeurs rares pathognomoniques: les
gangliocytomes de la fosse postérieure, les
tumeurs ORL du sac endolymphatique…
Les âges jeunes < 30 ans
Conclusion
L’identification et la prise en charge des personnes
ayant une anomalie constitutionnelle d’un gène de
prédisposition au cancer sont récentes
 La cs d’oncogénétique est une démarche volontaire et
motivée
 Les conditions de consultation d’oncogénétique
sont codifiées
 Le domaine reste très évolutif particulièrement sur
la recherche d’efficacité des nouvelles pratiques de
dépistage, chimioprévention et plus recemment de
traitement permettant de faire pencher la balance du
côté de bénéfices indéniables au test génétique
6. Conclusion

Le mot de la fin
 Now
this is not the end. It is not
even the beginning of the end.
But it is, perhaps, the end of the
beginning.
Sir Winston Churchill