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Monographie de produit Pr LANVISMD Thioguanine Comprimés à 40 mg USP Antileucémique Aspen Pharma Trading Limited 3016 Lake Drive Citywest Business Campus Dublin 24 Irlande Date de préparation : Le 7 janvier 2015 Importé et distribué au Canada par : Aspri Pharma Canada Inc. 665 Millway Avenue, bureau 31B Concord (Ontario) L4K 3T8 No de contrôle de la demande : 181296 Page 1 de 22 Table des matières PARTIE 1 : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ .3 RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT ................................................3 INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE ............................................................................3 CONTRE-INDICATIONS ..................................................................................................3 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ..........................................................................3 EFFETS INDÉSIRABLES ..................................................................................................7 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ........................................................................9 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ..............................................................................9 SURDOSAGE....................................................................................................................10 MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE ..............................................11 ENTREPOSAGE ET STABILITÉ ....................................................................................13 DIRECTIVES PARTICULIÈRES DE MANIPULATION ...............................................13 FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT .................13 PARTIE 2 : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ................................................14 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ...............................................................14 TOXICOLOGIE ................................................................................................................14 RÉFÉRENCES ..................................................................................................................16 PARTIE 3 : RENSEIGNEMENTS À L’INTENTION DU PATIENT .......................20 Page 2 de 22 PrLANVISMD Thioguanine PARTIE 1 : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT Voie d’administration Forme posologique et Ingrédients non médicinaux cliniquement importants concentration Orale Comprimé à 40 mg Gomme arabique, lactose, stéarate de magnésium, amidon de pomme de terre et acide stéarique. INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE LANVISMD (thioguanine) est indiqué dans le traitement de la leucémie aiguë. LANVISMD a aussi été utilisé dans le traitement de la leucémie granulocytaire chronique (myélocytaire, myéloïde, myélogène). CONTRE-INDICATIONS Les patients présentant une hypersensibilité à ce médicament ou à tout ingrédient contenu dans la préparation ou à l’un des composants du contenant. Pour obtenir la liste complète, voir la section RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT ou FORMES POSOLOGIQUES ET CONDITIONNEMENT de la monographie de produit. LANVISMD (thioguanine) ne doit pas être utilisé chez les patients ayant manifesté des réactions d’hypersensibilité au médicament ou à l’un de ses composants. LANVISMD ne doit pas être utilisé chez les patients dont la maladie a démontré une résistance à ce médicament. Chez les animaux et l’homme, il peut se produire une allergie croisée entre la mercaptopurine et la thioguanine. MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS Généralités LANVISMD (thioguanine) est un médicament puissant qui doit être utilisé seulement par un médecin expérimenté dans l’action des médicaments chimiothérapiques. Un hémogramme doit être effectué chaque semaine. Il faut immédiatement cesser ou réduire la dose dès les premiers signes de dépression anormale de la moelle osseuse. Page 3 de 22 La thioguanine n’est pas recommandée comme traitement d’entretien ou autres traitements similaires de longue durée, en raison du risque élevé d’hépatotoxicité associée aux lésions endothéliales vasculaires (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonctions hépatique, biliaire, pancréatique). Carcinogenèse, mutagenèse et troubles de l’infertilité Compte tenu de son action sur l’ADN cellulaire, la thioguanine est potentiellement mutagène et carcinogène, et il convient de tenir compte du risque théorique carcinogène que pose l’administration de la thioguanine (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Femmes enceintes). Hématologie La toxicité la plus souvent associée à la dose est l’aplasie médullaire qui peut se manifester par l’anémie, la leucopénie, la thrombopénie ou par une combinaison de ces conditions. La manifestation de l’une de ces conditions peut également témoigner de la progression de la maladie sous-jacente. Puisque la thioguanine peut avoir un effet différé, il importe de cesser temporairement le médicament dès les premiers signes d’une importante chute anormale de tout élément figuré du sang. Un hémogramme doit être effectué au moins une fois par semaine. Des infections mortelles et des hémorragies ont été observées à la suite d’une granulocytopénie et d’une thrombopénie induites par l’administration de la thioguanine. Il est recommandé de vérifier fréquemment les taux d’hématocrite et d’hémoglobine, le volume de globules blancs, la formule leucocytaire et la numération plaquettaire quantitative pendant le traitement par la thioguanine. Si la cause de la fluctuation des éléments figurés dans le sang est indéterminée, un examen de la moelle osseuse peut s’avérer utile pour évaluer l’état de la moelle. La décision d’augmenter, de réduire, de continuer ou de cesser la posologie d’un traitement par la thioguanine doit être fondée non seulement sur les valeurs hématologiques absolues, mais également en fonction de la rapidité avec laquelle les changements se produisent. Dans plusieurs cas, notamment pendant la phase d’initiation d’une leucémie aiguë, on aura recours à de fréquents hémogrammes afin d’évaluer l’effet du traitement. Il est possible que la dose de thioguanine soit réduite lorsque cet agent est coadministré avec d’autres médicaments dont la toxicité principale est la myélosuppression. Certaines personnes atteintes d’un déficit héréditaire de l’enzyme thiopurine méthyltransférase (TPMT) peuvent présenter une sensibilité inhabituelle à l’effet myélosuppresseur de la thioguanine et, par conséquent, être susceptible de développer une suppression rapide de la moelle épinière à la suite de l’instauration du traitement par LANVISMD. Cette condition est exacerbée par la coadministration de médicaments inhibiteurs de la TPMT, tels que l’olsalazine, la mésalazine ou la sulfasalazine. Bien que ces tests ne se soient pas montrés efficaces pour identifier tous les patients exposés à un risque de toxicité sévère, certains laboratoires offrent le test pour dépister le déficit en TPMT. Il y a toujours lieu d’effectuer de fréquents hémogrammes. Page 4 de 22 Fonctions hépatique, biliaire, pancréatique La thioguanine n’est pas recommandée comme traitement d’entretien ou autre thérapie de longue durée similaire, en raison du risque élevé d’hépatotoxicité associée aux lésions endothéliales vasculaires (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et EFFETS INDÉSIRABLES). Une telle hépatotoxicité s’est manifestée dans une proportion élevée d’enfants recevant la thioguanine comme traitement d’entretien d’une leucémie lymphoblastique aiguë et d’autres conditions associées à l’utilisation continue de la thioguanine. Cette hépatotoxicité est particulièrement répandue chez les hommes et se présente généralement comme un syndrome clinique de la maladie veino-occlusive (hyperbilirubinémie, hépatomégalie douloureuse, prise de poids due à la rétention d’eau et à l’ascite) ou avec signes d’hypertension portale (splénomégalie, thrombopénie et varices œsophagiennes). Les caractéristiques histopathologiques associées à cette toxicité comprennent sclérose hépatoportale, hyperplasie régénérative nodulaire, péliose hépatique et fibrose périportale. Comme les signes et symptômes s’atténuent à l’arrêt du traitement, l’administration de la thioguanine doit être interrompue chez les patients présentant une hépatotoxicité. Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Surveillance et essais de laboratoire). Les premiers signes d’hépatotoxicité sont associés à l’hypertension portale, telle que thrombopénie excessive accompagnée de neutropénie et splénomégalie. Bien que rares, on a également signalé des élévations des enzymes hépatiques associées à la toxicité hépatique. Quelques cas d’ictère ont été observés chez les patients atteints de leucémie ayant reçu un traitement par la thioguanine. Parmi ces derniers, deux hommes adultes et quatre enfants étaient atteints de leucémie myéloïde aiguë et un homme adulte atteint de leucémie lymphoïde aiguë a développé une maladie veino-occlusive pendant le traitement par chimiothérapie de leur leucémie. Six patients avaient reçu de la cytarabine avant le traitement par la thioguanine alors que d’autres recevaient la chimiothérapie en plus de la thioguanine lorsqu’ils sont devenus symptomatiques. Bien que la maladie veino-occlusive n’ait pas été signalée chez les patients traités uniquement par la thioguanine, il est recommandé d’interrompre le traitement dès les premiers signes d’hépatotoxicité ou de stase biliaire et de procéder à des analyses cliniques et essais de laboratoire pour établir l’étiologie du trouble hépatique. Les études sur la détérioration de la fonction hépatique pendant le traitement par la thioguanine doivent encourager l’arrêt du traitement et la recherche de la cause de l’hépatotoxicité. Des mesures de précaution adéquate s’imposent au cours de la phase d’induction de la rémission, surtout lorsque la lyse cellulaire rapide se produit, afin d’éviter une hyperuricémie ou hyperuricosurie et le risque de néphropathie d’acide urique. On doit envisager de réduire la dose chez les patients atteints de dysfonction hépatique. Page 5 de 22 Immunologie L’immunisation par des vaccins à virus vivants peut causer des infections chez les sujets immunodéprimés. Par conséquent, l’immunisation par des vaccins à virus vivants (p. ex. rougeole, oreillons, etc.) n’est pas recommandée. L’effet de la thioguanine sur les patients immunodéprimés n’est pas connu. Fonction rénale On doit envisager de réduire la dose chez les patients atteints de dysfonction rénale. Résistance Puisque l’enzyme hypoxanthine-guanine-phosphoribosyl-transférase est responsable de la conversion de la thioguanine en son métabolite actif, il est possible que les patients déficients en cet enzyme, comme les personnes souffrant du syndrome de Lesch-Nyhan, présentent une résistance à la thioguanine. Populations particulières Femmes enceintes : La thioguanine s’est révélée tératogène chez les rats ayant reçu 5 fois la dose humaine. Administrée aux rates aux 4e et 5e jours de gestation, 13 % des placentas survivants ne contenaient pas de fœtus et 19 % de la progéniture présentaient une malformation ou un retard de développement. Les malformations notées sont notamment œdème généralisé, défauts crâniens et ostéochondrodysplasie, hydrocéphalie, hernie ventrale, situs inversus et développement incomplet des membres. Aucune étude adéquate et bien contrôlée n’a été menée auprès des femmes enceintes. Ce type de médicament possède un pouvoir d’activité tératogène et les avantages et les risques doivent être soupesés avant de l’utiliser pendant la grossesse. Si le médicament est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente devient enceinte pendant le traitement, il faudra informer la patiente des dangers pour le fœtus. Autant que possible, l’utilisation du médicament doit être reportée trois mois suivant l’accouchement. Comme c’est le cas avec toute chimiothérapie cytotoxique, un moyen de contraception adéquat est indiqué lorsque l’un des conjoints reçoit la thioguanine. Les femmes en âge de procréer doivent être informées d’éviter de devenir enceintes. Mères qui allaitent : On ne sait pas si la thioguanine est excrétée par le lait maternel. Puisque la thioguanine possède un pouvoir oncogène, il y a lieu de décider d’arrêter soit l’allaitement soit l’administration du médicament, en tenant compte de l’importance de la prise du médicament par la mère. Personnes âgées : Les recherches cliniques sur la thioguanine ne comprenaient pas un nombre suffisant de sujets âgés de plus de 65 ans pour établir la différence de réponse entre les sujets âgés et les plus jeunes. Une autre expérience clinique publiée n’a pas établi de différence de réponse entre les patients âgés et les plus jeunes. En générale, la dose destinée à une personne âgée doit être déterminée avec prudence, en commençant habituellement par la plus faible dose de la gamme posologique, pour tenir compte de la fréquence accrue de dysfonction hépatique, rénale ou cardiaque et de maladie concomitante et d’autres traitements médicaux. Page 6 de 22 Surveillance et essais de laboratoire Il est recommandé de surveiller les épreuves de fonction hépatique (transaminase sérique, phosphatase alcaline, bilirubine) chaque semaine au début du traitement et chaque mois par la suite. Il peut être utile de réaliser des épreuves de fonction hépatique plus fréquemment chez les patients souffrant d’une maladie du foie connue ou chez les patients qui reçoivent la thioguanine en association avec d’autres médicaments hépatotoxiques. On doit aviser les patients de cesser immédiatement la thioguanine dès les premiers signes d’un ictère clinique (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction hépatique, biliaire, pancréatique). EFFETS INDÉSIRABLES Aperçu des effets indésirables du médicament Gastro-intestinal : Les effets indésirables moins fréquents sont : nausée, vomissement, anorexie et stomatite. On a signalé une nécrose et une perforation intestinale chez les patients qui ont reçu plusieurs médicaments chimiothérapiques, y compris la thioguanine. Des varices œsophagiennes ont été observées chez les patients ayant reçu des doses ininterrompues de busulfan et de thioguanine dans le traitement d’une leucémie myéloïde chronique (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES). Bien que dans l’ensemble, aucune différence clinique importante n’ait été notée entre la thioguanine et la mercaptopurine en ce qui a trait à l’action et aux effets indésirables. On a remarqué cependant que les patients éprouvaient, à l’occasion, une meilleure tolérance gastro-intestinale à l’un ou l’autre médicament de ce type. Hématologie : L’effet indésirable le plus fréquent est la myélosuppression. L’induction de la rémission complète des patients atteints de leucémie myéloïde aiguë nécessite habituellement l’association d’une chimiothérapie à des doses qui provoquent l’hypoplasie médullaire. Puisque la consolidation et l’entretien de la rémission sont également affectés par les nombreux schémas posologiques dont les agents causent la myélosuppression, une pancytopénie est observée parmi presque tous les patients. À l’apparition de ces effets indésirables, la posologie doit être ajustée pour éviter une cytopénie mortelle. Chez les patients traités par la thioguanine, l’hyperuricémie survient fréquemment à la suite d’une lyse cellulaire rapide qui accompagne l’effet antinéoplasique. Les effets indésirables peuvent être atténués en procédant à l’hydratation du patient et à l’alcalinisation de ses urines et à l’administration prophylactique d’un inhibiteur de la xanthine oxydase comme ZYLOPRIM (allopurinol). Contrairement à PURINETHOL (mercaptopurine) et IMURAN (azathioprine), on peut continuer à administrer la dose habituelle de thioguanine en association avec l’allopurinol pour prévenir la formation d’acide urique. Page 7 de 22 Fonction hépatique : On signale une hépatotoxicité associée aux dommages vasculaires endothéliaux lorsque la thioguanine est utilisée comme traitement d’entretien ou comme thérapie de longue durée similaire, ce qui est déconseillé (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). Cela indique généralement le syndrome clinique de la maladie veino-occlusive du foie (hyperbilirubinémie, hépatomégalie douloureuse, prise de poids due à la rétention d’eau et à l’ascite) ou avec signes d’hypertension portale (splénomégalie, thrombopénie et varices œsophagiennes). Les caractéristiques histopathologiques associées à cette toxicité comprennent sclérose hépatoportale, hyperplasie régénérative nodulaire, péliose hépatique et fibrose périportale. Une élévation des transaminases hépatiques, de la phosphatase alcaline et du gamma glutamyl-transférase et un ictère peuvent également survenir. Les caractéristiques histopathologiques associées à cette toxicité comprennent sclérose hépatoportale, hyperplasie régénérative nodulaire, péliose hépatique et fibrose périportale. L’hépatotoxicité survenant pendant une thérapie cyclique de courte durée indique une maladie veino-occlusive. L’atténuation des signes et symptômes de cette hépatotoxicité a été observée à l’arrêt d’une thérapie de courte durée ou d’un traitement continu de longue durée. Quelques cas de nécrose hépatique centrolobulaire ont été signalés; cependant, le recours à des doses élevées de thioguanine, d’autres agents chimiothérapiques, de contraceptifs oraux et d’abus chronique d’alcool modifie le résultat de ces rapports. Page 8 de 22 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES Interactions médicament-médicament Tableau 1 : Interactions médicament-médicament établies ou possibles Thioguanine Effets Commentaire clinique Mercaptopurine Résistance croisée complète Entre PURINETHOL (mercaptopurine) et LANVISMD. Busulfan (MYLERANMD) Varices œsophagiennes Dans une étude menée auprès d’environ 330 patients recevant de façon continue le busulfan et la thioguanine dans le traitement d’une leucémie myéloïde chronique, 12 patients étaient atteints de varices œsophagiennes associées à des résultats anormaux aux tests de la fonction hépatique. De ces derniers, quatre patients ont subi des biopsies hépatiques qui ont montré une hyperplasie nodulaire régénérative. La durée du traitement d’association avant la manifestation des varices œsophagiennes s’est échelonnée sur 6 à 45 mois. La présente analyse de données ne révèle aucun cas d’hépatotoxicité dans la branche de l’étude du busulfan seul. Les aminosalicylates (p. ex. olsalazine, mésalazine ou sulfasalazine) Inhibiteur de la thiopurine méthyltransférase (TPMT) Sur la base d’observation in vitro, les dérivés salicylés doivent être administrés avec prudence aux patients recevant un traitement concomitant par la thioguanine (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). Vaccins à virus vivants Possibilité de cause d’infection chez les immunodéprimés. Les vaccins à virus vivants ne sont pas recommandés chez les personnes immunodéprimées (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). Hépatotoxicité POSOLOGIE ET ADMINISTRATION LANVISMD (thioguanine) est un médicament puissant qui doit être utilisé seulement par un médecin expérimenté dans l’action des médicaments chimiothérapiques. Un hémogramme doit être effectué chaque semaine. Il faut immédiatement cesser ou réduire la dose dès les premiers signes de dépression anormale de la moelle osseuse. Page 9 de 22 Considérations posologiques La thioguanine peut être utilisée comme traitement d’induction de la rémission et traitement de consolidation. Cependant, elle n’est pas recommandée pendant un traitement d’entretien ou thérapie de longue durée similaire, en raison du risque élevé d’hépatotoxicité (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et EFFETS INDÉSIRABLES). Contrairement à la mercaptopurine et à l’azathioprine, on peut continuer à administrer la dose habituelle de la thioguanine en association avec l’allopurinol pour prévenir la formation d’acide urique. Dose recommandée et ajustement de la posologie La posologie de la thioguanine doit être ajustée avec prudence en fonction de chaque patient, afin d’obtenir les bienfaits optimaux sans effets indésirables. La dose initiale habituelle est environ 2 mg/kg poids corporel/jour administrée par voie orale. Si après quatre semaines, cette posologie ne présente pas d’amélioration clinique ni de diminution des leucocytes, on peut augmenter progressivement la dose à 3 mg/kg/heure. La dose quotidienne totale peut être administrée en une seule fois. En règle générale, elle est calculée au plus près multiple de 20 mg. Bien qu’habituellement l’effet se produise lentement sur une période de deux à quatre semaines, on peut parfois observer une diminution rapide des leucocytes en moins d’une ou deux semaines. Cela peut se produire chez certains adultes atteints de leucémie aiguë avec un nombre élevé de leucocytes ainsi que chez certains adultes atteints de leucémie myéloïde chronique. Pour cette raison, il importe de surveiller de près ces patients. SURDOSAGE Les signes et symptômes de surdosage peuvent se manifester rapidement, tels que nausée, vomissement, malaise, hypertension et diaphorèse ou tardivement comme la myélosuppression et l’azotémie. On ne sait pas si la thioguanine est dialysable. On a rarement recours à l’hémodialyse en raison du métabolisme rapide de la thioguanine en dérivés intracellulaires actifs et des effets plus persistants que le médicament mère. On ne connaît pas d’antagoniste pharmacologique de la thioguanine. Le médicament doit être interrompu immédiatement à l’apparition de signes de toxicité inattendue pendant le traitement. Une toxicité hématologique sévère peut nécessiter un traitement de soutien comprenant des transfusions de plaquettes en cas d’hémorragie et de transfusions de granulocytes et l’administration d’antibiotiques en cas avéré de sepsie. Il peut être utile de provoquer le vomissement si le patient est traité immédiatement suivant un surdosage accidentel. Page 10 de 22 MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Mode d’action La thioguanine est un médicament de la famille de la mercaptopurine et, comme cette dernière, elle agit comme antimétabolite entravant le métabolisme de la purine. Les études menées par Philips et ses collaborateurs ont démontré que, contrairement à certains autres antagonistes de la purine, la thioguanine ne produit pas d’importantes altérations pathologiques dans l’épithélium intestinal des rongeurs et des chiens, dans les organes thoraciques des rats ou dans le foie des animaux ayant fait l’objet de l’étude. Il ne se produit pas de lésion de type rayonnements directs aux tissus lymphoïdes. Les altérations pathologiques se limitent pratiquement à la moelle osseuse. Il s’agit notamment de la neutropénie, la réticulopénie, l’anémie, la thrombopénie et de la prolongation de la coagulation. L’aplasie médullaire prolongée, mais réversible ressemble grandement aux effets des rayonnements ionisants. Chez l’homme, la thioguanine est transformée rapidement en 2-amino -6-méthylmercaptopurine qui est beaucoup moins toxique et moins efficace que le composé mère. Contrairement à la mercaptopurine et à l’azathioprine, son métabolisme n’est pas inhibé par l’inhibiteur de la xanthine-oxydase, l’allopurinol. La thioguanine produit plusieurs effets métaboliques, et il est impossible aujourd’hui de définir le principal site d’action. Ses propriétés anticancéreuses peuvent être attribuables à l’un ou plusieurs de ses effets sur (a) la rétroinhibition de la synthèse de novo de la purine; (b) l’inhibition de l’interconversion des nucléotides puriques ou (c) l’incorporation dans l’ADN et l’ARN. Le résultat de ses actions consiste en un blocage séquentiel de la synthèse et l’utilisation des nucléotides puriques. Pharmacodynamique La thioguanine est incorporée dans l’ADN et l’ARN des cellules de la moelle osseuse humaine. Des études sur l’administration par voie intraveineuse de la 35S-6-thioguanine ont démontré que la quantité de thioguanine incorporée en acides nucléiques est 100 fois plus élevée après cinq doses quotidiennes qu’après une seule dose. Avec le schéma posologique à 5 doses, la guanine dans l’ADN résiduel a été remplacée par la thioguanine dans une proportion allant de moitié à presque la totalité. Des études sur la répartition tissulaire de la 35S-6-thioguanine administrée à des souris par voie orale n’ont montré qu’une quantité infime de radioactivité dans le cerveau. Les concentrations de thioguanine dans le liquide céphalorachidien humain (LCR) n’ont pas été mesurées, mais les expériences sur la répartition cellulaire chez les animaux, conjointement avec l’absence de pénétration du composé étroitement lié, soit la mercaptopurine dans le SNC, suggèrent que la thioguanine n’atteint pas les concentrations thérapeutiques dans le SNC. La thioguanine est largement métabolisée in vivo. Les deux principales voies cataboliques sont : méthylation en 2-amino -6-méthylthiopurine et désamination en 2-hydroxy -6mercaptopurine, suivies par l’oxydation en acide 6-thio-urique. La désamination et l’oxydation subséquente en acide thio-urique ne se produisent que dans une faible mesure. Le produit de désamination par guanase, 6-thioxanthine, est inactif. La voie d’inactivation de la thioguanine n’est pas tributaire de l’action de la xanthine-oxydase, et un inhibiteur de cet enzyme, comme l’allopurinol, ne bloquera pas la détoxication de la thioguanine, même si normalement la 6-thioxanthine inactive est oxydée davantage par la xanthine-oxydase en acide thio-urique avant d’être éliminée. Le produit de méthylation, 2-amino -6méthylthiopurine, est également beaucoup moins actif et moins toxique que la thioguanine, Page 11 de 22 et sa formation est similairement non affectée par la présence de l’allopurinol. Des quantités appréciables de sulfates inorganiques sont également trouvées dans l’urine, provenant vraisemblablement de dérivés méthylés plus métabolisés. Un contrôle des concentrations plasmatiques de la thioguanine pendant le traitement ne semble pas utile. Techniquement, il est difficile d’établir des concentrations plasmatiques qui dépassent rarement 1 à 2 µg/ml suivant une dose thérapeutique orale. Plus important encore, la thioguanine pénètre rapidement les voies anaboliques et cataboliques des purines et les métabolites intracellulaires actifs ont une demi-vie nettement plus longue que la molécule mère. Les effets biochimiques d’une dose unique de thioguanine sont manifestes, même après la disparition du médicament mère dans le plasma. Une hémodialyse ne permettrait pas de réduire de façon substantielle la toxicité du médicament, en raison de la rapidité du métabolisme de la thioguanine par rapport aux dérivés intracellulaires. Dans certains cas de tumeurs animales, la résistance à l’effet de la thioguanine est liée à la perte d’activité de l’hypoxanthine-guanine-phosphoribosyl-transférase (HGPRT) et à l’incapacité qui en résulte de convertir la thioguanine en acide guanylique. Cependant, d’autres mécanismes de résistance tels que l’augmentation du catabolisme de 6thioguanosine 5'-monophosphate (TGMP) par une phosphatase non spécifique peuvent être actifs. Bien qu’elle ne soit pas invariable, il n’est pas rare de constater une résistance croisée entre la thioguanine et son analogue, PURINETHOL (mercaptopurine). Pharmacocinétique Des études cliniques menées sur l’humain ont démontré que l’absorption d’une dose orale de thioguanine est incomplète et variable, affichant une moyenne d’environ 30 % de la dose administrée (variant de 14 % à 46 %). À la suite de l’administration orale de 35S-6thioguanine, la radioactivité plasmatique totale maximale a été atteinte à la huitième heure pour ensuite diminuer progressivement. Le médicament mère n’a présenté qu’une infime fraction de la radioactivité plasmatique totale en tout temps, étant pratiquement indétectable pendant la période des mesures. L’administration par voie orale d’une dose radiomarquée de la thioguanine a permis de constater la présence que d’une faible quantité du médicament mère dans l’urine. Cependant, le métabolite méthylé, 2-amino -6-méthylthiopurine (MTG), est apparu très tôt, a grimpé à une concentration maximale entre la sixième et la huitième heure suivant l’administration par voie orale du médicament et était excrété encore après 12 à 22 heures. Le sulfate radiomarqué est apparu un peu plus tard que le MTG, mais était le principal métabolite après huit heures. De faibles quantités d’acide thio-urique et de quelques autres produits non identifiés ont été trouvés dans l’urine. Les taux plasmatiques diminuent de façon biexponentielle avec des demi-vies initiale et terminale respectives de 3 et 5 à 9 heures. Certaines personnes atteintes d’un déficit héréditaire de l’enzyme thiopurine méthyltransférase (TPMT) peuvent avoir une sensibilité inhabituelle à l’effet myélosuppresseur de la thioguanine (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hématologie). Page 12 de 22 ENTREPOSAGE ET STABILITÉ Les comprimés LANVISMD (thioguanine) doivent être conservés dans un endroit sec à une température comprise entre 15 °C et 25 °C et à l’abri de la lumière. DIRECTIVES PARTICULIÈRES DE MANIPULATION Il faut manipuler ou sectionner les comprimés avec prudence, de sorte à éviter tout contact avec les mains ou l’inhalation du médicament. Les comprimés doivent être retournés au fabricant pour y être détruits. Il faut prendre les précautions qui s’imposent pour emballer le matériel destiné à l’expédition. Tout le matériel qui est entré en contact avec les médicaments cytotoxiques doit être isolé et incinéré à une température de 1 000 °C et plus. Le personnel responsable de la manipulation ou de la préparation des agents cytotoxiques doit subir des analyses de sang semestrielles. FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT Forme posologique Les comprimés LANVISMD (thioguanine) à 40 mg sont jaune verdâtre pâle, biconvexes, sécables, unis sur une face et sur l’autre, portant l’inscription Wellcome sur la moitié supérieure et U3B sur la moitié inférieure. Composition Les comprimés LANVISMD contiennent 40 mg de thioguanine. Les ingrédients non médicinaux sont : gomme arabique, lactose, stéarate de magnésium, amidon de pomme de terre et acide stéarique. Conditionnement Les comprimés LANVISMD sont offerts en flacons de 25 comprimés. Page 13 de 22 PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES Substance médicamenteuse Nom propre : Thioguanine Nom chimique : 6H-Purine -6-thione, 2-amino-1,7-dihydro- Formule et poids moléculaires : C5H5N5S, 167.20 Formule structurale : Propriétés physicochimiques : Description : Poudre cristalline jaune pâle, inodore ou presque inodore. Insoluble dans l’eau, l’alcool et le chloroforme; facilement soluble dans les solutions diluées d’hydroxydes alcalins. TOXICOLOGIE Chez les animaux, l’administration répétée de thioguanine est de loin plus toxique qu’une seule dose. Par conséquent, chez la souris, la DL50 est environ de 100 mg/kg pour une dose unique administrée par voie intrapéritonéale, alors que la DL50 pour 5 doses quotidiennes consécutives administrées par voie intrapéritonéale est de 5 mg/kg/jour. Le médicament est moins toxique et moins actif lorsqu’il est administré par voie orale. Chez les souris ayant reçu cinq doses consécutives, la DL50 a été d’environ 12 mg/kg/jour. Bien que la puissance de la thioguanine se soit montrée plusieurs fois supérieure à la puissance de la mercaptopurine chez des animaux de laboratoire, elle n’est que légèrement plus puissante chez l’homme. Des doses cliniques de 2,0 mg/kg/jour sont utilisées avec la thioguanine, comparativement à 2,5 mg/kg/jour avec la mercaptopurine. Page 14 de 22 Chez l’homme, la thioguanine est largement convertie en 2-amino -6méthylmercaptopurine, qui est beaucoup moins toxique et moins efficace que la molécule mère. Cette méthylation ne survient que dans une faible mesure chez d’autres espèces étudiées. Ce fait s’explique par la différence du rapport d’activité de la mercaptopurine et de la chez différentes espèces. Page 15 de 22 RÉFÉRENCES 1. Allan PW and Bennett LL. 6-Methylthioguanylic acid, a metabolite of 6Thioguanine. Biochemical Pharmacology 1971; 20:847-852. 2. Berlin NI (Moderator). 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AU SUJET DE CE MÉDICAMENT Les raisons d’utiliser ce médicament : LANVISMD est indiqué dans le traitement de la leucémie aiguë (un cancer du sang et de la moelle osseuse). LANVISMD a également été utilisé dans le traitement de la leucémie myéloïde chronique (myélocytaire, myéloïde, myélogène), une maladie qui se développe lentement caractérisée par une prolifération de globules blancs dans la moelle osseuse. Les effets de ce médicament : LANVISMD appartient au groupe de médicaments appelés cytotoxiques et est utilisé dans le traitement de certains types de cancer. Les circonstances où il est déconseillé d’utiliser ce médicament : Vous ne devez pas prendre LANVISMD si : votre maladie a déjà démontré une résistance à LANVISMD; vous avez des antécédents de réactions d’hypersensibilité (une réaction allergique sévère) à tout ingrédient contenu dans LANVISMD. L’ingrédient médicinal : La thioguanine. Les ingrédients non médicinaux importants sont : Les ingrédients non médicinaux contenus dans LANVISMD sont : gomme arabique, lactose, stéarate de magnésium, amidon de pomme de terre et acide stéarique. Les formes posologiques : LANVISMD est offert en comprimés de 40 mg. MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS LANVISMD est un médicament puissant qui ne doit être administré que par un médecin expérimenté dans les Consultez votre médecin ou votre pharmacien AVANT d’utiliser LANVISMD si : vous avez des antécédents d’hypersensibilité (réaction allergique) à l’un des ingrédients contenus dans LANVISMD; si vous êtes enceinte ou envisagez de le devenir; si vous allaitez; si vous avez été vacciné ou envisagez de recevoir un vaccin à virus vivant; vos résultats de test sanguin indiquent que vous ne pouvez pas recevoir LANVISMD, votre médecin vous avertira; vous souffrez de troubles rénaux; vous souffrez de troubles hépatiques. LANVISMD n’est pas recommandé comme traitement d’entretien ou thérapies de longue durée similaires. INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez ou avez pris récemment d’autres médicaments, même ceux que vous avez achetés sans ordonnance d’un médecin. Il est courant de constater une résistance croisée entre PURINETHOL (mercaptopurine) et LANVISMD. Utilisez les aminosalicylates (médicaments antibactériens), tels que olsalazine, mésalazine ou sulfasalazine avec prudence si vous les prenez en concomitance avec LANVISMD. Si votre système immunitaire est faible, il est déconseillé de recevoir des vaccins à virus vivants. UTILISATION APPROPRIÉE DE CE MÉDICAMENT Dose habituelle : Votre médecin vous indiquera la quantité de LANVISMD à prendre et la fréquence. La dose initiale habituelle est une prise orale d’environ 2 mg/kg poids corporel/jour. La dose peut être augmentée graduellement avec prudence à 3 mg/kg/jour après 4 semaines. Surdosage : Si, par inadvertance, vous dépassez la dose prescrite, communiquez immédiatement avec votre médecin ou appelez les services d’urgence ou le centre antipoison le plus près. Page 20 de 22 INFORMATION IMPORTANTE À LIRE EFFETS INDÉSIRABLES IMPORTANTS ET MESURES À PRENDRE Il est possible que vous éprouviez les symptômes suivants pendant le traitement de LANVISMD : Faible numération des globules blancs. Cela signifie que vous êtes davantage exposé à un risque d’infection. Lavez vos mains souvent, assurez une bonne hygiène de la bouche et évitez le contact avec les personnes malades. Appelez votre médecin ou infirmière si vous présentez une fièvre ou des symptômes de la fièvre. Faible numération des globules rouges. Cela signifie qu’il est possible que vous éprouviez de la fatigue ou que vous ayez un teint pâle. Reposez-vous si vous en ressentez le besoin. Parlez avec votre médecin ou infirmière si cette condition s’aggrave. Faible numération des plaquettes. Il s’agit de minuscules pièces de cellule qui aident votre sang à coaguler à la suite d’une blessure. Lorsque la numération des plaquettes est faible, vous êtes plus susceptible de saigner anormalement ou de vous faire des ecchymoses plus facilement. Essayez de ne pas vous frapper contre les objets ou de vous couper. Mouchez-vous doucement. Évitez la constipation. Brossez vos dents doucement avec une brosse souple. Évitez les produits contenant de l’aspirine ou de l’ibuprofène. Appelez immédiatement votre médecin au premier signe de sang dans l’urine, de selles noires ou goudronneuses, d’un nombre anormal d’ecchymoses, de petits points rouges sur la peau. Augmentation des enzymes hépatiques ou du taux de bilirubine. Cela peut causer le jaunissement de la peau. Dans un tel cas, appelez votre médecin. Augmentation du taux de l’acide urique. Cela peut causer des symptômes tels que la goutte, y compris des douleurs articulaires. Perte d’appétit. Prenez de petits repas fréquemment au cours de la journée. Nausée et vomissement. Parlez-en avec votre médecin, infirmière ou pharmacien. Prenez des repas légers et buvez du liquide. Enflure de la bouche et de la gorge. Appelez votre médecin. Si vous éprouvez un malaise ou tout autre symptôme non mentionné dans ce feuillet, veuillez communiquer immédiatement avec votre médecin. Cette liste de réactions indésirables n’est pas complète. Communiquez immédiatement avec votre médecin ou pharmacien en cas d’effets inattendus pendant votre traitement par LANVISMD. COMMENT CONSERVER CE MÉDICAMENT Les comprimés LANVISMD doivent être conservés dans un endroit sec à une température entre 15 °C et 25 °C et à l’abri de la lumière. Il faut manipuler ou sectionner les comprimés avec prudence, de sorte à éviter tout contact avec les mains ou l’inhalation du médicament. Les comprimés doivent être retournés au fabricant pour y être détruits. Il faut prendre les précautions qui s’imposent pour emballer le matériel destiné à l’expédition. DÉCLARATION DES EFFETS SECONDAIRES PRÉSUMÉS Vous pouvez contribuer à l’amélioration de l’utilisation sécuritaire des produits de santé pour les Canadiens en signalant tout effet indésirable grave ou imprévu à Santé Canada de l’une des façons suivantes : Numéro de téléphone sans frais : 866234-2345 Numéro de télécopieur sans frais : 866-6786789 Courriel : [email protected] Adresse postale : Centre national des EI Division de l’information sur l’innocuité et l’efficacité des produits de santé commercialisés Direction des produits de santé commercialisés Pré Tunney AL 0701C Ottawa (Ontario) K1A 0K9 NOTE : Consultez votre médecin ou pharmacien avant de communiquer avec Santé Canada. POUR DE PLUS AMPLES RENSEIGNEMENTS Remarque : Ce médicament vous a été prescrit personnellement. Seul un médecin peut vous le prescrire. Ne jamais donner ce médicament à une autre personne, et ce, même si elle présente les mêmes symptômes que les vôtres, car il peut lui être nocif. Le présent feuillet ne contient pas tous les renseignements au sujet de votre médicament. Si vous avez des questions, des doutes ou une inquiétude à propos de votre condition, n’hésitez pas à consulter votre médecin ou pharmacien. Il est possible que vous vouliez relire le présent feuillet. Veuillez le conserver jusqu’à la fin de votre traitement. Page 21 de 22 INFORMATION IMPORTANTE À LIRE Ce document et la monographie de produit intégrale rédigés pour les professionnels de la santé sont offerts par : Aspri Pharma Canada Inc. au numéro 1 (855) 868-8440 ou à l’adresse : www.aspripharma.com. Ce dépliant a été rédigé par : Aspen Pharma Trading Limited 3016 Lake Drive Citywest Business Campus Dublin 24 Irlande Importé et distribué par : Aspri Pharma Canada Inc. 31B-665 Millway Avenue, Concord (Ontario) L4K 3T8 Date de révision : Le 7 janvier 2015 MD LANVIS est une marque déposée d’Aspen. Tous droits réservés. Page 22 de 22
