1. DENOMINATION DU MEDICAMENT Miacalcic 50 UI/0,5

RCP
1.
Miacalcic Amp Ser
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Miacalcic 50 UI/0,5 ml, solution injectable en seringue préremplie
Miacalcic 100 UI/ml, solution injectable en seringue préremplie
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque ml de solution contient 100 UI de calcitonine de saumon.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Solution injectable en seringue préremplie.
4.
DONNEES CLINIQUES
4.1
Indications thérapeutiques
La calcitonine est indiquée dans :
• Prévention de la perte osseuse aiguë liée à une immobilisation soudaine, notamment chez les
patients avec des fractures ostéoporotiques récentes.
• Traitement de la maladie de Paget, uniquement chez des patients pour lesquels les traitements
alternatifs ont été inefficaces ou ne peuvent être utilisés, par exemple patients ayant une
insuffisance rénale sévère.
• Traitement de l’hypercalcémie d'origine maligne.
4.2
Posologie et mode d’administration
En raison de la preuve d’un risque accru de cancers et de l’utilisation de longue durée de la
calcitonine (voir rubrique 4.4), la durée du traitement dans toutes les indications doit être limitée à la
période la plus courte possible et en utilisant la dose efficace minimale.
Posologie
Prévention de la perte osseuse aiguë liée à une immobilisation soudaine, notamment chez les patients
avec des fractures ostéoporotiques récentes
La posologie recommandée est de 100 U.I. par jour ou 50 U.I. deux fois par jour, en administration
sous-cutanée ou intramusculaire. La dose peut être réduite à 50 U.I. par jour au début de la
remobilisation. La durée de traitement recommandée est de 2 semaines et dans tous les cas ne doit pas
excéder 4 semaines, en raison du risque accru de cancer associé à une utilisation au long cours de
calcitonine.
Maladie de Paget
La posologie recommandée est de 100 U.I. par jour, administrée par voie sous-cutanée ou
intramusculaire ; toutefois, un schéma posologique minimal de 50 U.I. trois fois par semaine a apporté
une amélioration clinique et biochimique. La posologie doit être adaptée aux besoins de chaque
patient. Le traitement doit être arrêté dès qu’il s’avère efficace pour le patient et que les symptômes
ont disparu. La durée du traitement ne doit normalement pas dépasser 3 mois, en raison de la preuve
d’un risque accru de cancers lors de l’utilisation de longue durée de la calcitonine. Dans des cas
exceptionnels, par exemple chez des patients à haut risque de fracture pathologique, la durée de
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traitement peut être prolongée jusqu’à une durée maximale recommandée de 6 mois.
Un renouvellement périodique du traitement peut être envisagé chez ces patients et doit tenir compte
des bénéfices potentiels et de la preuve d’un risque accru de cancers et de l’utilisation de longue durée
de la calcitonine (voir rubrique 4.4).
L'effet de la calcitonine peut être suivi par la mesure de marqueurs appropriés du remodelage osseux
tels que les phosphatases alcalines sériques ou l'hydroxyproline ou la déoxypyridinoline urinaires.
Hypercalcémie d’origine maligne
La dose initiale recommandée est de 100 UI toutes les 6 à 8 heures par injection sous-cutanée ou
intramusculaire. Par ailleurs, la calcitonine de saumon peut être administrée par injection
intraveineuse après une réhydratation préalable.
Si la réaction obtenue avec cette dose est insuffisante après un ou deux jours, la dose peut être
augmentée jusqu’à un maximum de 400 UI toutes les 6 à 8 heures. Dans les cas sévères ou les
situations d’urgence, une perfusion intraveineuse de 10 UI/kg de poids corporel dans 500 ml de
chlorure de sodium à 0,9% m/v peut être administrée sur une durée d’au moins 6 heures.
Utilisation chez les patients âgés, en cas de troubles hépatiques et en cas d’insuffisance rénale
L’expérience de l’utilisation de la calcitonine chez les patients âgés n’a mis en évidence aucune
diminution de la tolérance ni nécessité d’ajustement posologique. Ceci s’applique également aux
patients qui présentent une altération de la fonction hépatique. La clairance métabolique est nettement
plus faible chez les patients atteints d’insuffisance rénale terminale que chez les personnes en bonne
santé. Toutefois, la signification clinique de cette observation n’est pas connue (voir rubrique 5.2).
Population pédiatrique
Aucune donnée n’est disponible.
Mode d’administration
Voie sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse chez les patients âgés de 18 ans et plus.
La calcitonine de saumon peut être administrée avant le coucher afin de réduire le risque de nausées
ou de vomissements. Les nausées et vomissements apparaissent principalement au début du
traitement.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
La calcitonine ne peut pas être administrée aux patients souffrant d’hypocalcémie.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
La calcitonine étant un peptide, elle est susceptible de provoquer des réactions allergiques
systémiques. Des réactions de type allergique, y compris des cas isolés de choc anaphylactique, ont
été signalées chez des patients traités par la calcitonine. Ces réactions sont à distinguer de la rougeur
généralisée ou locale, qui apparaît fréquemment et constitue un effet non allergique de la calcitonine
(voir rubrique 4.8). Chez les patients présentant une sensibilité suspectée à la calcitonine, des tests
cutanés devront être réalisés avant d’instaurer le traitement par la calcitonine.
L’analyse d’essais cliniques contrôlés et randomisés conduits chez des patients ayant de l’arthrose ou
de l’ostéoporose a montré que la calcitonine était associée à une augmentation statistiquement
significative du risque de cancer comparativement aux patients traités avec le placebo. Ces essais ont
montré une augmentation du risque absolu de survenue de cancer allant de 0,7% à 2,4% chez les
patients traités au long cours avec la calcitonine, comparativement au placebo.
Dans ces essais, les patients étaient traités avec des formes orales ou intra-nasales. Cependant, il est
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probable qu’une augmentation du risque apparaisse quand la calcitonine est administrée par voie souscutanée, intramusculaire ou intraveineuse, en particulier lors d’une utilisation au long cours, de par
l’exposition systémique à la calcitonine plus élevée avec les formes injectables qu’avec les autres
formulations.
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Après l’administration de calcitonine, les taux sériques de calcium peuvent baisser temporairement
jusqu’à atteindre un niveau inférieur à la normale, notamment au début du traitement chez les patients
dont le renouvellement osseux est anormalement élevé. Cet effet s’atténue lorsque l’activité
ostéoclastique diminue. La prudence est cependant de rigueur chez les patients traités simultanément
par des glycosides cardiotoniques ou des antagonistes du calcium. Il peut s’avérer nécessaire d’ajuster
la posologie de ces médicaments, car leurs effets pourraient être influencés par des modifications des
concentrations électrolytiques cellulaires.
L’utilisation concomitante de calcitonine et de bisphosphonates ou de la mithramycine peut entraîner
des effets hypocalcémiants supplémentaires.
L’utilisation concomitante de calcitonine et de lithium peut réduire les concentrations plasmatiques de
lithium. La dose de lithium sera éventuellement adaptée.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il existe des données limitées sur l’utilisation de calcitonine de saumon chez la femme enceinte. Les
études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects sur la
reproduction (voir rubrique 5.3).
Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation de Miacalcic pendant la grossesse.
Allaitement
Chez l’animal, il a été démontré que la calcitonine de saumon réduisait la lactation et qu’elle était
excrétée dans le lait maternel. La calcitonine de saumon ne doit pas être administrée aux femmes qui
allaitent.
Fertilité
Il n’existe pas de données sur une possible influence de Miacalcic sur la fertilité chez l’être humain.
Aucune étude de fertilité portant sur la calcitonine de saumon n’a été effectuée chez l’animal.
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
L’effet de Miacalcic sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a pas été
étudié. Miacalcic peut provoquer de la fatigue, des étourdissements et des troubles visuels (voir
rubrique 4.8 Effets indésirables) susceptibles d’altérer la capacité de réaction du patient. Les patients
doivent donc être informés du risque d’apparition de ces effets et doivent savoir qu’ils ne peuvent ni
conduire de véhicules ni utiliser de machines s’ils présentent ces symptômes.
4.8
Effets indésirables
Tableau résumé des effets indésirables
Les effets indésirables issus de différentes sources, y compris les études cliniques et l’expérience
après commercialisation, sont classés par classes de systèmes d’organes MedDRA. Au sein de chaque
classe de systèmes d’organes, les effets indésirables sont classés par ordre de fréquence, les effets
indésirables les plus fréquents en premier. Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets
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indésirables sont indiqués par ordre de sévérité croissante. En outre, la catégorie de fréquence
correspondant à chaque effet indésirable est basée sur la convention suivante (CIOMS III) : très
fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000,
< 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des
données disponibles).
Effets indésirables rapportées par différentes sources, y compris les études cliniques et l’expérience
après commercialisation :
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)
Fréquent : cancer (lors d’une utilisation au long cours)
Affections gastro-intestinales
Très fréquent : des nausées, accompagnées ou non de vomissements, sont signalées chez environ 10 %
des patients traités par la calcitonine. L’effet est plus marqué en début de traitement et tend à
s’atténuer ou à disparaître avec la poursuite du traitement ou la diminution de la posologie. Si
nécessaire, un antiémétique peut être administré.
Les nausées/vomissements sont moins fréquents lorsque l’injection est administrée en soirée et après
les repas.
Fréquent : douleurs abdominales.
Peu fréquent : diarrhée
Affections vasculaires
Très fréquent : rougeur (du visage ou du torse). Il ne s’agit pas de réactions allergiques, mais de
réactions imputables à un effet pharmacologique, qui s’observent généralement 10 à 20 minutes après
l’administration.
Peu fréquent : hypertension
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Fréquent : fatigue
Peu fréquent : symptômes pseudo-grippaux, œdème (facial, périphérique et généralisé), réactions
inflammatoires locales au site d’injection sous-cutané ou intramusculaire
Rare : prurit
Affections de la peau et du tissus sous-cutané
Peu fréquent : éruption cutanée généralisée
Fréquence indéterminée : urticaire
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Fréquent : arthralgies
Peu fréquent : douleurs musculo-squelettiques
Affections du système nerveux
Fréquent : céphalées, dysgueusie
Peu fréquent : goût métallique dans la bouche, étourdissement
Fréquence indéterminée : trémulation
Affections oculaires
Peu fréquent : troubles visuels
Affections du rein et des voies urinaires
Peu fréquent : polyurie
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Rare : chez les patients présentant un taux élevé de remodelage osseux (maladie de Paget et patients
jeunes), une diminution transitoire de la calcémie peut apparaître entre la 4 e et la 6e heure suivant
l’administration ; cette diminution est habituellement asymptomatique.
Fréquence indéterminée : hypocalcémie
Investigations
Rare : développement d’anticorps neutralisants contre la calcitonine. Le développement de ces
anticorps n’est habituellement pas lié à une diminution de l’efficacité clinique ; toutefois, chez un
petit pourcentage de patients, après un traitement prolongé par des doses élevées de calcitonine, la
présence de ces anticorps peut entraîner une diminution de la réponse au médicament. Il a été montré
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que la présence d’anticorps n’est pas liée aux réactions allergiques, qui sont rares. La régulation
négative du récepteur de la calcitonine peut également réduire la réponse clinique chez un faible
pourcentage de patients après un traitement prolongé.
Affections du système immunitaire
Rare : hypersensibilité
Très rare : réactions sévères de type allergique, tels que bronchospasmes, gonflement de la langue et
de la gorge et, dans quelques cas isolés, choc anaphylactique.
Description de certains effets indésirables
Pathologies malignes
Une méta-analyse des études randomisées et contrôlées réalisées chez des patients souffrant d’arthrose
et d’ostéoporose ont démontré que l’utilisation prolongée de calcitonine est associée à une
augmentation limitée mais statistiquement significative de l’incidence de pathologies malignes par
rapport aux patients sous placebo. Le mécanisme associé à cette observation n’a pas été identifié (voir
rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via:
Agence fédérale des médicaments et des produits de santé
Division Vigilance
EUROSTATION II
Place Victor Horta, 40/ 40
B-1060 Bruxelles
Site internet: www.afmps.be
e-mail: [email protected]
4.9
Surdosage
Les nausées, les vomissements, les rougeurs et les étourdissements sont des effets dose-dépendants en
cas d’administration parentérale de la calcitonine. Des doses uniques (allant jusqu’à 10 000 UI) de
calcitonine de saumon ont été administrées par voie parentérale sans provoquer d’autres effets
indésirables que des nausées et vomissements, ainsi qu’une exacerbation des effets pharmacologiques.
En cas d’apparition de symptômes de surdosage, un traitement symptomatique doit être administré.
5.
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : hormone antiparathyroïdienne, code ATC : H05BA01 (calcitonine de
saumon)
Il a été démontré que les propriétés pharmacologiques des peptides synthétiques et recombinants sont
équivalentes sur le plan qualitatif et quantitatif.
La calcitonine est une hormone calciotrope qui inhibe la résorption osseuse en agissant directement
sur les ostéoclastes. En inhibant l’activité des ostéoclastes par l’intermédiaire des récepteurs
spécifiques, la calcitonine de saumon diminue la résorption osseuse. Dans les études
pharmacologiques, la calcitonine a montré une activité antalgique dans les modèles animaux.
La calcitonine réduit considérablement le renouvellement osseux dans les situations caractérisées par
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RCP
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un taux élevé de résorption osseuse, telles que la maladie de Paget et la perte osseuse aiguë suite à une
immobilisation soudaine.
L’absence de défaut de minéralisation osseuse en cas de traitement par la calcitonine a été démontrée
par des études d’histomorphométrie à la fois chez l’homme et chez l’animal.
Une diminution de la résorption osseuse, mise en évidence par une réduction de l’hydroxyproline et
de la désoxypyridinoline urinaires, a été observée après un traitement par la calcitonine à la fois chez
des volontaires en bonne santé et chez des patients atteints de troubles d’origine osseuse, y compris la
maladie de Paget et l’ostéoporose.
L’effet hypocalcémiant de la calcitonine est dû à la fois à une diminution du flux de calcium al lant de l’os vers le liquide extracellulaire et à l’inhibition de la réabsorption tubulaire rénale du
calcium.
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Propriétés générales de la substance active
La calcitonine de saumon est rapidement absorbée et éliminée.
Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes dans l’heure qui suit l’administration. Après
administration sous-cutanée, les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes après environ
23 minutes.
Les études effectuées chez l’animal ont montré que la calcitonine est principalement métabolisée par
protéolyse dans les reins après administration parentérale. Les métabolites ne possèdent pas l’activité
biologique spécifique de la calcitonine.
Chez l’homme, après injection par voie sous-cutanée et intramusculaire, la biodisponibilité est élevée
et comparable pour les deux voies d’administration (respectivement 71 % et 66 %).
Le temps d’absorption de la calcitonine est court, de l’ordre de 10 à 15 minutes . La demi-vie
d’élimination est d’environ 1 heure pour l’administration intramusculaire et de 1 à 1,5 heure pour
l’administration sous-cutanée. La calcitonine de saumon est principalement et quasi complètement
dégradée dans les reins, avec formation de fragments de la molécule dépourvus d’activité
pharmacologique. La clairance métabolique est par conséquent beaucoup plus faible chez les patients
souffrant d’insuffisance rénale terminale que chez les personnes en bonne santé. Toutefois, la
signification clinique de cette observation n’est pas connue.
La liaison aux protéines plasmatiques est de 30 à 40 %.
Caractéristiques chez les patients
Il existe une relation entre la dose sous-cutanée de calcitonine et les concentrations plasmatiques
maximales. Après l’administration parentérale de 100 UI de calcitonine, les concentrations
plasmatiques maximales sont comprises entre environ 200 et 400 pg/ml. Des concentrations sanguines
plus élevées peuvent être associées à une incidence accrue de nausées et de vomissements.
5.3
Données de sécurité préclinique
Des études conventionnelles de toxicologie, reproduction, mutagénicité et cancérogénèse ont été
menées à long terme chez des animaux de laboratoire. La calcitonine de saumon est dénuée de
potentiel embryotoxique, tératogène et mutagène.
Une incidence accrue d’adénomes hypophysaires a été signalée chez des rats traités par la calcitonine
de saumon synthétique pendant un an. Cet effet est considéré comme spécifique à l’espèce et sans
signification clinique.
Chez des animaux allaitants traités par la calcitonine, on a observé une inhibition de la production de
lait.
6.
DONNEES PHARMACEUTIQUES
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RCP
6.1
Miacalcic Amp Ser
Liste des excipients
Acide acétique – acétate de sodium – chlorure de sodium – eau pour injection.
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
Durée de conservation
3 ans.
6.4
Précautions particulières de conservation
A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Miacalcic 50 UI/0,5 ml : boîtes de 5, 15 et 30 ampoules pour injection de 0,5 ml
Miacalcic 100 UI/ml : boîtes de 5, 15 et 30 ampoules pour injection de 1 ml
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d’élimination et manipulation
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en
vigueur.
7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Novartis Pharma S.A., Medialaan 40, B-1800 Vilvoorde
8.
NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Miacalcic 50 UI/0,5 ml, solution injectable en seringue préremplie : BE168524
Miacalcic 100 UI/ml, solution injectable en seringue préremplie : BE173031
9.
DATE
DE
PREMIERE
L’AUTORISATION
AUTORISATION/DE
Date de première autorisation : 25 janvier 1977
Date de dernier renouvellement : 31 octobre 2011
10.
DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
09/2015
Date d’approbation : 09/2015
7
RENOUVELLEMENT
DE